基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛用藥規(guī)律

李思瑤，方銳，包彬楠，趙雪飛，楊勇，傅曉青，謝柏勝，陳凱飛，代周娟

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）是由急性心肌缺血所引起，介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間的一種臨床狀態(tài)，是在血管粥樣硬化病變基礎(chǔ)上形成急性或亞急性心肌供氧減少的病變，亦是急性冠脈綜合征的常見類型之一。2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈疾病是全球公共衛(wèi)生的首要威脅[1]，其患病率在發(fā)展中國(guó)家逐年遞增[2]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)冠狀動(dòng)脈疾病病死率已達(dá)120.18/10萬(wàn)[3]，其中UA人群占較高比例。隨著人口增長(zhǎng)及老齡化加深，我國(guó)UA患病率及病死率呈逐年上升趨勢(shì)。目前對(duì)UA預(yù)防及新的治療窗口的研究越來(lái)越受到重視。

UA為冠心病的一種嚴(yán)重類型，目前較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛基礎(chǔ)上的血小板聚集，導(dǎo)致不同程度的血栓形成、冠狀動(dòng)脈痙攣，甚至微血管栓塞，誘發(fā)不穩(wěn)定的心肌缺血狀態(tài)，從而引起心絞痛癥狀[4]。在一些UA發(fā)作中，心肌耗氧量的增加[5]甚至具有誘發(fā)心肌梗死、猝死的風(fēng)險(xiǎn)。目前，西醫(yī)治療UA常采用穩(wěn)定活動(dòng)斑塊（包括抗血小板、抗血栓和調(diào)脂治療）、減少缺血及再灌注心肌損傷、阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展等方法[6]，但會(huì)引發(fā)頭痛、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)及并發(fā)癥[7-9]。近年來(lái)，中醫(yī)藥辨治UA方面取得了長(zhǎng)足發(fā)展。為進(jìn)一步探尋中醫(yī)藥治療UA的用藥規(guī)律，為臨床治療提供有效理論依據(jù)，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)UA中醫(yī)藥治療的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行方藥規(guī)律分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索方法

以“不穩(wěn)定型心絞痛”“不穩(wěn)定性心絞痛”及“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“湯藥”“中西醫(yī)結(jié)合”等為主題詞進(jìn)行組合檢索，分別檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）建庫(kù)至2022年1月公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療UA的相關(guān)文獻(xiàn)。以CNKI為例，檢索式：(SU=不穩(wěn)定型心絞痛OR SU=不穩(wěn)定性心絞痛)AND(SU=中醫(yī)OR SU=中藥OR SU=中醫(yī)藥OR SU=湯藥OR SU=中西醫(yī)結(jié)合)。將文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入Endnote X9進(jìn)行文獻(xiàn)整理。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)藥治療UA相關(guān)臨床和醫(yī)案研究文獻(xiàn)；②臨床診斷明確，符合《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[10]和《內(nèi)科學(xué)》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③治療方式為中藥和中成藥，且組方明確完整；④給藥方式為口服，劑型為湯劑；⑤方藥組成相同者計(jì)為1篇。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、綜述、會(huì)議論文、病案報(bào)道等文獻(xiàn)；②診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，或合并呼吸、循環(huán)系統(tǒng)等其他干擾UA治療的器質(zhì)性病變；③以針灸、熏洗、敷貼等為主要治法的文獻(xiàn)；④屬注射劑、丸劑等非口服湯劑的其他劑型的文獻(xiàn)；⑤處方藥物不完整、不明確的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，運(yùn)用EndnoteX9軟件剔除重復(fù)、方藥相同及不符合研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，將方藥導(dǎo)入Excel2019，并建立數(shù)據(jù)庫(kù)。采用雙人錄入、交叉核對(duì)的方法，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[11]、《中華本草》[12]、《中藥學(xué)》[13]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如將“元胡”“玄胡”規(guī)范為“延胡索”，“川郁金”規(guī)范為“郁金”；炮制方法不同但總體功效趨向一致的藥物規(guī)范為同一藥名，如將“法半夏”“姜半夏”“清半夏”規(guī)范為“半夏”。以二分類變量對(duì)方藥進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。不同文獻(xiàn)涉及相同處方的不同方藥成分、加減方，均按不同方藥納入分析。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Excel2019對(duì)治療UA的藥物及其功效、性味、歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，對(duì)其規(guī)律進(jìn)行分類，合并制作相應(yīng)關(guān)系表格。運(yùn)用SPSS Statistics 25.0、SPSS Modeler 18.0對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，生成聚類關(guān)系樹狀圖、相關(guān)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖，提取藥物核心組合；通過系統(tǒng)聚類分析與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析獲得新的藥對(duì)和核心處方，分析用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)6 577篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到中醫(yī)藥治療UA相關(guān)文獻(xiàn)3 032篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終共納入有效中藥處方232首，篩選流程見圖1。

