鼻咽癌“氣虛染毒”病機(jī)的理論基礎(chǔ)及其應(yīng)用

王賢文 江志超 唐發(fā)清 何迎春 周小軍 陳舒華△ 范婧瑩 田道法

氣虛體質(zhì)之人，易于遭受外界毒邪侵襲，引發(fā)疾病，尤以在鼻咽癌的病機(jī)演變過程最為典型。其發(fā)生發(fā)展過程，源于易感人群具有遺傳易感性或基因多態(tài)性所致的特殊病理體質(zhì)狀態(tài)，即稟賦決定的先天性氣虛體質(zhì)，這些人群或個體對致病因素“毒邪”甚為敏感，導(dǎo)致內(nèi)外合邪，促進(jìn)病機(jī)演變而發(fā)病。此即課題組提出的鼻咽癌發(fā)病“氣虛染毒”病機(jī)學(xué)說。這一理論的依據(jù)，是基于對鼻咽癌高危人群病理體質(zhì)及其與細(xì)胞免疫功能相關(guān)性的臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。

1 體質(zhì)是決定個體疾病易感性和病證傳變傾向性的關(guān)鍵內(nèi)在因素

體質(zhì)是以先天稟賦因素為主導(dǎo)，在諸多后天因素影響下，逐漸發(fā)育而成并相對固定的人類個體形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能代謝上相對穩(wěn)定的特殊素質(zhì)狀態(tài)[1]。因此，體質(zhì)是由先天遺傳和后天獲得交互作用下發(fā)育形成的人類個體形、心、氣、疾多方面所固有的發(fā)育演變特性，是先天與后天雙重因素相互作用的結(jié)果，是對常人平素固有正氣水平的一種評估，也是決定個體疾病易感性和病證傳變傾向性的關(guān)鍵內(nèi)在因素。影響體質(zhì)發(fā)育的先天性可變因素，可以是作用于宮內(nèi)胎兒發(fā)育的孕期因素和影響胎兒產(chǎn)出過程的產(chǎn)期因素，也可能是在受孕之際已經(jīng)基本確定的產(chǎn)出生辰因素（即民間習(xí)俗所謂的“生辰八字”），也就是運(yùn)氣的影響。影響體質(zhì)發(fā)育的相關(guān)后天因素包括飲食營養(yǎng)要素、地理環(huán)境因素、勞作與鍛煉、睡眠的影響、精神情志、年齡與性別、慢性疾病及醫(yī)藥因素的影響等等。

2 臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示氣虛體質(zhì)是患發(fā)鼻咽癌的高危體質(zhì)

2.1 氣虛體質(zhì)的形成

脾為后天之本，氣血化生之源。顯然，氣虛體質(zhì)的形成，以先天之本腎氣為主導(dǎo)的先天稟賦因素發(fā)揮決定性作用，但必須得到后天之本脾胃運(yùn)化功能的培補(bǔ)方能得以持續(xù)維持，脾胃虛損成為了最重要的后天影響因素，主要表現(xiàn)為少氣懶言、語聲低怯、乏力、精神不振、易出汗、舌淡紅、舌體胖大、邊有齒痕等癥[2]。既往流行病學(xué)調(diào)查顯示，氣虛體質(zhì)是體質(zhì)九分類中最常見的偏頗體質(zhì)，在普通人群所見的偏頗體質(zhì)中，氣虛體質(zhì)排位第一，其次為濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)[3，4]。但近年來最新的數(shù)據(jù)表明，在偏頗體質(zhì)中排名前三的分別為陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、濕熱質(zhì)。流行數(shù)據(jù)較10 年前發(fā)生了一定變化，陽虛質(zhì)人數(shù)上升排位第一，考慮多為現(xiàn)代人過用空調(diào)等制冷設(shè)備、飲食喜寒涼、生活作息不規(guī)律等相關(guān)?？傮w而言，氣虛質(zhì)仍占比較大[5]。

氣虛體質(zhì)是個體在稟賦效應(yīng)的基礎(chǔ)上，因一身之氣不足而表現(xiàn)的氣虛型特殊體質(zhì)狀態(tài)。而此類氣虛型病理體質(zhì)現(xiàn)象，是以脾氣虛弱癥候為核心，主要病機(jī)體現(xiàn)在后天之本脾胃的運(yùn)化功能虧虛，亦即后天不能補(bǔ)充濡養(yǎng)先天，稟賦耗損益甚。

