重癥顱腦損傷患者合并多重耐藥菌肺部感染病原菌分布、影像學(xué)特征以及風(fēng)險預(yù)測模型的建立與驗證

葉永強，何蘭蘭，劉桂玲，張 軍，龍連圣

湖州南太湖醫(yī)院 1放射科 2神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心 3感控科，浙江湖州 313000

4陸軍第72集團軍醫(yī)院放射科，浙江湖州 313000

肺部感染是住院患者常見的下呼吸道感染性疾病，其感染率居醫(yī)院感染首位，嚴(yán)重的肺部感染容易引起膿毒癥等各種并發(fā)癥，直接影響患者病情轉(zhuǎn)歸[1- 2]。重癥顱腦損傷患者具有病情危急、長期臥床、侵襲性操作多以及長期住院等特點，是發(fā)生醫(yī)院感染的高危人群，其中尤以肺部感染最為常見，占醫(yī)院感染的48.3%[3]。近年來，臨床分離病原菌的耐藥性呈逐年升高趨勢，多重耐藥菌(multi-drug resistant organism，MDRO)已經(jīng)成為臨床分離病原菌的重要組成部分，MDRO感染具有復(fù)雜性、難治性等特點，造成患者死亡率明顯升高[4- 5]。有研究表明危重癥患者發(fā)生MDRO感染的風(fēng)險更高[6- 7]，如何在臨床早期識別MDRO感染高危人群，對于改善患者預(yù)后尤為重要。既往國內(nèi)MDRO感染研究大多集中于全院或多部位MDRO感染監(jiān)測[8- 9]，對重癥顱腦損傷患者M(jìn)DRO肺部感染相關(guān)研究較少，缺乏針對性的指導(dǎo)資料。因此，本研究回顧性收集2所醫(yī)院重癥顱腦損傷合并肺部感染的患者臨床資料，統(tǒng)計MDRO肺部感染病原菌分布、影像學(xué)特征以及感染危險因素，建立和驗證風(fēng)險預(yù)測模型，為優(yōu)化臨床治療和感染防控提供參考依據(jù)。

對象和方法

對象選取2019年5月至2021年3月湖州南太湖醫(yī)院以及2015年1月至2021年3月陸軍第72集團軍醫(yī)院發(fā)生肺部感染的重癥顱腦損傷患者230例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)有明確的呼吸道分泌物細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷信息不完整；(2)屬于院外感染；(3)合并惡性腫瘤患者。本研究已獲湖州南太湖醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審查編號：2021- 001- 01)。

方法回顧性收集230例發(fā)生肺部感染的重癥顱腦損傷患者臨床資料，主要包括患者性別、年齡、吸煙史、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病[糖尿病病史、心血管疾病病史、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)病史]、侵襲性操作(機械通氣天數(shù)、有無氣管切開、有無留置胃管、有無二次插管)、是否為外院轉(zhuǎn)入、抗菌藥物使用(抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用時間、有無聯(lián)用抗菌藥物、有無使用預(yù)防性抗生素)、有無低溫治療、糖皮質(zhì)激素使用情況(激素使用量較少、使用時間較短，未對使用劑量和使用天數(shù)進(jìn)行分類)、是否出現(xiàn)低蛋白血癥、有無昏迷、病原微生物檢測結(jié)果以及影像學(xué)等檢查資料。數(shù)據(jù)分組：采用隨機化分組方法，根據(jù)7∶3比例分配原則，選擇161例進(jìn)入建模組，69例進(jìn)入驗證組。根據(jù)建模組構(gòu)建的風(fēng)險評分模型，對驗證組患者進(jìn)行風(fēng)險評分，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，評價該模型在驗證組中的使用效能。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比描述，組間率的比較采用χ2檢驗。對建模組數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素和多因素Logistic分析，利用Logistic回歸方程每個指標(biāo)對應(yīng)的β值四舍五入取整進(jìn)行風(fēng)險值賦分，建立風(fēng)險預(yù)測模型。根據(jù)每例患者計算的風(fēng)險評分繪制ROC曲線，評價模型的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況發(fā)生MDRO單一感染63例、雙重感染5例，分離病原菌73株，其中多重耐藥鮑曼不動桿菌(multi-drug resistantAcinetobacterbaumannii，MDR-AB)33株(45.21%)、多重耐藥肺炎克雷伯菌(multi-drug resistanceKlebsiellapneumonia，MDR-KPN)17株(23.29%)、多重耐藥銅綠假單胞菌(multi-drug resistantPseudomonasaeruginosa，MDR-PA)12株(16.44%)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)11株(15.07%)。

