壓力感受性反射激活療法治療心力衰竭的研究進(jìn)展

徐 奕，楊躍進(jìn)，郭 軍

1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州華僑醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 510630

2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院冠心病中心，北京 100037

心力衰竭(heart failure，HF)是一種復(fù)雜的臨床癥候群，也是多種心血管疾病在終末階段的共同表現(xiàn)[1]。HF的患病率近年來仍處于持續(xù)上升階段，《中國心血管健康與疾病報告2019》指出，我國HF患者已從2000年的約400萬，增長至約890萬，這嚴(yán)重危害著人民群眾的身體健康和生命安全[2]。

HF帶來的沉重負(fù)擔(dān)也刺激了相關(guān)醫(yī)療器械和技術(shù)的發(fā)展。壓力感受性反射激活療法(baroreflex activation therapy，BAT)是一種通過植入式器械電刺激頸動脈竇壓力感受器，對交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性進(jìn)行調(diào)節(jié)，繼而發(fā)揮心血管保護(hù)作用的器械治療方法，最早被應(yīng)用于頑固性高血壓的治療[3]。近年來，其在HF治療中的作用也得到了較多研究，獲得了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本文對相關(guān)研究進(jìn)行了歸納和總結(jié)，對其在HF治療中的優(yōu)勢與應(yīng)用前景進(jìn)行綜述與展望。

BAT治療原理及器械

頸動脈壓力感受性反射(arterial baroreflex，ABR)已被研究超過1個世紀(jì)[4]。ABR是一個負(fù)反饋回路，刺激作用于頸動脈竇的壓力感受器，通過神經(jīng)末梢(Hering神經(jīng))、舌咽神經(jīng)，傳導(dǎo)至同側(cè)孤束核。信號通過一系列中間神經(jīng)元，傳導(dǎo)至延髓尾端腹外側(cè)區(qū)，繼而抑制延髓頭端腹外側(cè)區(qū)活性。后者是腦干中主要的交感傳出部位，其作用是將信息通過脊髓下傳到中間外側(cè)細(xì)胞群，并通過椎旁柱向其他組織、器官傳出交感信號，受到抑制會導(dǎo)致心血管、腎、腎上腺等器官交感活性降低[5]。除此之外，壓力感受器的信號還可通過頸動脈竇神經(jīng)上行傳導(dǎo)到疑核和迷走神經(jīng)運動核，調(diào)控副交感興奮性，將信號通過迷走神經(jīng)傳出至心臟等器官[6]。

可見，ABR通過激活迷走神經(jīng)、抑制交感神經(jīng)興奮性，對心血管系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)解作用。當(dāng)心功能受損，發(fā)生HF時，頸動脈竇壓力感受器傳導(dǎo)的抑制性信號減弱，興奮性信號增強(qiáng)，使得交感系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)，副交感系統(tǒng)興奮性減弱，繼而使腎上腺素和去甲腎上腺素釋放增多，一方面通過腎上腺素受體介導(dǎo)，增強(qiáng)心肌舒縮功能，一方面也使心肌能量消耗增加，加重心肌缺血和/或心臟重構(gòu)，久而久之引起惡性循環(huán)，加重HF的進(jìn)展[7]。因此通過植入器械發(fā)出電刺激，作用于頸動脈竇壓力感受器，能夠?qū)ψ灾魃窠?jīng)興奮性進(jìn)行調(diào)節(jié)，使交感系統(tǒng)興奮性受抑制，增強(qiáng)副交感系統(tǒng)興奮性，可起到心臟保護(hù)作用，這就是BAT治療HF的原理[8- 9]。