圖1 中醫(yī)藥治療UA文獻(xiàn)篩選流程

2.2 藥物頻次

232首治療UA處方共涉及中藥184味，藥物總頻次2 550次，其中頻次≥30的中藥25種。對(duì)184味中藥頻次進(jìn)行排序，按降序排列依次為丹參、川芎、黃芪、當(dāng)歸、紅花、瓜蔞、赤芍、甘草等，見表1。

表1 232首中醫(yī)藥治療UA處方高頻藥物（頻次≥30）

2.3 功效類別

對(duì)治療UA的184味中藥按照藥物功效進(jìn)行合并，共分為18類，其中使用最多的為補(bǔ)虛藥，其次為活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、理氣藥等，見表2。

表2 184味治療UA中藥功效類別

2.4 藥物性味歸經(jīng)

治療UA的184味中藥藥性以溫、寒、平為主，藥味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)為主，見表3～表5。

表3 184味治療UA中藥藥性分布

表4 184味治療UA中藥藥味分布

表5 184味治療UA中藥歸經(jīng)分布

2.5 系統(tǒng)聚類分析

采用SPSS Statistics 25.0對(duì)頻次≥30的治療UA高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，截距為25，類間距為5，共聚為4類，見圖2、表6。

圖2 中醫(yī)藥治療UA處方高頻藥物聚類分析（頻次≥30）

表6 中醫(yī)藥治療UA處方高頻藥物聚類分析（頻次≥30）

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

采用SPSS Modeler 18.0對(duì)232首治療UA方劑中的高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，進(jìn)一步挖掘中藥之間的配伍關(guān)系，得到高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，見圖3。設(shè)置支持度≥14%、置信度≥75%，可得二項(xiàng)關(guān)聯(lián)藥物10組，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)藥物39組，見表7、表8。

圖3 中醫(yī)藥治療UA處方高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表7 中醫(yī)藥治療UA處方高頻藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥14%、置信度≥75%）

表8 中醫(yī)藥治療UA處方高頻藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥14%、置信度≥75%）

3 討論

UA屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，其病位在心，與肺、肝、脾、腎等臟腑相關(guān)，病因多以寒邪內(nèi)侵、飲食不當(dāng)、情志失調(diào)、年邁體虛為主。病機(jī)不外本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛、陰虛、陽(yáng)虛為主，虛者可致胸陽(yáng)失運(yùn)、心脈失養(yǎng)，不榮則痛；標(biāo)實(shí)以氣滯、血瘀、痰濁、寒凝為主，實(shí)者可致痹阻胸陽(yáng)、心脈阻滯，不通則痛，二者多虛實(shí)夾雜，相兼為病[14]?！督饏T要略》將其病機(jī)歸納為“陽(yáng)微陰弦”，即胸陽(yáng)不振，陰寒上乘陽(yáng)位，痹阻于胸；《備急千金要方·心腹痛》認(rèn)為，“寒氣卒客于五臟六腑，則發(fā)卒心痛胸痹”，歸納出寒邪收引血脈，使絡(luò)脈拘急，牽引而痛；《類證治裁·胸痹論治》有“胸中陽(yáng)微不運(yùn)”，心陽(yáng)不舒，濁陰上逆，乃致“陰乘陽(yáng)位而痹結(jié)”，從而引發(fā)胸中痹痛。中醫(yī)常辨證為心血瘀阻、氣虛血瘀、痰阻心脈、陰寒凝滯、氣陰兩虛、心腎陰虛、陽(yáng)氣虛衰等證[15]。