影像學(xué)特點重癥顱腦損傷患者合并MDRO肺部感染68例，影像學(xué)檢查以胸腔積液、肺實變、磨玻璃影最為常見，影像學(xué)特點呈多樣性分布，多種病變可同時并存。其中胸腔積液49例，占72.06%，胸腔積液累及雙側(cè)、左側(cè)、右側(cè)分別占54.41%、10.29%、7.35%；肺實變43例，占63.24%，肺實變累及雙側(cè)、左側(cè)、右側(cè)分別占44.12%、11.76%、7.35%；磨玻璃影31例，占45.59%，小結(jié)節(jié)17例，占25.00%，空洞5例，占7.35%。

建模組和驗證組患者基本特征兩組患者性別、年齡、吸煙、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、侵襲性操作、抗菌藥物使用情況等臨床特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，兩組具有可比性。

建模組患者M(jìn)DRO肺部感染單因素分析結(jié)果單因素分析顯示，年齡≥60歲(P<0.001)、有糖尿病病史(P=0.002)、有COPD病史(P<0.001)、機械通氣≥7 d(P<0.001)、外院轉(zhuǎn)入(P=0.001)、抗菌藥物使用種類(P=0.049)、抗菌藥物使用時間(P=0.042)、聯(lián)用抗菌藥物(P=0.017)、低溫治療(P=0.003)、低蛋白血癥(P=0.012)以及昏迷(P=0.004)是重癥顱腦損傷患者發(fā)生MDRO肺部感染的影響因素(表1)。

建模組患者M(jìn)DRO肺部感染多因素分析結(jié)果Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲(P=0.003)、糖尿病病史(P=0.021)、COPD病史(P=0.038)、機械通氣≥7 d(P=0.001)、外院轉(zhuǎn)入(P=0.008)、昏迷(P=0.002)是重癥顱腦損傷患者發(fā)生MDRO肺部感染的獨立危險因素(表2)。

風(fēng)險預(yù)測模型的建立根據(jù)多因素分析結(jié)果，對進(jìn)入回歸方程的6項因素進(jìn)行賦分，計算對應(yīng)的風(fēng)險分值。有年齡≥60歲、糖尿病病史、COPD病史、機械通氣≥7 d、外院轉(zhuǎn)入、昏迷陽性指征時分別設(shè)定為1、1、1、2、2、1分，各指征為陰性設(shè)定為0分。計算MDRO組和非MDRO組患者風(fēng)險評分的95%CI，其中MDRO組風(fēng)險評分的95%CI上限為4分，非MDRO組患者的95%CI下限為1分。據(jù)此，可將患者劃分為3個風(fēng)險等級：0～1分為感染低風(fēng)險人群，MDRO感染率為10.61%；2～3分為感染中風(fēng)險人群，MDRO感染率為26.67%；≥4分為感染高風(fēng)險人群，MDRO感染率為65.71%。不同風(fēng)險層的MDRO肺部感染率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=34.205，P<0.001)。建模組以患者是否發(fā)生MDRO肺部感染作為因變量，每例患者的風(fēng)險值總分作為自變量繪制ROC曲線。結(jié)果顯示建模組ROC曲線下面積為0.845(95%CI=0.779～0.897)，提示該風(fēng)險預(yù)測模型的準(zhǔn)確性較好。

風(fēng)險預(yù)測模型的驗證為驗證風(fēng)險預(yù)測模型的效能，利用建模組構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型計算驗證組中每例患者的風(fēng)險值總分，并分析不同風(fēng)險等級的患者M(jìn)DRO感染情況。結(jié)果顯示驗證組ROC曲線下面積為0.809(95%CI=0.696～0.894)，提示建模組建立的風(fēng)險預(yù)測模型在驗證組中的穩(wěn)定性較好。0～1分的患者M(jìn)DRO感染率為13.33%，2～3分的MDRO感染率為30.43%，≥4分的MDRO感染率為68.75%，不同風(fēng)險層的MDRO感染率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.788，P=0.001)。

討 論

近年來，臨床分離的MDRO檢出率日益升高，細(xì)菌多重耐藥問題已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題。肺部感染是重癥顱腦損傷患者最常見的感染類型，其中肺部感染病原菌發(fā)生多重耐藥的風(fēng)險較高[11]，嚴(yán)重威脅患者生命健康。因此，早期識別MDRO感染高危人群對于改善重癥顱腦損傷患者預(yù)后至關(guān)重要。

