運動對主動脈瘤/夾層保護機制的研究進展*

江菲，操玉青，林雁娟?

①福建醫(yī)科大學(xué) 附屬協(xié)和醫(yī)院心血管外科，福州 350001；②上海大學(xué) 錢偉長學(xué)院，上海 200444

主動脈瘤/夾層(aortic aneurysm/dissection, AAD)是一種極其兇險、死亡率極高的心血管危重癥，被稱為人體內(nèi)的“炸彈”。由于血管壁無法承受管腔內(nèi)高血流壓力，主動脈壁產(chǎn)生永久性膨隆、病理性擴張超過正常血管內(nèi)徑的1.5倍及其以上，形成主動脈瘤(aortic aneurysm, AA)；或者主動脈內(nèi)膜局部形成破口，高速血流沖擊使內(nèi)膜/中膜剝離擴展，造成動脈壁中層沿長軸分離，形成真假兩腔，即主動脈夾層(aortic dissection, AD)[1-2]。高血壓、男性、高齡、血脂異常、動脈粥樣硬化、吸煙是AAD已確定的危險因素[3]。據(jù)文獻報道，AAD男性發(fā)病率約為女性的2～5倍，60歲或以上男性AAD的發(fā)病率高達14%[4]。AAD是60歲以上男性猝死的第三大原因，約占4%～5%[5]。AAD如果不及時治療，進行性內(nèi)側(cè)變性使主動脈變?nèi)?、變大，最終引起災(zāi)難性的事件，常表現(xiàn)為沒有先兆癥狀的急性夾層或破裂。AAD破裂會導(dǎo)致80%以上的死亡率[6-7]。更重要的是，AAD缺乏有效的藥物根治。目前針對AAD的臨床管理，手術(shù)是唯一根治的方法和最有效的搶救手段[8]。因此，尋找更廣泛的防治策略顯得至關(guān)重要。

運動是心血管疾病防治的有效方式，但與AAD患者運動防治相關(guān)的文獻數(shù)據(jù)有限，究其原因主要是運動時血壓升高可能與AAD破裂風(fēng)險相關(guān)[9]。然而最近的研究表明，在運動測試或訓(xùn)練期間，不管在AAD患者抑或動物模型中，運動并未增加AAD破裂的風(fēng)險，反而帶來益處[10-11]。下面將對運動延緩AAD發(fā)生發(fā)展的作用機制進行梳理。

1 運動對AAD的保護機制

1.1 運動與血壓

高血壓作為AAD的獨立危險因素，是心血管疾病發(fā)病率和死亡率最重要的可控因素，因此，降血壓是預(yù)防和治療AAD的首要措施[12]。

27項隨機對照試驗(RCT)敘述性回顧表明，除藥物能有效控制血壓外，運動也可有效降低收縮壓和舒張壓[13]。研究人員已在人類和動物模型中發(fā)現(xiàn)，運動是一種有效的抗高血壓的非藥物治療策略，可預(yù)防主動脈重塑并保護內(nèi)皮功能[14-15]。Fernandes等[16]研究表明，10周的游泳運動可通過上調(diào)microRNA-16和microRNA-21的表達，減少自發(fā)性高血壓大鼠血管生成途徑，改善高血壓內(nèi)皮損傷。Izawa等[17]報告急性或慢性運動改變了血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ, AngⅡ)誘導(dǎo)的大鼠主動脈收縮。這主要是由于運動減少了血管收縮劑的活性，卻增加了血管擴張劑的活性，抑制交感神經(jīng)過度激活，改善了內(nèi)皮功能[18]。Gu等學(xué)者[19]進一步發(fā)現(xiàn)運動降低了大鼠的主動脈Ang Ⅱ水平，提高了Ang-(1～7)水平，抑制主動脈血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme, ACE)和血管緊張素1型受體(angiotension type1 receptor, AT1R)信使RNA (mRNA)水平和蛋白表達，上調(diào)ACE2、Ang II 2型受體和Mas mRNA水平和蛋白表達，改善主動腎素-血管緊張素系統(tǒng)平衡，從而達到降低血壓的作用。另外，Nakayama等[11]認(rèn)為運動的降壓作用可以通過運動訓(xùn)練后總外周阻力的降低或自主神經(jīng)功能的改善來解釋。規(guī)律有氧運動可有效降低收縮壓和舒張壓，且運動期間血壓升高得到穩(wěn)定，運動訓(xùn)練后血壓變化的穩(wěn)定與較低的AAD擴張率相關(guān)。