本研究藥物頻次分析顯示，中醫(yī)藥治療UA常用藥物有丹參、川芎、黃芪、當(dāng)歸、紅花等，其中丹參、川芎、紅花三味均為活血化瘀藥。UA患者有多種復(fù)合血瘀證候，常因胸陽(yáng)不振，陰寒之邪上乘，阻滯氣機(jī)，致氣滯血阻，不通則痛。丹參、紅花頻次較高可能與其活血祛瘀、通經(jīng)止痛、促心行血的功效相關(guān)；川芎活血行氣，為“血中氣藥”，功善止痛，三藥均治“不通則痛”之癥。藥理學(xué)研究顯示，以上三味藥主要成分丹參酮ⅡA、川芎嗪、紅花黃色素可通過增加冠狀動(dòng)脈灌血量、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板凝集、抗血栓形成、改善微循環(huán)等，改善UA癥狀[16-18]。UA患者多有正氣虧虛，致心脈失養(yǎng)，不榮則痛。黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)血兼行血，可通痹痛；當(dāng)歸既善補(bǔ)血，又善活血，兩藥均治“不榮則痛”之癥。藥理學(xué)研究表明，當(dāng)歸、黃芪中化學(xué)成分可通過調(diào)節(jié)血脂、改善血液循環(huán)、調(diào)節(jié)心肌舒張收縮、控制心率，進(jìn)而減緩UA進(jìn)程[19-20]。

藥物性味歸經(jīng)結(jié)果顯示，治療UA的藥物藥性以溫、寒、平為主，可溫通心陽(yáng)、滋陰清熱、平調(diào)寒熱虛實(shí)；藥味以甘、苦、辛為主，可補(bǔ)益和中、緩急止痛、燥濕化痰、活血行氣；歸經(jīng)以肝、脾、肺、心經(jīng)為主，其中肝主疏泄、脾主運(yùn)化、肺朝百脈、心主血脈。配合藥之性味功效，可推動(dòng)血脈，調(diào)達(dá)氣機(jī)，相互協(xié)調(diào)，緩解UA患者胸中痹痛。

對(duì)治療UA處方的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，共得出4個(gè)核心藥物組合。C1中紅花、桃仁、赤芍、川芎、當(dāng)歸、甘草、柴胡、丹參、郁金等為活血化瘀、行氣止痛藥物組合，實(shí)為血府逐瘀湯加減。方中桃仁、紅花為活血化瘀經(jīng)典藥對(duì)，配伍川芎可升達(dá)清陽(yáng)，開胸行氣，佐以當(dāng)歸增強(qiáng)補(bǔ)血活血之效；丹參、郁金、赤芍清心涼血、活血化瘀，柴胡、郁金辛散苦泄、疏肝行氣。上藥相合，適用于UA心血瘀阻兼氣滯證。研究表明，血府逐瘀湯中丹參、紅花的化學(xué)成分可防止血栓形成，促進(jìn)蛋白降解，降低膽固醇合成，延緩冠狀動(dòng)脈硬化[21-22]；柴胡、郁金中化學(xué)成分可降低全血濃度，改善心律失常，并能抗炎[23]。C2中桂枝、麥冬、炙甘草、人參為生脈散或炙甘草湯加減。桂枝辛甘性溫，與炙甘草、麥冬、人參同用，既可振奮心陽(yáng)、溫通血脈，善治UA陽(yáng)氣虛衰、陰寒凝滯證，又可氣陰雙補(bǔ)，治療UA氣陰兩虛證。C3中黃芪、黨參補(bǔ)益肺、脾之氣血，補(bǔ)氣以行血，養(yǎng)血以通痹；水蛭、三七皆味苦，歸肝經(jīng)，可散瘀止血，葛根可通經(jīng)活絡(luò)，延胡索活血定痛功著。上藥相合，可用于治療UA氣虛血瘀證。研究發(fā)現(xiàn)，葛根可改善微循環(huán)，提高局部血流量，改善冠狀動(dòng)脈缺血[24]；水蛭提取物對(duì)血小板有明顯抑制作用，且能降低血脂，消退冠狀動(dòng)脈斑塊，增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量[25]?！督饏T要略》有“痰為百病之宗”，胸痹常與痰阻心脈相關(guān)；C4中茯苓、白術(shù)、瓜蔞、薤白、半夏、陳皮為瓜蔞薤白半夏湯加減。半夏、瓜蔞、茯苓配伍入心、脾、肺經(jīng)，可利水祛濕化痰；薤白入心、肺經(jīng)，可通陽(yáng)散結(jié)、行氣止痛；陳皮入肺、脾經(jīng)，理氣燥痰。上五味共奏通陽(yáng)散結(jié)、化痰寬胸之效，適用于UA痰阻心脈證。

