多發(fā)性骨髓瘤疾病全周期健康管理

段嘉宇，崔 健，唐文嬌，鄒忠晴，張 麗

四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科 血液病研究所，成都 610041

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種惡性克隆性漿細胞增殖性疾病，已是目前第二常見的血液腫瘤。2006至2016年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[1]，我國每年有MM新發(fā)病例約16 500例，死亡病例約10 300例，且診斷率逐步上升，MM成為不容忽視的龐大的社會群體。隨著新藥的不斷開發(fā)和標準化整體治療的開展，MM患者的生存期不斷延長，目前報道真實世界中位生存已達10年以上[2- 3]；皮下注射和口服藥物的應(yīng)用簡化了治療方式，患者的治療依從性也不斷提高。

我國疾病預(yù)防與控制中心數(shù)據(jù)顯示，近30年來，慢性非傳染性疾病已成為我國全因死亡率的主要原因[4]。2016年，習(xí)近平總書記在全國衛(wèi)生與健康大會上提出“要把人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略地位，全方位全周期保障人民健康”；中共中央、國務(wù)院印發(fā)的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》[5]和《中國防治慢病中長期規(guī)劃(2017—2025年)》[6]都提出要提供覆蓋全周期的系統(tǒng)連續(xù)的健康服務(wù)，提高居民健康期望壽命。健康管理是對個體或群體整體健康狀況及影響健康的各種危險因素進行全面檢測、評估、有效干預(yù)與連續(xù)跟蹤服務(wù)的醫(yī)學(xué)行為及過程[7]。腫瘤疾病的全周期包括癌前周期、治療周期和慢病周期等[8]，腫瘤疾病的健康管理需要針對不同周期的健康問題及危險因素進行不同側(cè)重的健康管理。

基于MM患者預(yù)后不斷改善的趨勢，在MM診療中應(yīng)用全周期健康管理概念，探索MM慢病健康管理的專項方案，將助力實現(xiàn)MM的早期診斷和規(guī)范化整體治療，有望降低疾病相關(guān)的社會負擔，改善患方的醫(yī)療成本和生活質(zhì)量。本文就MM的全周期以及相應(yīng)各周期的健康管理進行綜述。

MM疾病全周期的概念和具體內(nèi)容

基于全周期概念和MM疾病特征，我們初擬將MM疾病的全周期可分為具有不同特點的癌前周期、住院治療周期、慢病周期等和具有共性的整體全周期。

癌前周期MM癌前周期主要關(guān)注MM的早期篩查、隨訪和具有高危進展因素群體的防治。MM由意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)進展為無癥狀/冒煙型骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)，最后進展為活動性/癥狀性MM，部分患者最終進展為漿細胞白血??；其中，MGUS和SMM兩個階段是本周期覆蓋的重點。北京協(xié)和醫(yī)院進行的大樣本調(diào)查結(jié)果顯示，男性MGUS檢出率較高，50歲以上人群約1.11%[9]，低于Mayo診所(3.2%)[10]、英國伯明翰地區(qū)(6.94%)[11]、日本長崎地區(qū)(2.4%)[12]等其他中心，該差異除了可能與種族，性別等有關(guān)，還應(yīng)考慮可能存在群體覆蓋的偏倚。研究顯示MGUS的年度進展風險約為0.5%～ 1%[13]。10年累計進展風險為10%[14]；SMM確診后前5年的年度進展風險約為10%，5～ 10年為3%，后10年為1%[15]。由于幾乎所有MM患者都會經(jīng)歷MGUS、SMM的疾病前期[16]，重視MM癌前周期的篩查和隨訪，能夠早期發(fā)現(xiàn)疾病患者并進行隨訪，對于減輕MM疾病負擔有重要意義。

住院治療周期主要包括明確完整診斷和確立個體化分層治療。出現(xiàn)活動性癥狀的MM患者往往需要住院治療，可分新診斷MM(newly diagnosed MM，NDMM)患者和復(fù)發(fā)/難治MM(relapsed/refractory MM，RRMM)患者；制定患者個體化的最佳診療方案，追求較佳的緩解深度，能夠延長患者的長期生存[17]。近期，中國已出版《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》[18]，規(guī)范并指導(dǎo)了本周期在中國真實世界的臨床實踐。

慢病周期主要是指完成住院治療周期后的維持用藥和/或隨訪過程。目前MM尚無法治愈；因此，在MM慢病周期中，由于幾乎所有患者最終都會經(jīng)歷復(fù)發(fā)[19]，維持治療已成為整體治療中的重要一環(huán)；定期隨訪監(jiān)測，能夠早期發(fā)現(xiàn)MM疾病進展并及時進入住院治療周期進行再次診斷評估和新方案確定。

