從“熱伏營血，毒瘀骨髓”辨治化療后血小板減少癥?

趙偉鵬， 李 鶴， 姜 欣， 黃金昶△

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院,石家莊 050000；2.石家莊市中醫(yī)院，石家莊 050000；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院， 北京 100029)

化療作為惡性腫瘤的重要治療手段，其副作用之一便是骨髓抑制?；熤卵“鍦p少癥(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)屬于骨髓抑制中常見的一種，指巨核細胞增殖和分化成熟受阻，外周血小板消耗與補充失衡，導(dǎo)致外周血小板計數(shù)降低，是化療的嚴重不良反應(yīng)之一[1]。嚴重的CIT 可導(dǎo)致出血等并發(fā)癥甚則危及生命。目前臨床主要的治療方法有血小板及促血小板生成因子的輸注，促血小板生成因子具有引起抗血小板生成素、乏力、發(fā)熱、水腫等不良反應(yīng)[2-4]。除不良反應(yīng)外，促血小板生成因子還存在起效緩、療效不穩(wěn)定、價格昂貴等缺點，而中醫(yī)藥治療CIT一直是研究熱點[5-7]。檢索目前的相關(guān)文獻，對于CIT的治療基本遵循健脾補腎、益氣養(yǎng)血大法，大多從“虛勞”“血虛”論治。我們通過大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分CIT患者辨證屬于中醫(yī)熱伏營血之證，而采用溫病學(xué)“透熱轉(zhuǎn)氣，涼血散血”的治療大法，?？善鸬椒浅M意的效果，以下將從病因、病機、治法、方藥、典型醫(yī)案等諸方面進行論述。

1 病因病機

1.1 化療藥毒為首要病因

毫無疑問，在CIT的發(fā)生中化療藥物為致病外邪和大毒之品。部分化療藥可導(dǎo)致患者出現(xiàn)口干、乏力、皮膚紅斑、舌紅、苔黃膩、舌面瘀斑等表現(xiàn)，可辨證為熱毒傷及氣陰，因而這種藥毒具有中醫(yī)“火邪”的屬性[8]。由于骨髓細胞的高增殖性及高活躍性，具有“火邪”屬性的化療藥毒可直中骨髓導(dǎo)致髓府受損。中醫(yī)體質(zhì)決定了疾病的易感性和發(fā)病的傾向性，表現(xiàn)為機體對外界刺激反應(yīng)的個體差異性，是影響化療不良反應(yīng)及其嚴重程度的關(guān)鍵因素。已有研究證實，中醫(yī)體質(zhì)與CIT的發(fā)生密切相關(guān)[9]。陽熱內(nèi)盛體質(zhì)的患者在應(yīng)用具有“火邪”屬性的化療藥后很可能出現(xiàn)熱伏營血的證候。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)熱伏營血證候的CIT患者多為體質(zhì)壯實或較為年輕的患者。用藥療程也是影響CIT證候的重要因素，用藥初期正氣尚存，邪毒入侵，邪盛正不虛，可表現(xiàn)為實證；然火邪既可傷陰又可傷陽，延至后期陰損及陽，可表現(xiàn)為陰陽俱虛，已由實證變?yōu)樘撟C無疑。

1.2 主要病機為熱伏營血、毒瘀骨髓

目前中醫(yī)學(xué)一般將化療引起的骨髓抑制屬于 “虛勞”“內(nèi)傷”“血虛”等范疇[10]，且傳統(tǒng)中醫(yī)理論中的“血”并未嚴格區(qū)分紅細胞(血紅蛋白)、白細胞、血小板等成分，導(dǎo)致在治療貧血、白細胞降低、CIT時均采用補脾腎、養(yǎng)氣血的大體思路。臨床觀察不同的化療藥所導(dǎo)致的骨髓抑制側(cè)重點不同，有的偏于白細胞降低，有的偏于血小板降低，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對應(yīng)的治療藥物也不同。借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果和不斷的臨床實踐，我們對骨髓抑制的3個方面分而論之，并賦予其不同的中醫(yī)內(nèi)涵，使辨證施治更加精準[11]。根據(jù)CIT患者容易全身各部位出血的臨床特點，我們將CIT歸納于中醫(yī)“血證”范疇，而血證的辨治需要分“虛”“實”兩方面。虛證固然需要補脾腎、養(yǎng)氣血，然實證亦不在少數(shù)，實證之中火邪居多。正如《血證論》曰：“血證氣盛火旺者十居八九。[12]”《濟生方》亦曰：“夫血之妄行也，未有不因熱之所發(fā)。[13]”《景岳全書》曰:“動血之初多由火。[14]”化療之熱毒直中髓府，抑制骨髓造血蓬勃生機，使血液生成受阻。熱毒自內(nèi)而發(fā)，浸淫營血，耗血動血，血熱妄行，故出現(xiàn)各部位出血。血受熱邪煎熬，日久凝聚而瘀，若兼有氣機瘀滯，氣血運行受阻，亦會加重血熱瘀結(jié)，同時阻礙熱邪由營血分外透，從而加重出血。