經(jīng)過近年來的研究，BAT治療HF的相關(guān)醫(yī)療器械已發(fā)展了兩代，均由美國CVRx公司研制開發(fā)。Rheos系統(tǒng)是該公司研發(fā)的第1代植入式BAT裝置，它由植入式脈沖產(chǎn)生器、雙側(cè)頸動脈竇電極與導(dǎo)線、體外控制設(shè)備3部分組成[3，10]。其植入需要首先通過手術(shù)暴露雙側(cè)頸動脈竇，然后將電極固定于雙側(cè)頸動脈竇附近，雙側(cè)導(dǎo)線經(jīng)皮下與植入到鎖骨下的脈沖產(chǎn)生器相連，植入完成最后再通過體外的控制設(shè)備對電刺激頻率等進(jìn)行程控[11]。在此基礎(chǔ)上，CVRx公司改進(jìn)并研制了第2代植入式BAT裝置——BarostimNeo系統(tǒng)。與第一代相比，BarostimNeo系統(tǒng)的脈沖產(chǎn)生器體積較小，且只有1個電極，植入手術(shù)時只需暴露一側(cè)頸動脈竇，較前代產(chǎn)品更為方便[12]。

BAT治療HF的臨床證據(jù)

如前所述，BAT最初被用于頑固性高血壓的治療[3]。在HF治療方面，早期的動物實驗在犬類模型中開展。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在犬類HF模型中，使用BAT治療者體內(nèi)去甲腎上腺素水平較低，平均生存時間較長，心功能有所改善，心臟結(jié)構(gòu)方面也有獲益，且較不易誘發(fā)室性心律失常[7，13]。這為BAT用于治療HF，尤其是射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)提供了前臨床證據(jù)支持。

意大利研究者在2011年開展了首個使用植入式BAT裝置治療HFrEF的臨床研究，共入選了11例心功能Ⅲ級[紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級]、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricle ejection fraction，LVEF)≤40%、6 min步行實驗距離150～ 450 m、估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30 ml/(min·1.73 m2)，且已按標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案服用抗HF藥物(包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑)4周以上的患者?；颊咴谥踩氲?代BAT裝置BarostimNeo后6個月，肌肉交感神經(jīng)活性顯著降低[基線：(45.1±7.7)次峰值/min，(67.6±12.7)次峰值/100次心跳；6個月：(31.3±8.3)次峰值/min，(45.1±11.6)次峰值/100次心跳；P<0.01]，HF情況亦有顯著改善：6 min步行實驗距離(與基線相比，后同)提高(51.1±25.6)m，明尼蘇達(dá)HF評分降低(10.6±3.8)分，LVEF提高(3.6±1.4)%(P≤0.05)。此外，有8例在6個月時心功能恢復(fù)至Ⅰ級，且僅有1例因HF再次住院[14]。對這些患者的長期隨訪結(jié)果也表明，BAT治療帶來的獲益在原定的12個月隨訪和額外增加的更長期隨訪(21.5±4.2)個月時仍存在[15]。

在此基礎(chǔ)上，Abraham等[16]開展了一項國際性的多中心隨機(jī)對照臨床研究，共入選了146例LVEF≤35%、NYHA心功能分級Ⅲ級，且正在接受規(guī)范抗HF藥物治療的患者，其中70例植入了BarostimNeo(即BAT組)，另外76例則未植入(對照組)。結(jié)果表明，在6個月隨訪時，BAT組患者6 min步行實驗距離較對照組有明顯提高[(59.6±14.0)m比(1.5±13.2)m，P=0.004]，明尼蘇達(dá)HF評分顯著降低[(-17.4±2.8)分比(2.1±3.1)分，P<0.001]。此外，患者植入BarostimNeo前后，NYHA心功能分級顯著降低(P=0.002)，血N端腦鈉肽前體(NTproBNP)水平顯著降低(P=0.02)，因HF而住院天數(shù)同樣也有減少的趨勢(P=0.08)。