1.2 運動與炎癥

在AAD發(fā)生發(fā)展過程中，在主動脈壁外膜和中膜內(nèi)常發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。在病變早期階段，巨噬細(xì)胞首先聚集于管壁損傷部位，并分泌多種促炎因子，如白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，募集大量炎癥細(xì)胞聚集到管壁損傷部位，使管壁的順應(yīng)性進一步降低[20-21]。此外，AAD管壁中新生血管生成促進炎癥細(xì)胞的聚集，進一步加重動脈壁的病理重塑[22]。據(jù)報道，一系列炎癥因子在AAD動物模型和患者的主動脈壁和血液中過度表達[23]?？梢姡种蒲装Y因子聚集對于延緩AAD的進程顯得尤為重要。

運動通過降低促炎細(xì)胞因子并增加抗炎細(xì)胞因子水平來降低炎癥反應(yīng)。研究已證實[24]，早期中等強度運動降低了大鼠促炎細(xì)胞因子，并升高了抗炎細(xì)胞水平，達到改善炎癥反應(yīng)的作用，這與白細(xì)胞激活和遷移有關(guān)。早期中等強度運動可通過上調(diào)microRNA-17-5p減少白細(xì)胞激活，并通過上調(diào)microRNA-125b-5p減少白細(xì)胞遷移。Windsor等[25]在對AAD患者和健康對照受試者進行高強度運動研究時發(fā)現(xiàn)，僅在AAD組中TNF-α濃度降低，表明運動對AAD患者抗炎反應(yīng)增強。運動可抑制主動脈壁炎癥，降低炎癥細(xì)胞因子(包括干擾素-γ、TNF-α、IL-1和IL-8)的表達，在減緩AAD擴張中發(fā)揮作用[26]。在AAD小鼠動物模型中，通過qRT-PCR對參與血管疾病的生物學(xué)途徑的選定基因進行了mRNA豐度檢查，發(fā)現(xiàn)相比對照組，跑步機鍛煉組AAD小鼠中炎癥相關(guān)基因Vcam1、Bcl2a1、Ccr2、Pparg、Il1r1、Itgb2和Itgax的表達顯著降低[27]。這種保護作用與運動逆轉(zhuǎn)了β-氨基丙腈(BAPN)而引起賴氨酰氧化酶(LOX)的抑制相關(guān)。可見，規(guī)律運動訓(xùn)練重復(fù)抗炎過程可有效地阻止AAD的發(fā)展，并降低 AAD患者合并癥的風(fēng)險。

1.3 運動與細(xì)胞外基質(zhì)

AAD的發(fā)生發(fā)展最重要的病理特點為主動脈中膜的退行性病變。細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)作為主動脈壁中膜的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)成分，在主動脈壁結(jié)構(gòu)、功能、細(xì)胞生長及分化中發(fā)揮著極其重要的作用?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMPs)是一類蛋白水解酶，會降解ECM中的膠原蛋白和彈性蛋白成分，并在血管重塑中扮演重要角色。MMPs是AAD發(fā)生發(fā)展的主要潛在原因，可導(dǎo)致急性主動脈夾層或破裂。MMPs的產(chǎn)生和活性的失調(diào)可導(dǎo)致AAD的發(fā)生，因此MMPs(MMP-2、MMP-3及MMP-9)表達增加可作為AAD進展過程中ECM損傷的標(biāo)志物[28-29]。

