代謝綜合征與轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后的相關(guān)性

王路路，陶 寧，馬東升 ，賽麥提喀日·阿布都巴日，王玉杰，3，安恒慶,3

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿中心，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆烏魯木齊 830011；3.新疆泌尿男生殖系疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，新疆烏魯木齊 830054)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是目前全球男性生殖系統(tǒng)最高發(fā)的惡性腫瘤，在男性中發(fā)病率與死亡率分別位于惡性腫瘤的第2位和第5位[1-2]。由于PCa高發(fā)于中老年男性，發(fā)病較為隱匿，患者往往初次就診時(shí)已處于PCa中晚期階段[3-4]，其中轉(zhuǎn)移性前列腺癌 (metastatic prostate cancer，mPCa)是嚴(yán)重影響PCa患者預(yù)后的重要疾病階段。在歐美人群中，mPCa僅占新發(fā)PCa的5%～6%，5年總體生存率約為30%[5]；而在我國mPCa占初診PCa患者比例則高達(dá)54%，馬春光等[6]研究顯示mPCa患者5年總體生存率為40%～52%，比歐美人種預(yù)后更好[6]。2004年首次提出代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)是一種與PCa風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的復(fù)合因素[7]。最近，PORRETTI等[8]發(fā)現(xiàn)，在MetS疾病中，通過表觀遺傳調(diào)控，促進(jìn)PCa的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。既往文獻(xiàn)旨在研究 MetS與PCa發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，本研究主要探討MetS與mPCa發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2010年1月—2020年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科171例經(jīng)病理及影像學(xué)診斷為mPCa患者的臨床資料，其中合并MetS組102例、單純mPCa組69例。收集兩組患者的體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、血壓(blood pressure，BP)、甘油三酯(glycerin trilaurate，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、總膽固醇(cholesterol total,TC)、空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)、血清睪酮、前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)以及格林森(Gleason)評分、腫瘤T分期等指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.2 MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照由國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(International Diabetes Federation,IDF)、美國心臟協(xié)會(huì)和美國心臟、肺和血液研究所(American Heart Lung and Blood Institute,NHLBI)共同發(fā)布的2009年版解讀定義[9],即：①肥胖定義為：BMI指數(shù)≥25 kg/m2；②TG水平至少為150 mg/dL(1.7 mmol/L)或針對TG升高的藥物治療；③HDL-C低于40 mg/dL(1.0 mmol/L)或針對HDL-C降低的藥物治療；④血壓升高(有高血壓病史的患者收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥130 mmHg和/或舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥85 mmHg或抗高血壓藥物治療；⑤FBG至少100 mg/dL(5.6 mmol/L)或藥物治療。每符合上述1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)就賦值1分，代謝評分≥3可診斷為MetS。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次到我院就診病理及影像學(xué)診斷為mPCa的患者，選擇Gleason評分系統(tǒng)進(jìn)行評分，腫瘤分期采用美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)標(biāo)準(zhǔn)；②末經(jīng)任何雄激素剝奪治療(androgen deprivation thearpy,ADT)等可能影響觀察指標(biāo)的患者；③臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往診斷為mPCa并接受新輔助治療等措施的患者；②初診時(shí)罹患其他惡性腫瘤的患者；③合并嚴(yán)重心肺疾病患者；④臨床資料不完整者。

1.4 觀察指標(biāo)及臨床生化代謝指標(biāo)的測定用校正的身高測量儀測量身高(除去鞋子)，采用校正后的秤測量體重(除去外套等厚重物品)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)計(jì)算公式：BMI=體重(kg)/身高(m)2。采用校正的水銀柱式血壓計(jì)按照間接測量法規(guī)范測量血壓。利用全自動(dòng)生化分析儀，采用酶法測定FBG 、TG、TC，采用化學(xué)沉淀法測定HDL-C及LDL-C水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料組間采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法對生存指標(biāo)進(jìn)行生存分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 mPCa合并MetS與單純mPCa組患者的基線臨床特征比較兩組在年齡、民族、吸煙和飲酒史、初始PSA水平、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及神經(jīng)侵犯比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而睪酮水平、ADT治療7月后PSA水平及Gleason評分≥8、腫瘤負(fù)荷高、T分期>3的百分率，mPCa合并MetS組均高于mPCa組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組患者進(jìn)展至去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)的時(shí)間比較單純mPCa組與mPCa合并MetS組進(jìn)展至CRPC的時(shí)間分別為(22.25±10.87)個(gè)月、(17.79±7.80)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.05，P=0.003)，即mPCa合并MetS患者更快進(jìn)展至CRPC。

