免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎發(fā)病及治療的中醫(yī)思考*

陳 晨 賈立群 婁彥妮 索菲婭 鄭佳彬△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100000；2.中日友好醫(yī)院，北京 100000）

近年來(lái)，免疫治療作為惡性腫瘤新的管理及治療方法越來(lái)越受到重視，免疫治療通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，降低腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的［1］。目前臨床應(yīng)用的藥物主要是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），包括程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體（PD-1/PD-L1）抑制劑，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4。免疫系統(tǒng)激活后，其不僅作用于腫瘤，同時(shí)可能攻擊身體的其他組織，常見的包括皮膚、結(jié)腸、肺、心臟等［2］。ICIs相關(guān)性肺炎（CIP）的發(fā)病率在13%～19%之間，少數(shù)可進(jìn)展導(dǎo)致死亡［3］。CIP缺乏特異的臨床癥狀、影像表現(xiàn)及血液化驗(yàn)表現(xiàn)，部分難以除外感染，臨床認(rèn)識(shí)不足。目前CIP的臨床管理為依據(jù)癥狀及胸部影像分級(jí)，需要暫?；蛴谰猛Ｖ姑庖咧委?，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抗感染治療，但其中仍有10%～17%的患者最終死亡［4］。大劑量應(yīng)用激素增加了患者繼發(fā)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)，并且糖皮質(zhì)激素在中醫(yī)藥理論中被認(rèn)為是助陽(yáng)生熱之藥，能耗津生熱，久用可造成血瘀、腎虛及正氣耗傷［5］。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素僅作為治療手段，目前臨床管理缺乏預(yù)防的措施。中醫(yī)藥是免疫調(diào)節(jié)的重要手段，在部分研究中已被證實(shí)，中藥與免疫治療藥物聯(lián)用可以減毒增效，降低免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率、降低嚴(yán)重程度、延緩發(fā)病等，起到預(yù)防并治療免疫藥物不良反應(yīng)的作用［6-7］。因此，中醫(yī)藥在治療ICIs相關(guān)不良反應(yīng)的潛在作用需要進(jìn)一步研究。CIP影響免疫治療的進(jìn)行，延誤癌癥治療，目前治療手段不能滿足臨床需求。為充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療CIP中的優(yōu)勢(shì)，本文對(duì)CIP的發(fā)病及治療進(jìn)行中醫(yī)理論探討。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的中醫(yī)屬性

中藥藥性的認(rèn)識(shí)主要是通過(guò)藥物作用于機(jī)體所表現(xiàn)出的藥物效應(yīng)來(lái)進(jìn)行定義，即“以效識(shí)性”［8］。陳泓志等［9］通過(guò)以效識(shí)性，認(rèn)為PD-1/PD-L1抑制劑當(dāng)屬性溫?zé)?、升浮，味辛，歸肺、脾、胃經(jīng)，有小毒。ICIs作用于人體，可以調(diào)動(dòng)激活免疫系統(tǒng)，增加細(xì)胞免疫能力，藥性當(dāng)屬陽(yáng)熱，其不良反應(yīng)主要是機(jī)體多器官免疫功能亢進(jìn)，包括皮膚毒性、甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、結(jié)腸炎、肝毒性等，臨床表現(xiàn)見心動(dòng)過(guò)速、心悸、皮膚瘙癢干燥、水樣便或血便等，為陰虛內(nèi)熱之象［10］。氣升浮、味辛也與其作用效果相符，而歸經(jīng)還應(yīng)加上歸肝經(jīng)。因ICIs的常見不良反應(yīng)還包括肝毒性及甲狀腺炎、甲亢等，甲亢、甲狀腺炎屬中醫(yī)“癭病”范疇，其基本病機(jī)是肝氣不舒，內(nèi)郁化火，肝氣郁滯，因此ICIs的歸經(jīng)還應(yīng)加上歸肝經(jīng)［11］。王寅［12］對(duì)53例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行使用PD-1抑制劑前后中醫(yī)證型的對(duì)比研究，結(jié)果提示應(yīng)用PD-1抑制劑后，患者飲食減少、口咽干燥較前增多，淡紅舌、白厚苔減少，紅舌、裂紋、無(wú)苔增多；滑脈減少，數(shù)脈、細(xì)脈增加等陰虛內(nèi)熱的表現(xiàn)。目前對(duì)于ICIs的中醫(yī)屬性的研究較少，結(jié)合筆者對(duì)于臨床應(yīng)用ICIs的經(jīng)驗(yàn)，推測(cè)ICIs的中醫(yī)屬性可能為：性陽(yáng)熱、升浮，味辛，歸肺、脾、胃、肝經(jīng)，有小毒，易傷陰而生內(nèi)熱。