表1 MDRO肺部感染單因素分析[n(%)]

表2 MDRO肺部感染患者多因素Logistic回歸分析

本研究顯示重癥顱腦損傷患者M(jìn)DRO肺部感染以革蘭陰性菌為主，與既往研究報道[12]類似，其中以MDR-AB、MDR-KPN最多見，分別占45.21%、23.29%，其次還包括MDR-PA、MRSA，分析其原因可能與近年病原菌耐藥流行趨勢相關(guān)。有研究顯示鮑曼不動桿菌占臨床分離的不動桿菌的80%以上，廣泛生存在自然環(huán)境和醫(yī)院環(huán)境中，其耐藥機制主要與產(chǎn)生碳青霉烯酶、外模孔蛋白及外排泵等相關(guān)[13]。當(dāng)前MDR-AB感染呈世界性流行，也是我國醫(yī)院感染的“超級細(xì)菌”，其臨床檢出率一直居高不下。2017年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)監(jiān)測顯示，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物耐藥率超過60%[14]，其耐藥率高、傳播快、適應(yīng)能力強，是造成醫(yī)院MDRO感染暴發(fā)的主要病原菌。肺炎克雷伯菌是呼吸道感染常見的病原菌，其耐藥機制主要與水解β-內(nèi)酰胺環(huán)、質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因aac、aph等相關(guān)[15]。2019年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)監(jiān)測顯示，2005至2019年肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率增長10倍，臨床分離耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌以肺炎克雷伯菌居首位，占72.4%[16]。因此，臨床醫(yī)生在抗感染治療過程中，應(yīng)高度重視鮑曼不動桿菌與肺炎克雷伯菌的耐藥風(fēng)險，謹(jǐn)慎選擇抗菌藥物。

可能受樣本量、影像學(xué)指標(biāo)種類(定性指標(biāo))等因素影響，本研究未發(fā)現(xiàn)MDRO肺部感染與單純肺部感染影像學(xué)特征分布存在差異。但臨床診療顯示MDRO肺部感染肺實變以及空洞的程度更嚴(yán)重，影像學(xué)表現(xiàn)時間更長。既往對MDRO肺部感染的患者影像學(xué)研究較少，本研究顯示，MDRO肺部感染患者影像學(xué)表現(xiàn)以胸腔積液、肺實變最多見，還可見磨玻璃影、小結(jié)節(jié)、空洞，患者可同時合并多種病變。分析其原因可能與MDRO肺部感染嚴(yán)重程度有關(guān)。Dean Nathan等[17]研究顯示，15%～44%的肺部感染患者影像學(xué)檢查可見胸腔積液，有胸腔積液的肺部感染患者住院時間更長、30 d死亡風(fēng)險更高。肺實變常見于肺炎克雷伯菌感染，主要表現(xiàn)為肺泡腔內(nèi)滲出液較多，導(dǎo)致氣體減少，肺部組織變硬。路素坤等[18]研究表明，合并肺實變的肺部感染患者感染癥狀更重，治療周期更久。