整體全周期MM整體全周期覆蓋了上述的全過程，主要強調(diào)全周期需要關(guān)注的伴隨疾病或因治療導(dǎo)致的其他并發(fā)事件，如MM骨病、周圍神經(jīng)病變、治療不良反應(yīng)、心理疾病、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)等[20]，同時應(yīng)注意全周期評估患方的生活質(zhì)量及相關(guān)因素，爭取在MM疾病的每個周期里實現(xiàn)規(guī)范醫(yī)療與生存質(zhì)量的最佳平衡。

MM疾病全周期的健康管理實施方案

MM疾病的全周期健康管理的具體內(nèi)容，主要包含癌前周期的健康篩檢和早期干預(yù)、治療治療周期的規(guī)范診治、慢病周期的維持用藥和隨訪，以及全周期醫(yī)護、患方、社會的共同參與等。

癌前周期的健康篩檢和早期干預(yù)加強健康篩檢，尤其是血清蛋白電泳檢測在體檢人群的應(yīng)用，是提高我國MM疾病早期診斷與隨訪/干預(yù)方案的重要措施。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示約86%的中國MM患者在診斷時即為腫瘤高負荷[21]；每10萬人口的年齡標準發(fā)病率為1.03，遠低于其他國家(全球1.8，北美4.7，歐洲2.9)[1，22]，提示中國MM的早期檢出率亟待提升。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院[23]使用血清蛋白電泳進行M蛋白篩查，回顧性證實通過篩查診斷的MM患者相比通過癥狀診斷的MM患者能夠取得生存延長，且處于更早的疾病分期。冰島一項正在進行中的隨機平行對照臨床研究[24]納入了所有1975年及之前出生并擁有冰島注冊地址的80 761位居民，預(yù)計次要結(jié)果為確定MGUS篩查的成本-效益關(guān)系，將為MGUS的篩查決策提供一定的證據(jù)支撐。

MGUS和SMM患者也可按危險分層進行隨訪/干預(yù)。MGUS患者首診后的首次隨訪周期為6個月，并行全血細胞計數(shù)、血肌酐、血鈣檢查以確定疾病活動狀態(tài)，低危穩(wěn)定患者的隨訪周期可延長至每2～3年評估，而中高?；颊邞?yīng)進行骨髓穿刺和活檢以排除惡性病變，再經(jīng)6個月隨訪若結(jié)果穩(wěn)定，隨訪周期為延長至每1年評估[25]。SMM患者推薦在首診時及首診后2～3個月進行全血細胞計數(shù)、血清蛋白電泳、血肌酐、血鈣、24 h尿蛋白和免疫固定電泳檢查，并進行骨髓活檢和骨骼影像學(xué)檢查；結(jié)果較為穩(wěn)定的患者應(yīng)至少1年內(nèi)每4～6個月隨訪，若結(jié)果穩(wěn)定可在評估后延長為每6～12個月隨訪1次[26]。目前真實世界對SMM以觀察隨訪為主，通過臨床研究探索早期藥物干預(yù)是否獲益[27- 28]。

住院治療周期的規(guī)范診治規(guī)范化診斷體現(xiàn)在包括分期、分層的完整診斷描述，涉及診斷水平、實驗室技術(shù)等環(huán)節(jié)的團隊加強和標準統(tǒng)一；同時部分MM起病時就診于各級醫(yī)院的骨科、腎臟內(nèi)科等，因此，分級醫(yī)療和多學(xué)科協(xié)作在MM診斷時尤為重要[29]。

規(guī)范化治療的用藥選擇，具體參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》[18]。需要強調(diào)的是，新藥時代適宜移植的NDMM患者ASCT仍然是推薦的首選[30- 32]，腎功能損害、高齡并非ASCT的絕對禁忌證?！吨袊喟l(fā)性骨髓瘤自體造血干細胞移植指南(2021年版)》的發(fā)布再次強調(diào)了重視并提高ASCT在NDMM治療中的重要地位[33]。

慢病周期的維持用藥和隨訪MM慢性周期的維持用藥，我國真實世界以小分子新藥為主體，如來那度胺、硼替佐米等[3，34]。正在進行的多項臨床研究如AURIGA[35]、DRAMMATIC[36]和PERSEUS[37]研究比較了大分子新藥——達雷妥尤單抗與來那度胺兩藥聯(lián)用與來那度胺單藥進行維持治療的生存獲益方案，其結(jié)果將為未來MM的維持用藥提供新參考。