除了以遺傳特征決定的先天稟賦狀況外，在氣虛體質(zhì)的形成過程中，孕期脾胃攝納運(yùn)化功能不足，母體氣血虧虛，也為造成氣虛體質(zhì)的先天因素；既生之后，個體攝納不足或飲食偏嗜，均可影響脾胃運(yùn)化功能和氣血生成，成為影響氣虛型偏頗體質(zhì)形成的重要后天因素。氣血生化乏源，水谷精微不足以充養(yǎng)形體，長此以往，致形瘦體怯，體質(zhì)虛弱。而另一極端狀況，則是食無節(jié)制而常飽食無度，脾胃負(fù)荷超度，日久必勞，損及臟腑而致功能失常，也會影響并改變體質(zhì)狀態(tài)。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，氣虛體質(zhì)個體飲食習(xí)慣常無規(guī)律甚至完全無規(guī)律的比例高達(dá)54.3%[6]，脾胃功能損傷因素，加上飲食性味偏嗜，嗜食生冷寒涼，更易損傷脾胃陽氣；嗜酸者，易使肝氣偏盛而克伐脾土；嗜肥甘厚膩者，易內(nèi)生痰熱；嗜酒漿者易聚濕生痰，皆有礙脾胃功能，造成運(yùn)化不及，腐熟失宜，氣血精微化生不足，致生體質(zhì)偏頗。

2.2 基于氣虛體質(zhì)對邪毒的易感性，后天染毒、內(nèi)外合邪從而啟動鼻咽癌變進(jìn)程

氣虛體質(zhì)與疾病發(fā)生的關(guān)聯(lián)性，主要體現(xiàn)在氣虛體質(zhì)個體的正氣常不足以有效抵御邪毒的侵襲。但“邪毒”有“內(nèi)生（伏）”與“外襲”之別。內(nèi)生（伏）者，主要在于氣虛體質(zhì)個體以脾胃功能低下為代表的臟腑功能不足，容易進(jìn)一步導(dǎo)致其他臟腑功能失調(diào)，生克乘侮關(guān)系失衡，化生不足，內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，瘀濕積滯，轉(zhuǎn)而內(nèi)積成毒。外襲者，乃為氣化不足，氣機(jī)失常，衛(wèi)外不固，不能有效抵御外邪，邪毒易于直中虧損之臟腑，引發(fā)疾病發(fā)生。同時，內(nèi)生之毒與外襲之毒相互作用，內(nèi)外合邪為病，成為氣虛體質(zhì)個體對毒邪特殊易感性的病理基礎(chǔ)。就鼻咽癌的病機(jī)而言，氣虛體質(zhì)個體于感染EB 病毒之際，外襲之病毒癌基因啟動了作為內(nèi)生之毒而存在的內(nèi)源性前病毒致病活性，促成了癌基因的活化或抑癌基因的突變失活，即為鼻咽癌易感性氣虛體質(zhì)個體內(nèi)外合邪的典型病機(jī)演變過程。此即體質(zhì)學(xué)說中的“體病相關(guān)”理論。

2.3 鼻咽癌的氣虛體質(zhì)類型與氣虛證型之間的關(guān)系

體質(zhì)與證是相互區(qū)別又相互聯(lián)系的。就氣虛體質(zhì)類型與氣虛證型而言，則此類過程的主要焦點(diǎn)，分別反映為氣虛體質(zhì)的內(nèi)在固有形體特性及以氣虛臨床證候特征為主的外象表現(xiàn)。體質(zhì)的形成受到先天因素、后天因素、社會因素等多重因素的影響，而證候是由多種致病因素及機(jī)體對其做出的疾病反應(yīng)、治療是否合理等幾方面影響形成的。王琦等[7]認(rèn)為體質(zhì)與證候的鑒別主要可從“界定依據(jù)、界定前提、形成因素、形成特點(diǎn)、表現(xiàn)特點(diǎn)、表達(dá)信息、涵蓋范圍、指向目標(biāo)、診察內(nèi)容、干預(yù)目的”九個方面來界定，認(rèn)為中醫(yī)體質(zhì)是非疾病狀態(tài)下的生理及病理表現(xiàn)，而證候是疾病狀態(tài)下的臨床分型。

張耀夫等[8]根據(jù)自己多年臨床經(jīng)驗，提出了辨體質(zhì)、辨病、辨證“三位一體”的診療模式，強(qiáng)調(diào)在臨床診療時三者綜合辨證論治的必要性。因為“證”是疾病過程中的階段性反映，疾病的不同發(fā)展階段當(dāng)然會表現(xiàn)不同的癥狀特點(diǎn)，使得“證”具有一定的動態(tài)性特征，而且在體質(zhì)病機(jī)影響下，這樣的動態(tài)性演變趨勢還可以有一定規(guī)律可循，如鼻咽癌臨癥證型的演變過程，總有氣虛體質(zhì)因素的不同程度影響。當(dāng)疾病病理效應(yīng)負(fù)荷超越體質(zhì)制約潛能，反過來又可影響甚至促成體質(zhì)的改變，如鼻咽癌患者治療后康復(fù)過程中，多數(shù)患者的體質(zhì)類型就會由單純的氣虛體質(zhì)演變?yōu)闅怅巸商擃惖膹?fù)合質(zhì)。