2.3 復(fù)合代謝評分各亞組進(jìn)展至CRPC的時(shí)間比較復(fù)合代謝評分各亞組進(jìn)展至CRPC的時(shí)間比較，0～5分分別為(21.07±2.17)、(20.68±10.89)、(24.18±11.66)、(17.52±8.17)、(17.51±6.98)、(18.57±8.81)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.747,P=0.021)。

2.4 mPCa患者與mPCa合并MetS患者5年生存率比較單純mPCa組患者與mPCa合并MetS組患者中位生存時(shí)間分別為58個(gè)月和27個(gè)月。單純mPCa組的5年生存率高于mPCa合并MetS組(P=0.044，圖1)。

表1 mPCa與mPCa合并MetS組臨床資料比較 [例(%)]

圖1 單純mPCa組與mPCa合并MetS組5年生存曲線比較

2.5 mPCa合并MetS組中復(fù)合代謝評分各亞組患者5年生存率比較mPCa合并MetS組患者中復(fù)合代謝0～2、3及4～5分者中位生存時(shí)間分別為58、31、25個(gè)月。3組5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044)。兩兩比較結(jié)果顯示：復(fù)合代謝0～2分組的生存率高于4～5分組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，圖2)。

圖2 mPCa合并MetS組中復(fù)合代謝評分各亞組mPCa患者5年生存曲線圖

3 討 論

目前全球PCa發(fā)病率呈上升趨勢[10]，而mPCa是嚴(yán)重影響患者預(yù)后的重要疾病階段。MetS作為一組老年常見代謝性疾病，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系有學(xué)者進(jìn)行了研究：GACCI等[11]Meta分析顯示，MetS與侵襲進(jìn)展、精囊受侵、包膜外擴(kuò)散和生化復(fù)發(fā)密切相關(guān)。LEBDAI等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MetS是ISUP和手術(shù)切緣陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SUP組≥4在RP樣本上(OR:1.5,95%CI1.1～2.3,P=0.035;OR:2.0,95%CI1.1～4.0,P=0.044)；高密度脂蛋白膽固醇水平低與PCa局部晚期相關(guān)(OR: 1.6,95%CI1.1～2.4,P=0.024)；此外，不良病理特征的風(fēng)險(xiǎn)隨著MetS成分?jǐn)?shù)量的增加而增加，≥4 MetS成分與Gleason評分≥8和陽性邊緣風(fēng)險(xiǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(OR:1.9,95%CI1.1～3.3,P=0.017;OR:1.8，95%CI1.1～2.8，P=0.007)。

本研究結(jié)果顯示：mPCa合并MetS患者有更高的Gleason評分和腫瘤T分期(P<0.05)，這與GACCI、LEBDAI等[11-12]的研究結(jié)果一致，即合并MetS的mPCa患者的腫瘤惡性程度更高。我們根據(jù)腫瘤負(fù)荷定義分組發(fā)現(xiàn)，mPCa合并MetS患者高瘤負(fù)荷組所占比例高，意味著合并MetS的mPCa患者骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目更多、腫瘤侵襲性更高。此外，我們還評估了mPCa與mPCa合并MetS患者初始PSA及給予內(nèi)分泌治療7月后的PSA水平。兩組初始PSA水平比較無差異，這與既往研究MetS引起PSA水平下降不符[13]，結(jié)合本研究有以下原因：由于mPCa合并MetS患者睪酮水平高于單純mPCa患者(P=0.003)，睪酮會(huì)刺激前列腺細(xì)胞甚至癌細(xì)胞的增長，產(chǎn)生更多的PSA。但由于MetS各個(gè)成分對患者PSA影響所占比重不同，總的效應(yīng)引起PSA下降[14]。在兩者的共同作用下，導(dǎo)致患者體內(nèi)PSA變化不大。因此，在進(jìn)行健康體檢時(shí)，如果PSA水平在前列腺穿刺臨界值的邊緣升高，那么在決定是否進(jìn)行前列腺穿刺時(shí)，應(yīng)考慮到MetS的降低效應(yīng)。而在給予mPCa患者ADT治療后，mPCa合并Met S患者7月后的PSA水平更高(P=0.002)?？赡艿脑蚴牵菏紫仍贏DT治療期間，雖然ADT的給藥劑量相同，但由于合并肥胖患者體表面積較大，未達(dá)到理想的給藥劑量，睪酮抑制不足，導(dǎo)致PSA下降緩慢；其次，合并MetS患者通過下丘腦性腺軸，引起體內(nèi)激素分泌紊亂，這類患者行內(nèi)分泌治療加重原有的代謝程度，?AKICI和PALUMBO等[15-16]的研究也顯示患者行內(nèi)分泌治療會(huì)顯著增加MS及其組分的發(fā)病率，最終可能導(dǎo)致PSA緩解率降低。

