阿帕他胺治療前列腺癌發(fā)生皮疹7例報(bào)告及文獻(xiàn)回顧

張一鳴，溫 勇，許 鵬，鄒杰鵬，劉春曉，陳玢屾

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院泌尿外科，廣東廣州 510280)

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是目前男性最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)2020年全球數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)顯示，PCa新診斷例數(shù)和死亡例數(shù)分別約為140萬和30萬人次[1]。而我國前列腺癌發(fā)病率也逐年升高，目前的發(fā)病率已超過了膀胱癌。由于前列腺癌早期缺乏明顯的臨床癥狀，我國有1/3的患者就診時(shí)已發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)移[2]。阿帕他胺(apalutamide, APA)是目前新一代的雄激素受體拮抗劑，根據(jù)研究顯示，對于轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌，無論是低危/低腫瘤負(fù)荷還是高危/高腫瘤負(fù)荷，使用阿帕他胺聯(lián)合雄激素剝奪治療可最大程度地延緩患者發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌并延長總生存期，改善患者的預(yù)后[3]。但使用阿帕他胺治療PCa有一定出現(xiàn)不同程度皮疹的概率，因而需要臨床醫(yī)生進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)和處理，以免影響皮疹患者的用藥依從性，從而影響抗腫瘤療效和患者預(yù)后。我們結(jié)合7例發(fā)生皮疹患者的資料，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)并提出一定的建議和看法。

1 病例報(bào)告

1.1 基本情況2020年4月-2021年12月，在本中心使用阿帕他胺聯(lián)合雄激素剝奪治療的患者共有32例，發(fā)生皮疹7例(7例患者治療前已排除過敏體質(zhì))，皮疹發(fā)生率為21.9%。7例皮疹患者的中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月，中位年齡為72歲。所有患者的前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)水平均較基線下降超過90%，其中4例患者的PSA已下降至不可測水平(表1)。從開始阿帕他胺治療到皮疹出現(xiàn)的中位時(shí)間是51(5～157)d。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0, CTCAE 5.0)對皮疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中1級皮疹4例，2級皮疹2例，3級皮疹1例(表1)。

表1 發(fā)生皮疹患者的相關(guān)資料

1.2 治療方法

1.2.11級和2級皮疹患者的治療 對于1級和2級皮疹的患者，我們首先通過體格檢查發(fā)現(xiàn)阿帕他胺引起的皮疹可出現(xiàn)身體各處，皮疹呈淡紅色，為斑疹或者斑丘疹，尼氏征(-)，口唇和生殖器黏膜未見皮疹；隨后予以血常規(guī)、生化全套、凝血六項(xiàng)和尿常規(guī)檢查，初步排除病毒細(xì)菌感染引起的皮疹或者出血性疾病。由于體格檢查初步排除重癥藥疹的可能性，且生化全套和尿常規(guī)初步排除內(nèi)臟器官受損，考慮在有效控制腫瘤的前提下，我們在不中斷阿帕他胺用藥的同時(shí)予以口服抗組胺藥(西替利嗪，每次10 mg，1次/d)、局部外涂藥物(糠酸莫米松乳膏，外涂皮疹處)和口服類固醇激素(潑尼松，每次10 mg，3次/d)。經(jīng)對癥治療后，6例患者皮疹均緩解，其中4例已完全恢復(fù)。皮疹消退后停用治療皮疹的口服藥或外用藥，所有患者一直接受阿帕他胺治療至今，后未再出現(xiàn)皮疹(圖1)。

A：發(fā)生1級皮疹情況；B：經(jīng)治療后皮疹恢復(fù)。圖1 阿帕他胺治療前列腺癌1級皮疹病例治療前后照片

1.2.23級皮疹患者的治療 患者男性，69歲，2021年5月因尿頻、尿急于外院就診，5月13日行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，術(shù)后病理診斷為前列腺癌，于5月28日到我院就診。既往體健，無家族病史，無皮疹相關(guān)病史。直腸指檢：前列腺Ⅱ度增大，中央溝變淺，表面光滑，邊界清楚，無結(jié)界。血tPSA：2.66 ng/mL。mpMRI檢查：右側(cè)腹股溝多發(fā)稍大淋巴結(jié)右側(cè)恥骨聯(lián)合異常信號，不排除轉(zhuǎn)移。骨掃描檢查：右側(cè)恥骨聯(lián)合及恥骨下肢、骶椎骨代謝活躍，考慮骨轉(zhuǎn)移；左側(cè)股骨下端輕度骨代謝活躍，不除外骨轉(zhuǎn)移。病理診斷：前列腺腺癌，Gleason評分：5+4=9分，可見神經(jīng)侵犯。初始診斷：轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(cT2cNxM1b)。2021年6月5日開始口服阿帕他胺240 mg/d聯(lián)合雄激素剝奪治療，6月25日腳踝出現(xiàn)紅疹，7月1日發(fā)展為全身皮疹，自行于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)注射地塞米松+葡萄糖酸鈣針，2日后自覺癥狀加重，回我院就診。體格檢查發(fā)現(xiàn)全身皮膚可見彌漫紅斑丘疹，口腔糜爛，手足部暗紅斑，時(shí)tPSA 0.08 ng/mL，睪酮21 ng/dL。經(jīng)皮膚科會診，診斷為多形性紅斑的藥物性皮疹。遂暫停阿帕他胺治療，予以對癥治療方案：外涂糠松莫米松乳膏，口服抗組胺藥鹽酸西替利嗪10 mg/d，強(qiáng)的松片10 mg，3次/d，并配合常見收斂、止血的中成藥處理皮下輕微出血，2周后皮疹完全消退(圖2)。患者重新服用阿帕他胺240 mg/d進(jìn)行治療至今，皮疹未再出現(xiàn)，且PSA水平持續(xù)下降，并控制在0.01 ng/mL以下(圖3)。