基于前期臨床試驗結(jié)果，針對第2代植入式BAT裝置BarostimNeo開展的關(guān)鍵性研究——BeAT-HF研究[17]共入選了408例HFrEF患者，其中125例在藥物治療基礎(chǔ)上還接受了BAT治療。該研究的6個月隨訪結(jié)果指出，接受BAT治療者與單純藥物治療相比，在6 min步行實驗距離(中位數(shù)變化值分別為36 m和-11 m，P<0.001)和明尼蘇達(dá)HF評分(中位數(shù)變化值分別為-23分和-8分，P<0.001)上均有顯著獲益。且兩組6個月時血NTproBNP的變化相近(中位數(shù)變化值分別為-10.5 pg/ml和-9.3 pg/ml，P=0.66)。而對于NTproBNP<1600 pg/ml的患者進(jìn)行的亞組分析結(jié)果則指出，BAT治療組較單純藥物治療同樣在6 min步行實驗距離、明尼蘇達(dá)HF評分方面有顯著獲益，且這些患者的中位數(shù)NTproBNP水平較基線降低達(dá)25%(P=0.004)[18]?；谠搧喗M結(jié)果，美國食品和藥品管理局已于2019年8月正式批準(zhǔn)BarostimNeo用于特定的HFrEF患者的治療(表1)[19]。

此外，一項最新的薈萃分析[20]納入了來自4項已報道的隨機(jī)對照臨床研究的474例患者數(shù)據(jù)(255例接受BAT治療)，結(jié)果也指出，對HFrEF患者群體而言，BAT治療在提高生活質(zhì)量、提升活動能力、改善癥狀、降低NTproBNP水平方面均有顯著優(yōu)勢(標(biāo)準(zhǔn)均值差分別為-4.61、2.83、-3.23、-1.24，P均<0.001)。對于LVEF和每年住院次數(shù)同樣存在改善的趨勢，但差異未達(dá)顯著水平(LVEF：標(biāo)準(zhǔn)均值差1.43，P=0.08；每年住院次數(shù)：標(biāo)準(zhǔn)均值差-1.17，P=0.10)。提示對于HFrEF患者而言，使用BAT治療是能夠獲益的。

BAT治療HF的安全性

作為一種植入式醫(yī)療器械，BAT治療的安全性同樣值得關(guān)注。早期一項使用BAT治療頑固性高血壓的研究納入了30例患者，結(jié)果指出，BAT較為常見的圍術(shù)期并發(fā)癥有脈沖產(chǎn)生器囊袋血腫、手術(shù)切口疼痛等，發(fā)生率約為10%；而遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率約為3%，主要為脈沖產(chǎn)生器植入側(cè)的間歇性疼痛[21]。這些并發(fā)癥經(jīng)過對癥處理后均得到較好緩解，尚無植入后留有后遺癥的相關(guān)報道。

而在BAT治療HF方面，來自最早開展的一項研究的安全性數(shù)據(jù)表明，全部11例植入了BAT裝置的HFrEF患者中，僅有1例發(fā)生了圍術(shù)期并發(fā)癥(需要輸血治療的圍術(shù)期貧血)，術(shù)后12個月有2例患者死亡，其中1例死于肺炎導(dǎo)致的感染性休克，另1例死于缺血性心肌病導(dǎo)致的急性HF，均與植入BAT裝置無直接聯(lián)系，證明BAT是一種安全的HFrEF治療方法[14- 15]。而Abraham等[16]和Weaver等[22]對71例植入第2代BAT裝置BarostimNeo的HFrEF患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果表明，術(shù)后7 d內(nèi)，僅有1例因手術(shù)導(dǎo)致的頸橫神經(jīng)切斷和1例氣胸被報道；在0～6個月內(nèi)，僅有2例患者發(fā)生了局部血腫，經(jīng)過處理后未留有后遺癥；在7～12個月內(nèi)，無并發(fā)癥報道。作者也指出，在接受了恰當(dāng)?shù)挠?xùn)練后，植入手術(shù)被認(rèn)為是安全的，BAT也被認(rèn)為是一種安全的HFrEF治療方法[16，22]。