2 辨證要點

CIT患者若程度較重可發(fā)現(xiàn)全身各部位出血，甚至顱內(nèi)出血并危及生命，較輕者可出現(xiàn)皮下瘀斑。臨床大部分患者只是規(guī)律復(fù)查血常規(guī)時發(fā)現(xiàn)血小板低于正常值，可無明顯不適，或者僅僅伴有頭暈、乏力、納差等癥狀。辨證主要依據(jù)舌苔、脈象，其中脈象為首要依據(jù)，多見弦數(shù)、弦滑有力、弦細數(shù)或者重按沉滑有力。舌象多見舌紅、苔薄白或黃膩，部分患者舌尖有瘀斑，舌底靜脈瘀滯，唇暗紅。部分患者可有失眠、煩躁等表現(xiàn)?；煙岫局敝泄撬瑁餆醿?nèi)盛，不得透發(fā)，故脈象現(xiàn)弦數(shù)、弦滑、躁數(shù)等熱象；熱毒自內(nèi)而外浸淫，由骨髓迫及營血，迫血外行，熱毒瘀滯引起血熱、血瘀，可出現(xiàn)各種出血征象，同時唇舌暗紅、舌尖瘀斑；心主血屬營，熱入營血擾亂心神，可出現(xiàn)煩躁、失眠等現(xiàn)象。此時患者雖外表現(xiàn)乏力、頭暈等征象，看似虛證，若仔細體會脈象、舌象，實則熱伏營血，毒瘀骨髓，乃“大實若贏狀”。

3 治法

治病必求于本，此類CIT的發(fā)生根本原因是 “熱伏營血，毒瘀骨髓”。針對此病機，治法重點是將瘀熱透散出去，故立法“透熱轉(zhuǎn)氣，涼血散血”。透熱轉(zhuǎn)氣與涼血散血出自清·葉天士的《溫?zé)嵴摗罚骸按蠓部捶?，衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血。在衛(wèi)汗之可也，到氣方可清氣；入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣……入血就恐耗血動血，直須涼血散血”[15]。由文中可見，“透熱轉(zhuǎn)氣”是治療營分證的方法，是指當邪熱入營分時，在涼營泄熱治療的同時強調(diào)透邪外達，給邪以出路，使營分邪熱轉(zhuǎn)出氣分而解。雖然《溫?zé)嵴摗氛J為“入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣”，其實在溫病營血階段均可給予透熱轉(zhuǎn)氣，在熱入血分證的時候更是亟需透熱轉(zhuǎn)氣，打開營血分與氣分之間的障礙，使瘀滯于營血分的熱毒透散出去，可見“透熱轉(zhuǎn)氣”是為了更好的涼血散血[16]。熱伏營血，血分郁熱，熱傷其血，新血不生而現(xiàn)血虛之象；瘀阻脈絡(luò)而致反復(fù)出血，血分郁熱不去，出血難止，故在向外透散內(nèi)蘊之熱邪的同時，要涼血散血。此處“散血”既有透散血中之熱邪之意，也有活血化瘀之意，不過化瘀之時禁用香燥理氣、破血之品，以防動血傷陰。

4 常用方藥

“透熱轉(zhuǎn)氣”是治療目的而非手段，理氣、清熱、祛濕、化瘀、通腑、滌痰這些排除營氣間障礙的方法都是透熱轉(zhuǎn)氣的手段，視臨床具體情況而定。若患者性情急躁、失眠、脈弦滑數(shù)則選火郁發(fā)之、疏調(diào)氣機的升降散合梔子豉湯、小柴胡湯等；患者舌苔黃厚膩、肢體困重、大便黏滯、濕熱較重的多用清熱利濕的三仁湯、藿樸夏苓湯等；瘀滯癥狀明顯、舌暗紅有瘀斑、脈沉澀者可選血府逐瘀湯；痰濕較盛、舌苔厚膩、納呆不欲食者可選保和丸加藿香、佩蘭、蘇葉等；涼血散血多用犀角地黃湯或槐花、地榆、赤芍、丹皮、丹參、茜草、側(cè)柏葉、紫草等；兼有氣虛證候者可加用大量仙鶴草、西洋參、黃芪；內(nèi)熱明顯兼有口渴、脈洪滑有力者可用化斑湯加減。部分CIT患者脈象弦滑躁數(shù)、舌紅少苔，而全身卻表現(xiàn)出一派乏力、皮下瘀斑、臥床不起、氣喘等虛象，此時就要在透熱轉(zhuǎn)氣、涼血散血的基礎(chǔ)上，酌加益氣養(yǎng)陰之西洋參、麥冬、山藥、石斛等。