多因素分析顯示，年齡≥60歲、糖尿病病史、COPD病史、機械通氣≥7 d、外院轉(zhuǎn)入和昏迷是重癥顱腦損傷患者發(fā)生MDRO肺部感染的獨立危險因素。分析其原因可能是：(1)老年患者具有器官功能衰退、基礎(chǔ)疾病多、機體免疫力下降等缺點，肺部感染易反復(fù)，感染短期治療效果有限，造成病原菌長期定植或難以徹底清除，發(fā)生耐藥的風(fēng)險升高，有研究表明老年患者M(jìn)DRO肺部感染率近50%[19- 20]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強對老年患者肺部感染病原菌的監(jiān)測工作，規(guī)范使用抗菌藥物，做好感染防控措施，避免多重耐藥感染發(fā)生。(2)張冬梅[21]研究顯示，61.43%的糖尿病患者M(jìn)DRO感染類型為呼吸道感染，肺部感染作為最常見的呼吸道感染類型，臨床應(yīng)重視糖尿病患者肺部感染的高耐藥風(fēng)險，支持本研究結(jié)論。其主要作用機制可能為：糖尿病患者體內(nèi)高糖環(huán)境有利于細(xì)菌生長、繁殖[22]，此外，高血糖狀態(tài)容易損傷機體免疫功能[23]，導(dǎo)致白細(xì)胞、T細(xì)胞功能異常，干擾細(xì)胞因子生成，直接影響抗感染治療效果，增加耐藥風(fēng)險。(3)本研究顯示有COPD病史的患者，發(fā)生MDRO肺部感染的風(fēng)險增加3.4倍。既往有COPD病史的患者，肺功能受到損害，抵御外界病原菌入侵的能力減弱，其次，患者氣道分泌的痰液較多，存在氣流受限，容易加重肺部感染癥狀[24]，延長抗感染治療周期，造成病原菌耐藥性發(fā)生變遷。(4)既往研究顯示，有機械通氣史的患者發(fā)生MDRO肺部感染的風(fēng)險增加3～10倍[25- 26]。本研究重癥顱腦損傷患者機械通氣≥7 d肺部感染MDRO的風(fēng)險增加4.9倍?；颊咝杏袆?chuàng)機械通氣會損傷氣道黏膜，破壞機體正常的生理屏障，便于外界病原菌入侵呼吸道，隨著機械通氣天數(shù)逐漸增加，患者發(fā)生交叉感染的概率升高，容易引起呼吸道病原菌大量增殖以及長期定植，容易誘導(dǎo)耐藥基因產(chǎn)生。(5)何雨峰等[27]及鄒家齊和夏云[28]研究顯示，外院轉(zhuǎn)入患者M(jìn)DRO感染發(fā)生率高于本院直接入院的患者，與本研究結(jié)果一致。分析其原因可能是外院轉(zhuǎn)入患者基礎(chǔ)情況更差、抗菌藥物使用時間更長。本研究顯示外院轉(zhuǎn)入的11例患者，糖尿病/CODP檢出率較高，年齡偏大，且均在外院接受過藥物治療。因此，對于外院轉(zhuǎn)入的重癥顱腦損傷患者，臨床應(yīng)加強病原菌早期篩查以及預(yù)防性消毒隔離工作，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果謹(jǐn)慎選擇抗菌藥物，降低患者多重耐藥感染風(fēng)險。(6)昏迷是重癥患者常見的臨床表現(xiàn)，本研究顯示昏迷與患者M(jìn)DRO肺部感染密切相關(guān)，與謝朝云等[29]研究結(jié)論類似。存在昏迷的患者發(fā)生反流誤吸風(fēng)險較高，容易導(dǎo)致外界條件致病菌入侵肺部，為病原菌大量定植和增殖提供機會，影響抗菌藥物治療效果。此外，昏迷造成患者自主咳嗽能力下降，容易引起肺部并發(fā)癥，加重肺部感染病情，增加病原菌耐藥概率。因此，面對出現(xiàn)昏迷的患者，臨床應(yīng)根據(jù)患者的病情進(jìn)展，有針對性地對患者進(jìn)行喚醒治療，盡早促使患者脫離昏迷狀態(tài)，降低MDRO感染風(fēng)險。

一般認(rèn)為，ROC曲線下面積>0.7提示篩選試驗的診斷準(zhǔn)確度較高。本研究通過查閱既往文獻(xiàn)報道[30- 31]，對建模組中進(jìn)入回歸方程的6項指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險值賦分，結(jié)果顯示建立的風(fēng)險預(yù)測模型在建模組和驗證組中的ROC曲線下面積分別為0.845、0.809，且兩組不同風(fēng)險層的MDRO感染率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示建立的風(fēng)險評分模型篩選準(zhǔn)確度較高，穩(wěn)定性較好。臨床醫(yī)務(wù)人員可以借鑒此模型評估患者的感染風(fēng)險等級，及時采取有針對性的防控措施。本研究初步建立和驗證了重癥顱腦損傷MDRO肺部感染風(fēng)險預(yù)測模型，但存在以下不足：本研究僅入選湖州2所醫(yī)院的數(shù)據(jù)，樣本來源較為單一，樣本量相對較少，后期還需要開展多中心的研究對模型效能進(jìn)行驗證。

綜上，重癥顱腦損傷患者M(jìn)DRO肺部感染耐藥菌以MDR-AB、MDR-KPN多見，影像學(xué)表現(xiàn)多見胸腔積液、肺實變和磨玻璃影。建立的風(fēng)險預(yù)測模型在建模組和驗證組中的應(yīng)用價值較高，有利于指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員早期篩選多重耐藥感染高危人群。