2 CIP易感人群的特征

CIP發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括肺部疾病史如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺纖維化、間質(zhì)性肺疾病，吸煙史，年齡在70歲以上，胸部放療史，聯(lián)合靶向藥物、化療藥物等［13］。有上述特征者則為CIP的易感人群。其中肺部疾病史多為肺臟本虛。慢性阻塞性肺疾病急性期以痰濁阻肺、肺氣不降為主要病機(jī)，但緩解期以肺腎兩虛為主，包括肺腎氣虛、肺腎陰虛［14］。哮喘緩解期的重要病機(jī)同樣包括肺腎兩虛［15］。肺纖維化、間質(zhì)性肺病病位累及肺、脾、腎，以氣虛、痰瘀、血瘀為關(guān)鍵病機(jī)，肺腎兩虛同樣是重要病機(jī)［16］。在中醫(yī)理論中，煙草性屬辛溫，性熱燥澀，久用毒入太陰，耗傷氣陰，如張景岳所言“久服肺焦”［17］。除此之外，老年人存在臟腑氣血陰陽(yáng)本已不足的問(wèn)題，聯(lián)合辛熱的化療藥物也容易加重陰傷內(nèi)熱。放射線在中醫(yī)理論可歸為電離毒，具有暴戾性、火熱性、頑固性的特點(diǎn)，可以直接損傷臟腑［18］。既往胸部放療的中醫(yī)病機(jī)應(yīng)為肺陰受灼，肺絡(luò)受損，并且有余邪固結(jié)。綜上所述，肺腎氣陰不足、肺絡(luò)受損、肺絡(luò)余邪留戀、肺內(nèi)痰瘀內(nèi)停者，接受ICIs治療后更易產(chǎn)生CIP。

3 CIP的中醫(yī)病機(jī)

根據(jù)免疫作用機(jī)制，CIP被認(rèn)為是一種特殊的免疫介導(dǎo)的間質(zhì)性肺疾病，目前西醫(yī)學(xué)臨床管理也是參照間質(zhì)性肺病的治療。主要癥狀為干咳、喘憋、呼吸困難，少數(shù)可出現(xiàn)咯痰、痰中帶血或胸痛［19］。影像表現(xiàn)為雙肺彌漫性病變。其癥狀、體征與影像表現(xiàn)與其余類型的間質(zhì)性肺病類似，尤其是放射性肺炎。因此其中醫(yī)認(rèn)識(shí)可參照間質(zhì)性肺疾病的理論。

間質(zhì)性肺病在中醫(yī)理論中歸屬于“肺痹”的范疇。肺為嬌臟，無(wú)論外感或內(nèi)傷，都易受邪。肺一受邪，則易傷肺之本臟。肺金生腎水，肺虛日久則易傷腎，而成肺腎兩虛。肺為水之上源，腎為水之下源。肺腎一虛，則水液運(yùn)化失其所制，水液停留而成痰飲。肺為貯痰之器，痰飲易內(nèi)停于肺。肺主一身之氣，腎主納氣，氣為血之帥，肺腎一虛則全身之氣易虛，血液運(yùn)行不暢。肺痹的辨證可分為痰濁阻肺證、痰熱蘊(yùn)肺證、陰虛內(nèi)熱證、肺氣虛證、肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證及血瘀證7個(gè)證型［20］。病機(jī)特點(diǎn)主要表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，其中虛、痰、瘀為本病病理關(guān)鍵［21］。