研究顯示，在AAD動物模型組中，運動可能通過激活銅和醌的酶胺氧化酶抑制MMP-3的表達，從而減少ECM的降解，達到保護作用[24]。Marqueti等[30]研究發(fā)現(xiàn)，通過跳水負(fù)重訓(xùn)練大鼠顯著降低了組織中的MMP-2活性和蛋白質(zhì)水平。Gibson等[31]的研究數(shù)據(jù)也清楚表明，在馬凡綜合征相關(guān)主動脈瘤小鼠模型中，輕度運動通過降低主動脈壁內(nèi)MMP-2和MMP-9的表達，可延緩ECM的降解，阻止AAD的進一步擴張。重要的是，隨著運動強度增加到觀察到的保護作用會減弱，這表明高強度運動不能起到動脈瘤小鼠所需的保護作用。另一項針對AAD患者的研究也發(fā)現(xiàn)，通過實施運動訓(xùn)練降低MMP-9的表達可以抑制ECM的降解[22]。因此，運動可通過降低MMPs的表達，促進ECM的重塑，進一步抑制主動脈中膜退行性病變，從而發(fā)揮保護AAD的作用。

1.4 運動與細(xì)胞增殖、遷移和凋亡

血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)作為主動脈中膜的重要細(xì)胞成分，主要參與合成中膜彈力蛋白，與ECM交互作用，共同維持主動脈壁的正常結(jié)構(gòu)和功能的完整性[32]。當(dāng)受到血管外部環(huán)境變化刺激時，VSMCs可能發(fā)生異常增殖和遷移，引起新生血管管壁的增厚，導(dǎo)致再狹窄、硬化，促進主動脈中膜退行性病變[33]。VSMCs數(shù)量及功能的異常大大削弱了動脈壁對抗炎癥和蛋白酶裂解的能力。研究者在AAD患者病理標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)動脈血管中膜VSMCs減少，空泡化明顯增多，細(xì)胞核大量固縮、碎裂、溶解。這些病理變化提示，發(fā)生AAD的VSMCs大概率發(fā)生了細(xì)胞的凋亡。VSMCs的增殖、遷移和凋亡與AAD的發(fā)生、進展、破裂息息相關(guān)[34]。

Souza等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，運動可顯著改變主動脈壁成分。隨著阻力訓(xùn)練的進行，主動脈壁VSMCs核體積、中膜厚度、彈性板數(shù)量、密度、膠原含量及膠原原纖維直徑均增加，主要是由于機械刺激觸發(fā)一氧化氮(NO)、前列環(huán)素和超極化因子的下游信號，而這些信號與調(diào)節(jié)VSMCs的增殖、遷移和凋亡功能有關(guān)。在自發(fā)性高血壓大鼠中也證實，運動訓(xùn)練可通過恢復(fù)主動脈硫化氫的形成，抑制VSMCs遷移、增殖，減弱主動脈病理性重構(gòu)[10]。

1.5 運動與活性氧自由基

活性氧自由基(ROS)作為血管損傷的始動因素，也是血管炎癥、細(xì)胞基質(zhì)降解的起始因素。過度的ROS形成會導(dǎo)致血管VSMCs異常生長和增殖，內(nèi)皮依賴性舒張受損[36]。ROS的形成增加不僅直接產(chǎn)生細(xì)胞毒性，還導(dǎo)致內(nèi)源性硫化氫消耗增加，并通過化學(xué)滅活降低具有生物活性的NO數(shù)量，形成具有毒性的ONOO-，參與AAD的進程。Ang II增加NADPH氧化酶衍生的ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)MMPs表達，參與炎癥介導(dǎo)的AAD的形成[2,37]。運動可以通過下調(diào)Ang II受體水平，上調(diào)機體抗氧化酶的活性，延緩病理性血管重塑和維持平衡的ROS數(shù)量。Fernandes等[16]研究發(fā)現(xiàn)，運動訓(xùn)練通過提高自發(fā)性高血壓小鼠主動脈過氧化氫酶的活性，抑制NADPH氧化酶的活性，從而降低主動脈二甲基精氨酸的生成，抑制O2-和ONOO-的形成，有效地減輕主動脈的氧化應(yīng)激，降低主動脈ROS濃度，延緩主動脈血管病理性重構(gòu)。