A：患者發(fā)生3級皮疹情況；B：經(jīng)治療后皮疹恢復(fù)。圖2 阿帕他胺治療前列腺癌發(fā)生3級皮疹病例治療前后照片

圖3 阿帕他胺治療前列腺癌發(fā)生3級皮疹的PCa患者治療期間的PSA變化

3 討 論

作為新一代的選擇性雄激素受體抑制劑，阿帕他胺兩項(xiàng)全球多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究(SPARTAN研究和TITAN研究)先后證實(shí)其可顯著降低非轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。最新的Meta分析結(jié)果顯示，與恩扎盧胺、阿比特龍、多西他賽等治療方式相比，阿帕他胺在提高轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者總生存率和無失敗生存率方面的治療效果排在首位，推薦作為臨床上治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者的常用方式[5]。在安全性方面，研究顯示阿帕他胺組與安慰劑組的整體不良事件、3～4級不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相當(dāng)，提示阿帕他胺的安全性可控，耐受性良好[6]。阿帕他胺的不良事件主要表現(xiàn)在皮膚及皮下組織類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病，常見的有潮熱、疲勞、高血壓、皮疹、關(guān)節(jié)痛、瘙癢癥、體重減輕、貧血、便秘等(基于美國不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的阿帕他胺不良事件分析研究)。其中，與安慰劑組相比，使用阿帕他胺治療后皮疹的發(fā)生率較高。根據(jù)SPARTAN研究和TITAN研究數(shù)據(jù)顯示，阿帕他胺組的皮疹發(fā)生率(中位發(fā)生時(shí)間)分別是23.8%(82 d)和27.1%(81 d)[6-7]，這與我們統(tǒng)計(jì)的皮疹發(fā)生率(中位發(fā)生時(shí)間)相近；另外，研究顯示同屬東亞人種的日本人使用阿帕他胺治療后出現(xiàn)皮疹的發(fā)生率要高于其他人群[8]。

根據(jù)SPARTAN研究顯示，阿帕他胺引起的皮疹類型包括皮疹、斑丘疹、全身皮疹、蕁麻疹、皮疹瘙癢、斑狀皮疹、結(jié)膜炎、多形性紅斑、丘疹樣皮疹、皮膚剝脫、生殖器皮疹、紅斑性發(fā)疹、口腔黏膜炎、藥疹、口腔潰瘍、膿皰疹、水皰、丘疹、類天皰瘡、皮膚糜爛和皰疹，未見4級皮疹，其中斑疹或斑丘疹最常見，與我們觀察情況一致[9]。但是，日本的臨床病例報(bào)告發(fā)布了兩起使用阿帕他胺出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)后患者出現(xiàn)死亡的病例，因此對于重癥藥疹必須及時(shí)干預(yù)[10]。

皮膚相關(guān)藥物不良反應(yīng)的機(jī)制通常可分為免疫性和非免疫性病因。免疫介導(dǎo)的皮膚藥物反應(yīng)有兩種常見類型：速發(fā)型超敏反應(yīng)(I型超敏反應(yīng))和遲發(fā)型超敏反應(yīng)(IV型超敏反應(yīng))。速發(fā)型藥物超敏反應(yīng)通常發(fā)生在藥物暴露后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，臨床表現(xiàn)包括瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和對速發(fā)過敏反應(yīng)的支氣管痙攣，該反應(yīng)主要由藥物特異性IgE介導(dǎo)；遲發(fā)型藥物性超敏反應(yīng)通常在藥物暴露后數(shù)天至數(shù)周發(fā)生，不同的臨床表現(xiàn)可能包括斑丘疹、固定性藥疹、急性全身發(fā)疹性膿皰病、Stevens-Johnson綜合征，TEN和藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。T細(xì)胞受體(T cell receptor, TCR)、CD4 + 和CD8 + T細(xì)胞參與了不同的遲發(fā)型藥物超敏反應(yīng)。非免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)通常被稱為假過敏反應(yīng)，因?yàn)樗鼈儾簧婕疤囟ǖ拿庖邫C(jī)制，臨床表現(xiàn)從較輕的紅斑到蕁麻疹反應(yīng)，再到嚴(yán)重致死性過敏反應(yīng)，可能與免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的超敏反應(yīng)難以區(qū)分[11]。