CIP作為一種特殊類型的間質(zhì)性肺病，既有以上肺痹病的共性，又有其特有的性質(zhì)。CIP與放射性肺炎的相似性除癥狀、體征、影像表現(xiàn)以外，還包括發(fā)病原因、免疫學(xué)特征等。放射性肺炎發(fā)病原因主要為火熱毒邪灼傷肺絡(luò)，免疫學(xué)特征主要體現(xiàn)為肺組織免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，產(chǎn)生炎性趨化和Treg耗竭等，這些都與CIP存在相似性［22］。因此，CIP的中醫(yī)病機(jī)可以參考放射性肺炎的研究。放射性肺炎中醫(yī)病機(jī)為肺之氣陰兩虛，痰熱瘀血內(nèi)停［23］。CIP患者為惡性腫瘤患者，惡性腫瘤患者多屬虛實(shí)夾雜，以氣血陰陽(yáng)虧虛為本，痰、瘀、寒、毒凝結(jié)為標(biāo)［24］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，非小細(xì)胞肺癌的CIP發(fā)生率及嚴(yán)重程度均高于其余瘤種［25］。肺癌患者以肺臟本臟虧虛，并且痰濕瘀毒停于肺臟而成肺部癥結(jié)，因此病位在肺。應(yīng)用ICIs時(shí)，因?yàn)槠湫躁?yáng)熱，升浮，味辛，能歸于肺經(jīng)，辛能散滯，雖能消散有形的痰瘀毒結(jié)，對(duì)腫瘤有治療作用，但其藥性極易傷及肺之氣陰，肺之正氣受損，肺中小絡(luò)脈不通，又易蘊(yùn)生痰、瘀，多處絡(luò)脈阻滯，因此可見肺部彌漫病變。腫瘤患者多病程日久，久病易入腎，尤其是肺臟本虛者，更易兼有腎虛的病機(jī)，而成肺腎兩虛。此病機(jī)特點(diǎn)與其易感人群的特征相符合，易感人群為本有肺腎兩虛、肺絡(luò)受損、痰瘀內(nèi)停者，在應(yīng)用ICIs時(shí)，這些病理過(guò)程更容易加劇，因此更易產(chǎn)生CIP。同時(shí)，結(jié)合CIP的典型表現(xiàn)，因肺之氣陰不足，不能主氣，宣降失司，肺中絡(luò)脈不通，兼有腎虛不能納氣，因此可見干咳喘憋、呼吸困難。

綜上所述，CIP作為間質(zhì)性肺病的一種類型，有間質(zhì)性肺病的共性特征，但也有其特征，與放射性肺炎相似。CIP的中醫(yī)病機(jī)以肺之氣陰兩虛，或肺腎兩虛，兼有肺中痰瘀阻滯絡(luò)脈，絡(luò)脈不通為主，治法當(dāng)以扶正與通絡(luò)為主。

4 扶正與通絡(luò)法治療CIP

4.1 扶正法

4.1.1 益氣養(yǎng)陰法 肺之本臟不足是CIP的基本病機(jī)。補(bǔ)肺之法的要點(diǎn)在于補(bǔ)養(yǎng)氣陰，補(bǔ)中寓行，行氣而不燥。結(jié)合腫瘤患者體質(zhì)特點(diǎn)及ICIs的藥性，本臟不足多歸之于氣陰兩虛，因此補(bǔ)益肺之氣陰是扶正法的重點(diǎn)。補(bǔ)益肺之氣陰用藥如麥冬、五味子、粳米之類，取《外臺(tái)秘要》補(bǔ)肺湯之意，麥冬養(yǎng)肺陰，粳米補(bǔ)肺氣，五味子斂肺之氣陰。補(bǔ)肺氣之藥還包括黨參、黃芪等，二者兼補(bǔ)肺脾，黃芪氣偏升提，能引藥上行。養(yǎng)陰之品如北沙參、玉竹、川貝之類也可應(yīng)用。CIP基本病機(jī)為肺虛導(dǎo)致氣機(jī)宣降失司，因此補(bǔ)肺時(shí)應(yīng)注意氣陰同補(bǔ)，補(bǔ)中寓行。在補(bǔ)肺的同時(shí)注重宣降肺氣，如補(bǔ)肺湯中款冬花降肺氣之意，款冬花蜜制，既可潤(rùn)肺，也能降肺氣；或如曾靜玲等［26］擬定的益氣養(yǎng)陰活血方，方中加入杏仁能降肺止咳，兼能潤(rùn)肺，如《長(zhǎng)沙藥解》中言“能潤(rùn)肺腸之枯燥”，降氣行氣而不燥。行氣且性燥之品應(yīng)用時(shí)則應(yīng)注意，如陳皮、半夏、厚樸等藥，能燥濕祛痰，若無(wú)痰濕證時(shí)，過(guò)用可能傷陰。