BAT治療HF可能存在的問題

作為一種新技術(shù)，BAT同樣也存在著一定的問題與爭論。除了安全性和臨床療效以外，植入BAT裝置是否會給HF患者帶來額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是臨床實踐中較為關(guān)注的因素之一。目前關(guān)于BAT治療的效價比分析研究較少。Borisenko等[23]使用決策分析模型對植入BarostimNeo系統(tǒng)的德國患者進(jìn)行了模擬分析，指出與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，植入BarostimNeo系統(tǒng)使治療費用平均增加33185歐元，費用-效果比為27 951歐元/質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life-year，QALY)，認(rèn)為這種治療方法的支出與收益是可以接受的。Bisognano等[24]對BeAT-HF研究納入患者的預(yù)期醫(yī)療費用進(jìn)行模擬計算指出，與單純藥物治療相比，同時接受BAT治療者在開始治療后6個月、1年和2年內(nèi)的預(yù)期費用較多，額外支出分別為29 526、25 047、8 840美元/人。但從第3年起，接受BAT治療者的預(yù)期費用支出較單純藥物治療者較少，能夠節(jié)省9521美元/人，提示BAT治療從長遠(yuǎn)來看或許能夠節(jié)省HF患者的醫(yī)療費用支出。但該研究結(jié)論僅基于BeAT-HF研究經(jīng)過模擬計算得出，對其應(yīng)謹(jǐn)慎看待。BAT治療對HF患者短期和長期醫(yī)療費用支出方面的影響仍需其他衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析進(jìn)行探討、分析。

表1 經(jīng)FDA批準(zhǔn)的BarostimNeo治療慢性HFrEF患者的適應(yīng)證與禁忌證[19]

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，除了BAT以外，還有如前所述的多種器械可以被用于HF的治療。植入的不同器械之間可能存在相互影響，存在一定的隱患。盡管已有系列病例分析[25]指出，BAT似乎并不會對患者體內(nèi)的CRT-D裝置造成影響，但也有研究[26]指出，BAT改善心功能、降低HF住院率等優(yōu)勢在未植入CRT的患者中更為明顯。因此，BAT對包括CRT、CRT-D等植入式器械是否會產(chǎn)生影響，這同樣有待進(jìn)一步研究證實。

目前BAT治療HF主要針對的是HFrEF，而對于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，目前尚無確切的證據(jù)支持其作用。在2011年就有學(xué)者指出，ABR的障礙與異常同樣是HFpEF重要的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，因此BAT理論上同樣可作為HFpEF的治療方法[9]。近年也有一些臨床試驗對BAT在HFpEF中的治療作用進(jìn)行了探究：Rheos舒張性HF研究(NCT00718939)[27]和RheosHOPE4HF研究(NCT00957073)[28]是使用第1代植入式BAT裝置Rheos系統(tǒng)開展的僅有的2項多中心、隨機(jī)對照臨床研究。前者計劃入選60例HFpEF患者，實際僅入選6例后于2012年提前結(jié)束，研究者并未對外公布結(jié)果；后者計劃入選540例HFpEF患者，實際入選了19例后于2018年終止，研究結(jié)果與終止原因同樣未對外公布。使用第2代植入式BAT裝置BarostimNeo系統(tǒng)在HFpEF患者中開展的BAROSTIMTHERAPYinHFpEF研究(NCT02876042)[29]于2016年8月啟動，計劃入選70例HFpEF患者并進(jìn)行6個月的隨訪，該研究預(yù)計將于2024年結(jié)束并公布結(jié)果。但總的來說，BAT治療HFpEF目前尚缺乏臨床證據(jù)支持，仍需進(jìn)一步的研究。

總結(jié)與展望

現(xiàn)有臨床證據(jù)表明，BAT治療能夠給某些特定的HFrEF患者帶來獲益，降低其交感系統(tǒng)活性，改善心功能，提高生活質(zhì)量，且其安全性也較為滿意，但在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、不同醫(yī)療器械相互作用、HFpEF的治療等方面也存在一定爭論。BAT能否在HF治療中得到更廣泛的應(yīng)用尚有待進(jìn)一步研究證實。