目前對阿帕他胺引起皮疹的機(jī)制尚未完全清晰?，F(xiàn)有的研究顯示阿帕他胺引起的皮疹與年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體力評分、Gleason評分、基線PSA、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶和既往治療等多種臨床因素?zé)o關(guān)[8]。多項(xiàng)病例報(bào)告對皮疹患者進(jìn)行皮膚穿刺，組織學(xué)主要表現(xiàn)為表皮淋巴細(xì)胞外溢、海綿樣皮膚水腫；真皮和表皮連接處血管變性伴有血管周圍淋巴細(xì)胞和/或嗜酸粒細(xì)胞浸潤[12-13]。一項(xiàng)在小鼠模型中的研究顯示，皮下注射阿帕他胺可會增加引流淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞數(shù)量，考慮可能與阿帕他胺中的2-氰基吡啶部分和形成半抗原的蛋白質(zhì)中的半胱氨酸反應(yīng)觸發(fā)免疫反應(yīng)有關(guān)[14]。

研究顯示阿帕他胺引發(fā)的皮疹的嚴(yán)重程度多為1或2級，SPARTAN研究和TITAN研究數(shù)據(jù)顯示皮疹的中位緩解時(shí)間分別為60 d和100 d，皮疹導(dǎo)致中止治療的比率分別為2.3%和2.4%，需要全身使用類固醇激素的患者分別為17%和20%[6-7]。常見的類固醇藥物(如潑尼松、地塞米松、氫化可的松等)與阿帕他胺并無藥物相互作用(https://www.drugs.com/drug_interactions.html)，并且大量類固醇藥物單獨(dú)/聯(lián)合使用治療轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌的臨床研究數(shù)據(jù)也表明類固醇藥物在前列腺癌患者治療中的有效性，因此使用類固醇激素治療皮疹不會影響阿帕他胺的療效[15]。SPARTAN 和 TITAN 研究中皮疹發(fā)生率及療效的探索性分析中顯示，發(fā)生皮疹的患者與未發(fā)生皮疹的患者具有同樣優(yōu)異的PSA反應(yīng)率，患者的臨床結(jié)局(總生存、無轉(zhuǎn)移生存期、至影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間)無差異。并且，因皮疹等不良事件導(dǎo)致的劑量調(diào)整(降低劑量/中斷給藥)不影響阿帕他胺及其活性代謝物的血藥濃度，不會降低阿帕他胺的療效[16]。鑒于目前阿帕他胺引起的皮疹并沒有標(biāo)準(zhǔn)的處理方案，結(jié)合本中心的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)以及現(xiàn)有的病例報(bào)告，建議皮疹的處理方法為：阿帕他胺屬于內(nèi)分泌治療藥物，毒性相對較低，因此對于輕度的皮疹，為了不影響腫瘤的控制，可以嘗試在不中斷阿帕他胺治療的情況下給予口服和局部使用類固醇激素，再聯(lián)合抗組胺藥治療；假如皮疹消退不理想，則可改用全身的類固醇激素[12-13]。但對于皮疹加重或者重度皮疹，則要先中止阿帕他胺治療，同時(shí)使用類固醇激素(局部/口服/全身)聯(lián)合抗組胺藥治療，待皮疹完全消退后可進(jìn)行藥物減量處理。假如患者使用阿帕他胺降至120 mg/d仍發(fā)生皮疹，則建議永久停藥并且更換其他的二線內(nèi)分泌藥物進(jìn)行治療(圖4)。

APA: 阿帕他胺;#重癥藥疹：危及生命；伴有體液和電解質(zhì)異常；需要ICU或燒傷科護(hù)理；伴廣泛的二重感染，需要靜脈給予抗生素治療；Steve-Johnson綜合征；中毒性表皮壞死等;*皮疹緩解：皮疹恢復(fù)至基線或1級水平。圖4 發(fā)生皮疹患者處理流程圖

阿帕他胺是目前治療全類型轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌和非轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌的有效藥物，可大大改善患者的疼痛癥狀和預(yù)后。雖然有一定的皮疹發(fā)生率，但是根據(jù)本中心的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)皮疹越早處理消退越快。不及時(shí)處理或處理不當(dāng)可能會加重皮膚反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致不必要的減少、中斷、延遲或停止使用阿帕他胺，從而影響腫瘤的治療效果。因此，建議對出現(xiàn)皮疹的患者履行早宣教，早發(fā)現(xiàn)，早治療的“三早”模式，以有效控制皮疹，避免影響后續(xù)阿帕他胺的長期使用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。