4.1.2 補(bǔ)肺益腎法 對(duì)于CIP患者，扶正法更常用的當(dāng)是補(bǔ)肺益腎法。一者，惡性腫瘤患者的慢性病程及ICIs的藥性，導(dǎo)致了CIP患者多見肺腎兩虛。二者，從五行生化的角度而言，肺金生腎水，腎水又可上濟(jì)五臟，因而金水相生，腎水不足更加重肺金的虧虛。從上述兩角度而言，補(bǔ)肺益腎既是病機(jī)所需，又是更好的補(bǔ)肺之法。

補(bǔ)肺益腎的要點(diǎn)在于金水相生，補(bǔ)而不能滋膩礙氣。六味地黃丸方作為補(bǔ)腎的母方，因其三補(bǔ)三瀉，補(bǔ)中有瀉，適用于養(yǎng)腎之陰。金水相生的方劑如麥味地黃丸，即在地黃丸基礎(chǔ)上佐以麥冬以養(yǎng)肺陰，五味子斂肺氣陰，養(yǎng)陰斂肺，又能滋養(yǎng)腎水以上濟(jì)肺金，符合金水相生之意［27］。滋養(yǎng)腎陰還可加入女貞子、枸杞子，陰虛有熱可加入知母，這些藥物都能入肺、腎二經(jīng)。女貞子能補(bǔ)益肝腎，并且在《本草經(jīng)解》中記載“氣平益肺”，能補(bǔ)益肺腎。枸杞子能補(bǔ)益肝腎并滋陰潤(rùn)肺。下焦真陰不足，不能收斂元陽(yáng)者，可用貞元飲加味。貞元飲出自《景岳全書》，原書治療“氣短似喘，呼吸急促……氣脫證也”，方中用大劑量熟地，佐以當(dāng)歸、炙甘草。原方熟地可以重用至2兩，藥性重墜，直補(bǔ)真陰，引上脫的元陽(yáng)回歸腎中。真陰不足，元陽(yáng)浮越而見喘脫者，可加入蛤蚧、山茱萸肉等，山茱萸肉大劑量仿張錫純來(lái)復(fù)湯之意，可以“收斂元?dú)狻保?8］。補(bǔ)肺益腎應(yīng)注意金水相生，用藥能入肺腎二經(jīng)，并且補(bǔ)中有行，補(bǔ)中有瀉，以防止滋膩礙氣，導(dǎo)致肺氣不通。

4.2 通絡(luò)法

絡(luò)脈阻滯是CIP的另一基本病機(jī)。絡(luò)病學(xué)說(shuō)現(xiàn)在被應(yīng)用于間質(zhì)性肺病的診治中［29］。由于肺脾腎不足，正氣無(wú)權(quán)，化生痰瘀，痰瘀內(nèi)停，病程日久，阻滯絡(luò)脈，為“久病入絡(luò)”。絡(luò)脈為運(yùn)行氣血、輸布津液的通路，絡(luò)脈受阻，更化生痰瘀，又加重了絡(luò)脈的阻滯。這個(gè)致病過(guò)程也適用于CIP的發(fā)病過(guò)程。ICIs雖可辛散結(jié)滯，散有形之癥瘕，卻導(dǎo)致病入絡(luò)脈，絡(luò)脈廣泛不通而成CIP。因此通絡(luò)法是CIP的基本治法之一。

4.2.1 化瘀通絡(luò)法 通絡(luò)當(dāng)以化瘀為首要?；鐾ńj(luò)要點(diǎn)在于化瘀而不傷正，可配伍通絡(luò)之品。代表方劑如血府逐瘀湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、丹參飲。血府逐瘀湯以行氣活血為法，是活血化瘀的基本方，原書記載“治胸中血府血瘀之癥”，可見胸悶胸痛等。宋遠(yuǎn)瑛［30］的臨床研究證實(shí)，血府逐瘀湯可以改善特發(fā)性肺纖維化患者生活質(zhì)量，延緩病理過(guò)程。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是益氣活血的代表方劑，方中黃芪補(bǔ)元?dú)猓⒃诨钛鏊幹凶粢缘佚埻ㄐ薪?jīng)絡(luò)，契合CIP的病機(jī)，該方劑同樣在肺纖維化治療中得到重視［31］。丹參飲為治療胸痛的良方，重用丹參，活血而能養(yǎng)血，活血不傷正。除此之外，可配伍通絡(luò)之品，搜剔絡(luò)邪的蟲類藥，如全蝎、蜈蚣等也可加入，總之以通絡(luò)而不傷正為要點(diǎn)。