1.6 其他

Weiss等[38]報道有氧運動可增加高密度脂蛋白膽固醇水平，同時降低甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇，究其原因是有氧運動增加了體內(nèi)膽固醇逆轉(zhuǎn)甘油三酯脂敏感性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)運動通過增加動脈粥樣硬化模型小鼠的microRNA-492并降低抵抗素水平來減輕主動脈泡沫細(xì)胞及斑塊形成，上調(diào)microRNA-146a以抑制血管壁炎癥損傷，從而延緩動脈粥樣硬化進展[39-40]。但運動對血脂異常的逆轉(zhuǎn)及延緩動脈粥樣硬化的進展是否是其對AAD保護的機制，有待進一步深入研究。研究還表明，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)上調(diào)與主動脈擴張有關(guān)，而運動已被證明可以降低iNOS的表達，可見iNOS下調(diào)也是AAD中運動相關(guān)益處的一個有吸引力的潛在介質(zhì)[41]。Tanaka等[42]證實運動通過調(diào)節(jié)主動脈壁內(nèi)NO釋放和/或生物利用度，改善主動脈壁結(jié)構(gòu)完整性。在一項運動對馬凡綜合征動脈瘤小鼠的作用的研究中，輕度或中度耐力訓(xùn)練降低主動脈僵硬度，主動脈中膜彈性纖維的斷裂并無進一步惡化，也未增加主動脈擴張率[43]。大量研究已證實VSMCs的表型轉(zhuǎn)換是AAD的重要發(fā)生機制。VSMCs分為收縮型(分化型)和合成型(未分化型)。正常情況下收縮表型的VSMCs不分泌MMPs，但當(dāng)VSMCs受到損傷、缺氧等刺激時，細(xì)胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變，即發(fā)生表型轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化后的合成表型VSMCs體積增大，合成能力增強。VSMCs表型轉(zhuǎn)化會導(dǎo)致主動脈壁彈性降低，脆性增加，引起主動脈中膜退變，但運動對VSMCs的表型轉(zhuǎn)化是否有作用及作用機制也有待進一步深入研究[6,44-45]。

2 小結(jié)與展望

AAD的發(fā)生發(fā)展依賴于多方面協(xié)同調(diào)控，涉及遺傳、解剖、血流動力學(xué)和免疫炎癥反應(yīng)。炎癥聚集、ECM降解、ROS濃度升高、VSMCs異常增殖遷移及凋亡增多導(dǎo)致的主動脈結(jié)構(gòu)和功能薄弱是AAD主要的病理生理學(xué)特征。

運動在心血管疾病防治中具體、可量化的益處已被深入認(rèn)識和理解，但由于AAD存在瘤體、夾層破裂的致命風(fēng)險，針對AAD患者是否進行運動仍存在很大的爭議。目前，關(guān)于AAD疾病相關(guān)的研究已表明，適度的有氧運動不僅僅是安全的，而且實際上是有益的。本文從運動可以改變AAD可控危險因素、抑制炎癥聚集、減少ECM降解、降低ROS濃度以及防止VSMCs異常增殖遷移、凋亡等方面綜述其帶來的保護作用，但運動對AAD的保護機制是一個復(fù)雜的過程，其中各因素相互聯(lián)系、互為因果，截至目前這方面的研究相對有限，且大部分研究還是停留在現(xiàn)象研究。因此，未來關(guān)于運動對AAD保護的分子機制仍有待進一步深入探究，為AAD的臨床防治提供更廣泛的思路和實驗室依據(jù)。

(2022年2月18日收稿)