5 典型病案

劉某，女，56歲，卵巢癌術(shù)后3年復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2020年9月15日開始于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦科行TP方案(紫杉醇+順鉑)第一周期化療，9月20日第一周期化療結(jié)束，9月23日當?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血常規(guī)示白細胞2.35×109/L，中性粒細胞比率40%，紅細胞3.26×1012/L，血紅蛋白104 g/L，血小板30×109/L，血小板骨髓抑制Ⅲ度。當?shù)蒯t(yī)院建議輸注血小板和白介素-11防止出血，患者拒絕要求口服中藥治療。刻下癥見患者無明顯不適，稍感乏力，兩脈弦滑數(shù)，舌質(zhì)紅，舌尖瘀斑苔薄黃，辨證屬熱伏營血、毒瘀骨髓，治宜透熱轉(zhuǎn)氣、涼血散血，方用升降散合梔子豉湯加涼血活血之品：梔子10 g，豆豉10 g，姜黃10 g，大黃3 g，蟬蛻10 g，僵蠶10 g，側(cè)柏葉30 g，槐花30 g，仙鶴草40 g，赤芍10 g，丹皮10 g，地榆10 g，丹參10 g，茜草10 g，炒麥芽10 g，7劑水煎溫服，每日1劑。7日后復(fù)查血常規(guī)：白細胞4.65×109/L，中性粒細胞比率53.3%，紅細胞3.53×1012/L，血紅蛋白112 g/L，血小板186×109/L，無明顯不適，囑停藥。其后3次化療，患者每次化療結(jié)束均出現(xiàn)不同程度血小板降低，均在上方基礎(chǔ)上隨證加減，單用中藥都能達到滿意的升高血小板效果。

按語：此患者為我們臨床常見的情況，即血小板降低明顯，骨髓抑制III級，但患者無明顯不適，僅稍感乏力，雖無癥狀也不可掉以輕心。囑患者減少劇烈活動，減少黏膜損傷機會，注意鼻腔出血及腦出血。目前雖未出血，亦可根據(jù)微觀檢測指標辨為“血證”，治療當分虛實?；颊呙}象弦滑數(shù)，舌質(zhì)紅，舌尖瘀斑，苔薄黃，當屬實證無疑，故給予“透熱轉(zhuǎn)氣，涼血散血”。方用升降散合梔子豉湯加涼血活血之品，方中大量涼散之品，恐有損胃氣加1味炒麥芽調(diào)和胃氣。此后每次化療后血小板降低均用上方加減，偶有舌苔膩酌加蘇葉、佩蘭化濕和胃，均取得了理想的治療效果。

6 結(jié)語

化療后血小板降低癥臨床十分常見，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對此病療效不甚滿意，而中醫(yī)對于此病的治療有一定優(yōu)勢。目前中醫(yī)將化療后的骨髓抑制一般屬于“血虛”“虛勞”范疇，治療多從補腎填精、補益氣血入手，導(dǎo)致臨床辨證陷入固定思維模式，且未對血液中紅細胞(血紅蛋白)、白細胞、血小板等成分進行嚴格區(qū)分，導(dǎo)致辨證不夠精準。對于CIT的治療，益腎填精、補氣養(yǎng)血雖為常法，但并不適合所有患者或治療的所有階段?！盁岱鼱I血”證候是客觀存在的，且會伴有氣滯、燥熱內(nèi)蘊、濕熱內(nèi)蘊等兼證，應(yīng)堅持和強調(diào)辨證的客觀性、靈活性，綜合分析患者所用化療藥物、體質(zhì)、病程長短，尤其是認真體悟舌苔、脈象，如此才能辨證準確。針對“熱伏營血，毒瘀骨髓”的病機，治療立法“透熱轉(zhuǎn)氣，涼血散血”，綜合分析患者癥狀、體征、舌苔、脈象，選取合適的方劑聯(lián)合應(yīng)用，才能取得滿意的治療效果。