4.2.2 祛痰通絡(luò)法 痰是CIP病程中阻滯脈絡(luò)的重要病理產(chǎn)物。雖然CIP患者咳痰的癥狀少見，但從影像而言，肺中的彌漫病變可作為無(wú)形之痰看待［32］。祛痰通絡(luò)的代表方劑如二陳湯、三子養(yǎng)親湯、柴芩溫膽湯等。二陳湯是治痰的祖方，無(wú)論有形或無(wú)形之痰皆可用。原書記述治“胸膈痞塞，導(dǎo)胸膈之痰，并能健脾祛濕”。三子養(yǎng)親湯組方為萊菔子、紫蘇子、白芥子，能降氣利胸膈，氣行則痰行，為治標(biāo)之用，因此可以與二陳湯合用，常用于治療痰濕阻肺證［33］。柴芩溫膽湯為治療痰熱內(nèi)蘊(yùn)證時(shí)使用。柴芩溫膽湯在溫膽湯基礎(chǔ)上，加用調(diào)理少陽(yáng)樞機(jī)之品，同時(shí)可理胸膈之氣，范伏元［34］用此方加減治療肺間質(zhì)病變以清痰熱。祛痰中也可加入僵蠶、地龍等通經(jīng)之藥，可以更好地祛絡(luò)脈之痰。

臨床應(yīng)用中，患者病機(jī)往往較復(fù)雜，正虛與絡(luò)阻往往同時(shí)存在。肺腎兩虛，或肺脾腎虛，可見與痰瘀阻絡(luò)同時(shí)存在。這種情況下就應(yīng)該扶正與通絡(luò)法并用，將上述治法融會(huì)貫通?；騾^(qū)分主次、或區(qū)分先后，或二者并行。扶正而不能滋膩礙氣，以防痰瘀固結(jié)；通絡(luò)而不能傷正，以防正氣更傷。除此之外，對(duì)于臨床上行之有效的驗(yàn)方，若病位病機(jī)相同，在辨證論治原則指導(dǎo)下，可以異病同治，應(yīng)用于CIP的治療。如對(duì)于放射性肺炎，中日友好醫(yī)院院內(nèi)制劑平肺口服液以養(yǎng)陰清肺、化痰散結(jié)為法，方中以百合、麥冬、五味子等補(bǔ)益肺之氣陰，瓜蔞、桑白皮、浙貝母、魚腥草、白花蛇舌草等祛肺中痰熱，扶正與祛痰并用，可以減輕放射性肺炎的癥狀、降低其發(fā)生率及嚴(yán)重程度，并且其本身即具有抗癌作用［35］。從病因病位病機(jī)而言，其用方符合CIP的證型特征，可以將其應(yīng)用于CIP的治療中。總體而言，臨床應(yīng)用時(shí)，圓機(jī)活法是取得療效的關(guān)鍵。

5 結(jié) 語(yǔ)

CIP是當(dāng)今免疫治療的常見不良反應(yīng)。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前缺少針對(duì)性治療方法。ICIs作為新的治療藥物，未在傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)知范圍內(nèi)，其不良反應(yīng)的出現(xiàn)也給中醫(yī)學(xué)帶來(lái)挑戰(zhàn)。中醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)在于，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，我們可以認(rèn)識(shí)新的藥物的中藥化屬性，結(jié)合藥物作用于人體后出現(xiàn)的癥狀體征，推論出藥物在人體內(nèi)的作用趨勢(shì)及作用特點(diǎn)，從而認(rèn)識(shí)其不良反應(yīng)。這也是中醫(yī)學(xué)對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一種融會(huì)貫通。中醫(yī)學(xué)在漫長(zhǎng)的發(fā)展歷史中，就是不斷接受挑戰(zhàn)，在此過(guò)程中又不斷吸納其他學(xué)科的特點(diǎn)而成，由此中醫(yī)學(xué)一直保持強(qiáng)大的生命力。在當(dāng)今中西醫(yī)結(jié)合發(fā)展仍然任重道遠(yuǎn)。本文從中醫(yī)理論出發(fā)探討對(duì)于CIP的認(rèn)識(shí)，以期為后續(xù)研究提供參考。