總體而言，生理性氣虛體質(zhì)與病理性氣虛證的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，主要體現(xiàn)在生理性氣虛體質(zhì)對病理性氣虛證易罹性和傾向性的導(dǎo)向效應(yīng)[9]。

3 中醫(yī)藥參與防治鼻咽癌體系的基本思路

3.1 基于體質(zhì)的可調(diào)性與氣虛體質(zhì)調(diào)理，開展對鼻咽癌高危人群的中醫(yī)藥預(yù)防

中醫(yī)理論認(rèn)為，體質(zhì)秉承于先天卻得養(yǎng)于后天，因而存在“體質(zhì)可調(diào)”性。體質(zhì)可調(diào)，干預(yù)的是疾病前期之發(fā)病基礎(chǔ)[10]。良好的生活方式對調(diào)理體質(zhì)陰陽平衡具有重要意義，能夠在一定甚至較大的程度上調(diào)理彌補(bǔ)體質(zhì)的先天稟賦不足，促進(jìn)機(jī)體健康，能夠更好地適應(yīng)自然環(huán)境，維系人與自然的和諧相處關(guān)系。

具體而言，也就是應(yīng)該依據(jù)養(yǎng)生保健的基本原理，重視調(diào)理身心狀態(tài)，平衡飲食，攝納五味，勞逸適度，保持內(nèi)外環(huán)境的動態(tài)和諧與穩(wěn)態(tài)。對于患者的主要偏頗體質(zhì)類型，還可以進(jìn)行積極的主動干預(yù)，尤其是適宜有效地培補(bǔ)后天之本，增強(qiáng)病理體質(zhì)個體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)維護(hù)與環(huán)境適應(yīng)能力，應(yīng)為體質(zhì)調(diào)理的通用之法。通過調(diào)整、改善偏頗體質(zhì)以預(yù)防疾病的發(fā)生，提高健康水平，達(dá)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”之境界，通過對鼻咽癌高危人群的氣虛體質(zhì)進(jìn)行針對性調(diào)理，應(yīng)可有效提升鼻咽癌的防控水平。

3.2 基于鼻咽癌氣虛染毒基本病機(jī)進(jìn)行臨床干預(yù)矯治

氣虛染毒病機(jī)的發(fā)生，是在稟賦主導(dǎo)的氣虛類病理體質(zhì)基礎(chǔ)上，感受內(nèi)外邪毒所引發(fā)的病理現(xiàn)象，既有導(dǎo)致體質(zhì)病理存在的稟賦缺陷類因素存在，又屬于合邪所促進(jìn)的內(nèi)外環(huán)境毒理病邪，乃為虛邪共患。因此，臨癥之際，對于此類患者，當(dāng)體質(zhì)與病癥兼顧，益氣以強(qiáng)體固本，解毒以祛邪安正，可用益氣解毒之法消除氣虛染毒之病機(jī)，遣益氣解毒方藥調(diào)體祛邪以愈疾。在氣虛體質(zhì)者，其氣虛本質(zhì)反映在細(xì)胞免疫功能的低下或/及表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)偏頗失衡，氣虛證患者的此類細(xì)胞免疫功能或/及表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)自穩(wěn)平衡協(xié)調(diào)能力更常處于不同程度的受損狀態(tài)，因而不能有效抗御內(nèi)外毒邪之侵襲，導(dǎo)致氣虛染毒病機(jī)的衍生。參、芪類益氣藥物，其益氣藥效的重要方面，就在于扶持臟腑活力，增強(qiáng)免疫功能，以助機(jī)體正氣化生，氣機(jī)運(yùn)行有序，高效發(fā)揮攘外安內(nèi)功能；芩、連等解毒類藥物，其解毒藥效的主要效應(yīng)，皆在于直接清解外襲內(nèi)生之邪毒。二類藥物合用的綜合效應(yīng)，就能夠達(dá)到針對氣虛染毒病機(jī)的調(diào)體解毒愈疾目的。在此，參蘇飲的組方思路是最基礎(chǔ)的起點(diǎn)。研究表明益氣解毒方中君藥黃連和黃芪中19 個生物活性成分通過調(diào)控95個靶點(diǎn)、參與PI3K-AKT、MAPK 等多個信號通路作用于鼻咽癌發(fā)病病機(jī)，從而達(dá)到抑瘤之效[11]。