定期隨訪是追蹤MM患者長期生存、MM疾病能夠進入慢病周期健康管理的重要保障。隨訪頻率需根據(jù)不同MM患者的最佳療效深度、癥狀改善情況、可及性醫(yī)療平臺等制定；具體內(nèi)容需包括：(1)用藥指導(dǎo)；(2)實驗室、影像學(xué)等輔助結(jié)果解讀和療效判斷；(3)MM疾病診治發(fā)展更新的及時告知；(4)不良事件的反饋等。每次隨訪結(jié)束時，對下次隨訪時間和內(nèi)容進行提前告知，將有效提升患方就醫(yī)體驗感，維護患方長期依從性。

全周期醫(yī)護、患方、社會的共同參與MM全周期健康管理的具體內(nèi)容除了疾病并發(fā)癥和合并癥的動態(tài)評估、監(jiān)測和支持，還包括患方的生活質(zhì)量以及經(jīng)濟負擔等等；需要醫(yī)護、患方、社會通過團隊建立、培養(yǎng)與協(xié)作長期共同參與。

MM診療逐漸向慢性病過渡，MM患者在長期治療過程中的生活質(zhì)量已然成為需要關(guān)注的重點。一項德國海德堡大學(xué)醫(yī)院的研究[38]顯示MGUS/SMM與MM患者都存在一定程度的焦慮癥狀，且精神相關(guān)生活質(zhì)量沒有顯著差異，提示MM全周期隨訪時間較長，應(yīng)當重視篩查患者的心理負擔情況。杜克大學(xué)等合作進行的橫斷面研究[39]指出飲食和營養(yǎng)、體力狀態(tài)、日?；顒邮怯绊慚M患者生活質(zhì)量的前三大問題，影響超半數(shù)患者群體，并伴隨疲勞、疼痛、睡眠障礙等其他問題。愛爾蘭的一項研究指出[40]當下MM管理的挑戰(zhàn)是如何平衡疾病進展和維持生活質(zhì)量，約54%的患者有治療相關(guān)的經(jīng)濟負擔。

提升患方家庭堅韌性、鼓勵回歸社會、爭取社會支持能夠更好落實MM疾病全周期健康管理。高家庭堅韌性的患者及家庭能夠積極利用社會資源，提高其社會支持度，從而改善其對疾病復(fù)發(fā)和進展的恐懼[41]。我國中山大學(xué)研究[42]表明56.4%的MM患者存在較高的癌癥復(fù)發(fā)顧慮，更高的家庭堅韌性評分和社會支持評分對此可以改善。北卡羅來納大學(xué)教堂山分校研究[43]表明消極的社交網(wǎng)絡(luò)態(tài)度對MM等血液腫瘤患者的生存不利，這可能源于患者缺乏社會支持并表現(xiàn)出較為消極的社會交換行為，提示需要加強對MM患者的社會支持。溫州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院在MM患者健康管理中應(yīng)用了世界衛(wèi)生組織開發(fā)的“問題管理加”策略[44]，這一低強度的心理社會干預(yù)方式可以由經(jīng)培訓(xùn)的非專業(yè)人士進行，能夠幫助降低患者的焦慮和抑郁程度，加強對患者的社會支持。

此外，需要積極鼓勵并幫助患方學(xué)習(xí)MM疾病，使其主動參與自身疾病管理，幫助其有效找到生活質(zhì)量與疾病控制的最佳平衡點，實現(xiàn)醫(yī)護、患方、社會共同參與的MM診療新模式。

小 結(jié)

伴隨新時代醫(yī)藥水平的迅猛發(fā)展，MM患者預(yù)期生存不斷延長，其疾病管理模式亟待同步升級。我們在MM診療中應(yīng)用全周期健康管理理念，將MM疾病全周期分為癌前周期、住院治療周期、慢病周期等；不僅在癌前周期聚焦早診斷和早干預(yù)，住院治療周期聚焦個體化規(guī)范診治，慢病周期聚焦維持用藥與長程隨訪，而且在全周期管理更聚焦醫(yī)護、患方、社會的共同參與。本文旨在真實世界實踐中去探索并維護MM疾病控制和生活質(zhì)量的平衡，力圖為順利達成“健康中國2030”戰(zhàn)略目標提供一種MM慢病健康管理的專項方案。