本研究中，mPCa合并MetS患者進(jìn)展至CRPC的時(shí)間明顯較短，這可能與MetS導(dǎo)致了PCa更具有侵襲性相關(guān)，由于MetS引起慢性炎癥，使得腫瘤壞死因子-a、白介素(interleukin,IL)-8、IL-6和IL-1b等促炎性細(xì)胞因子水平升高[17-18]。其中IL-6和IL-8是雄激素受體(androgen receptor,AR)的非配體激活劑，也是PCa的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[19]。這些炎性因子通過刺激癌癥中上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及促進(jìn)局部骨轉(zhuǎn)移或激活核因子-kB(nuclear factor kappa-B,NF-kB)通路等方法來影響PCa的發(fā)生和進(jìn)展[20-21]。PCa主要由AR陽性的腔內(nèi)細(xì)胞組成，它們需要AR轉(zhuǎn)錄活性才能生存和增殖。不幸的是，晚期PCa患者可能由于突變、變異或過表達(dá)AR而發(fā)展為不可治愈的CRPC。研究表明NF-kB的激活與去勢抵抗前列腺癌的產(chǎn)生密切相關(guān)，無論CRPC是由于異常的AR活性還是AR獨(dú)立引起，NF-kB信號(hào)通路均參與CRPC的起始和維持[22]。此外，ADT的有益作用可能會(huì)部分被前列腺周圍脂肪組織的代謝和炎癥副作用所抵消[23]。以上最終導(dǎo)致合并MetS的患者進(jìn)展至CRPC的時(shí)間更快。進(jìn)一步探討復(fù)合代謝評分各亞組進(jìn)展至CRPC的時(shí)間發(fā)現(xiàn)，復(fù)合代謝評分越高，進(jìn)展至CRPC時(shí)間越短，疾病進(jìn)展也越快：其原因可能是 MetS各指標(biāo)之間的相互影響；此外,合并MetS的患者行內(nèi)分泌治療可能加重原有的MetS紊亂程度，或使MetS診斷異常指標(biāo)個(gè)數(shù)增加，加快患者的疾病進(jìn)展，使得預(yù)后更差。這也提示我們對于臨床上合并MetS的患者，針對不同的代謝成分應(yīng)積極地給予相應(yīng)治療，延緩疾病進(jìn)展。

一項(xiàng)近期研究表明，高能量食物攝入、高酒精攝入、缺乏體力活動(dòng)和吸煙等生活習(xí)慣較差的男性中，致死性的發(fā)生率較高[24]。研究MetS在根治術(shù)腫瘤預(yù)后中的作用發(fā)現(xiàn)，MetS患者總體死亡率更高[25]。本研究5年生存分析共納入50例患者，通過5年生存分析得出：mPCa中位生存時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于mPCa合并MetS患者?？赡艿脑蚴?，由于合并MetS患者更容易進(jìn)展為CRPC，細(xì)胞在微環(huán)境下仍能產(chǎn)生雄激素，可能使AR提前被活化，應(yīng)用 ADT和化學(xué)療法后，腫瘤細(xì)胞對微量雄激素的反應(yīng)更為靈敏，加速病情的發(fā)展，從而導(dǎo)致患者的存活期縮短。復(fù)合代謝0～2分患者5年生存率高于4～5分患者。HGGSTR?M等[26]研究報(bào)告MetS因素的復(fù)合評分和特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(RR=1.13，95%CI1.03～1.25)。表明MetS患者疾病的嚴(yán)重程度，可能影響患者的生存，這也與本研究得出結(jié)論相一致，即復(fù)合代謝評分越高，mPCa患者預(yù)后越差，死亡率越高。

本研究的局限性：首先未能深入剖析MetS各個(gè)組分(高血壓、糖尿病、肥胖等)與發(fā)生發(fā)展及疾病侵襲性之間的相關(guān)性；其次，研究數(shù)據(jù)是基于新疆地區(qū)的就診人群，存在飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣等差異性。綜上所述，本研究歸納為mPCa合并MetS患者對ADT不敏感、腫瘤進(jìn)展快、中位生存時(shí)間短、預(yù)后差。有限的研究結(jié)果表明MetS與死亡率和腫瘤侵襲性增加存在相關(guān)性。且復(fù)合代謝評分等級(jí)與腫瘤疾病關(guān)聯(lián)也愈發(fā)明確，可以作為很好的預(yù)后參考標(biāo)準(zhǔn)，有望在今后的臨床診療納入評價(jià)體系。