4 研究思路與展望

氣虛染毒理論的提出，其最初的基本依據(jù)，是源于臨癥診療之際某些臨床現(xiàn)象的啟示，基于對鼻咽癌高危人群患者個體體型體態(tài)特征與其舌象脈象表現(xiàn)的矛盾事實的思考，并結(jié)合現(xiàn)代病理（特別是免疫病理）認(rèn)識，逐步上升為理性思維。后經(jīng)臨床流行病學(xué)調(diào)研，其結(jié)果顯示，鼻咽癌高危人群的氣虛類病理體質(zhì)，是以細(xì)胞免疫功能的低下為重要免疫病理學(xué)特征。在此基礎(chǔ)上，提出了鼻咽癌發(fā)病的氣虛染毒病機(jī)假說。團(tuán)隊經(jīng)多年研究表明，依據(jù)氣虛染毒病機(jī)而創(chuàng)立的益氣解毒方及其EAE（乙酸乙酯提取物）提取成分，可以通過調(diào)控癌細(xì)胞生物力學(xué)系統(tǒng)調(diào)控因子Rho、ezrin 等節(jié)點(diǎn)的表達(dá)活性，有效干預(yù)鼻咽癌細(xì)胞的遷徙運(yùn)動，促進(jìn)鼻咽癌灶DCs成熟分化[12-14]，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫逃逸現(xiàn)象。其中，益氣解毒方能夠上調(diào)microRNA200b 表達(dá)，下調(diào)MAPK/ERK、Wnt/β-catenin、CD44/Ras 等多信號通路活性從而干預(yù)鼻咽癌細(xì)胞的侵襲潛能[13-17]，同時，可通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)鼻咽癌干細(xì)胞凋亡，在與順鉑、鹽霉素等相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用時可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步抑制鼻咽癌干細(xì)胞的增殖[18-21]。通過團(tuán)隊多年的臨床觀察分析、動物模型整體研究、細(xì)胞模型實驗以及分子生物學(xué)層面的探討，系統(tǒng)分析總結(jié)不同層面的所有臨床與實驗證據(jù)，進(jìn)一步驗證了氣虛染毒病機(jī)理論的合理性。該一理論，與經(jīng)典的中醫(yī)腫瘤發(fā)病學(xué)“虛、毒、痰、瘀”病機(jī)理論并不盡同。“氣虛染毒”理論所強(qiáng)調(diào)的是，以腫瘤病機(jī)為代表，人體多數(shù)疾病的發(fā)生，都是以稟賦缺陷虧損所造成的氣虛體質(zhì)為基本前提，在稟賦缺陷基礎(chǔ)上機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致了內(nèi)毒的復(fù)活或滋生，二者相互作用，致成衛(wèi)外正氣虛損，難以有效御邪，繼而外邪侵襲，加速促進(jìn)內(nèi)外合邪，各類疾病遂由此而生。在此，稟賦不足性氣虛體質(zhì)為基礎(chǔ)內(nèi)因，臟腑功能紊亂、內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡所誘發(fā)的內(nèi)毒滋生為次級內(nèi)因，外感邪毒為外襲之因；內(nèi)外合邪而誘生的后續(xù)病理持續(xù)演變進(jìn)展，則是其總體病機(jī)；而痰和瘀更多地屬于內(nèi)外合邪病機(jī)演變過程中的續(xù)發(fā)性病理變化和病理產(chǎn)物，從發(fā)病學(xué)上看，也可以認(rèn)為是次生病因，但更傾向于不同層面的病機(jī)演變階段。因而，在臨癥之際，調(diào)體是為治病愈疾之重要前提，在慢性病的診療中尤當(dāng)如此。至此，我們認(rèn)為，盡管還有一些不足甚至矛盾之處，至少對鼻咽癌以及多數(shù)頭頸腫瘤而言，氣虛染毒病機(jī)理論是能夠成立的，但還需要尋找更為有力的可靠證據(jù)，讓該理論經(jīng)受現(xiàn)代科學(xué)的考核。特別是需要在全息論的視野下，結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)思維，應(yīng)用各種不同的實驗體系，對稟賦相關(guān)的氣虛體質(zhì)與內(nèi)生外襲之毒交互作用誘生疾病發(fā)生演變進(jìn)展的病機(jī)過程進(jìn)行綜合考核，尋找更為特異有效的干預(yù)靶點(diǎn)和矯治手段，提升臨床診療水平。