二項(xiàng)和三項(xiàng)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，藥對(duì)分別以活血化瘀、補(bǔ)氣養(yǎng)血、通陽(yáng)散結(jié)、化痰寬胸等為主。高頻藥對(duì)中，以川芎+當(dāng)歸為主，為補(bǔ)陽(yáng)還五湯和桃紅四物湯的經(jīng)典組方藥物。川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛，可調(diào)暢肝氣，配伍當(dāng)歸可增補(bǔ)血活血之功，補(bǔ)養(yǎng)調(diào)活心、肝、脾之氣血，二者對(duì)氣滯血瘀、氣虛血瘀所致胸痹均有顯著療效。該藥對(duì)配伍紅花，辛散溫通，使活血之力倍增；配伍桃仁，善行血滯，使祛瘀之力更強(qiáng)；佐以赤芍涼血散瘀，入肝經(jīng)血分，善治肝經(jīng)瘀熱或血滯所致胸痹心痛；加減郁金、丹參，既可使行氣祛瘀之效顯著，又可使清心涼血效果倍增，善治氣滯血瘀、熱毒血瘀之胸痹心痛。藥對(duì)黃芪+黨參具補(bǔ)氣、生津、養(yǎng)血之效，黃芪大補(bǔ)宗氣而貫通心脈，黨參補(bǔ)益脾肺以充實(shí)氣血，二者相伍可使?fàn)I衛(wèi)得以調(diào)和，心氣得以充養(yǎng)。該藥對(duì)配伍丹參，可活血化瘀、扶正祛邪。瓜蔞+薤白為治療痰證的經(jīng)典藥對(duì)，瓜蔞甘寒清潤(rùn)，薤白辛散溫通，一降一散，共暢胸中之氣，奏通陽(yáng)散結(jié)、化痰寬胸之效。

穩(wěn)定型心絞痛以“陽(yáng)微陰弦”為基本病機(jī)，發(fā)病多由標(biāo)及本，由輕轉(zhuǎn)劇，病機(jī)轉(zhuǎn)化既可因?qū)嵵绿?，又可因虛致?shí)。穩(wěn)定型心絞痛辨證以血瘀等實(shí)證為主，兼有氣陰兩虛等虛證，中醫(yī)治療當(dāng)遵“先治其標(biāo)，后治其本”的原則，首用祛邪，主要為活血化瘀之法，輔以補(bǔ)虛[26]。而UA病機(jī)多由穩(wěn)定型心絞痛進(jìn)一步衍變而來(lái)，發(fā)病基礎(chǔ)是本虛，發(fā)病條件為標(biāo)實(shí)。因此，UA疾病緩解期當(dāng)以補(bǔ)虛為主，發(fā)作期注重祛邪。本研究中，治療UA的處方補(bǔ)虛藥較活血化瘀藥稍多，且二者常配伍使用，與UA病機(jī)契合。

綜上，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘分析顯示，中醫(yī)藥治療UA多以活血化瘀、補(bǔ)氣養(yǎng)血為主，兼以化痰寬胸、通陽(yáng)散結(jié)、行氣止痛等法，在補(bǔ)益調(diào)節(jié)肝、肺、脾、心等臟腑的基礎(chǔ)上，明確了標(biāo)本虛實(shí)兼顧的治則，可為UA的中醫(yī)遣方用藥及新藥研發(fā)提供借鑒。但本研究在對(duì)半夏不同炮制品的數(shù)據(jù)納入和規(guī)范化處理上，尚存在不足，建議今后學(xué)者在研究中參照典籍并根據(jù)藥物的側(cè)重功效對(duì)炮制品進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)分。