5-羥色胺能致幻劑：抑郁癥治療的新策略

趙香婷，杜英杰，劉 爽

（1.黑龍江省佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154000；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院麻醉科，北京 100730）

抑郁癥已經(jīng)成為21世紀(jì)的重大疾病，因其具有高發(fā)病、高自殺、高復(fù)發(fā)、高致殘率和低識別、低就診、低治療率等特點(diǎn)已經(jīng)成為全球性嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和突出的社會問題。目前，抑郁癥已成為我國疾病總負(fù)擔(dān)排名第二的疾病，世界衛(wèi)生組織預(yù)計，到2030年抑郁癥將成為疾病總負(fù)擔(dān)排名首位的疾病[1]?，F(xiàn)有的臨床抗抑郁藥物以“單胺策略”藥物為主，盡管能夠有效治療抑郁癥，但大多存在起效延遲（2～6周）、有效率不高（50%～70%）、缺乏認(rèn)知改善甚至損害認(rèn)知、導(dǎo)致性功能障礙和自殺傾向等較嚴(yán)重缺陷，因此研發(fā)新型快速、高效低毒的抗抑郁藥物具有重要的研究意義。

近年來致幻劑在治療抑郁、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和情緒障礙等方面的研究已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果，尤其對不同類型的抑郁癥均有良好的治療潛能，如難治性抑郁癥、焦慮伴隨抑郁癥、單向抑郁癥、重度抑郁癥、疾病引起的焦慮和抑郁以及進(jìn)食障礙者的抑郁情緒等，提示致幻劑未來有可能在抑郁癥治療中占有一席之地。本文重點(diǎn)對經(jīng)典致幻劑——5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能致幻劑的抗抑郁相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為未來可能的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 5-HT能致幻劑的定義及分類

經(jīng)典5-HT能致幻劑主要存在于自然界，大多數(shù)來自植物或半合成物，主要包括：①半合成的麥角酸二乙基酰胺（lysergic acid diethylamide，LSD）；②植物源性色胺，例如在“神奇蘑菇”中發(fā)現(xiàn)的活性成分賽洛西賓（psilocybin，又名裸頭草堿或裸蓋菇素）、死藤水（ayahuasca）的活性成分N，N-二甲基色胺（N，N-dimethyltryptamine，DMT）及其衍生物5-甲氧基-DMT（5-methoxy-DMT，5-MeODMT）和牽?；ㄖ械幕钚猿煞蛀溄撬狨０罚╨ysergicacid amide）；③苯乙胺、仙人掌中的活性成分麥司卡林（mescaline）和基于苯乙胺的合成設(shè)計藥物2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（2，5-dimethoxy-4-iodoamphetamine，DOI）。5-HT能致幻劑因其與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)5-HT具有部分相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是具有相似的吲哚骨架，可以與5-HT能系統(tǒng)相互作用，因此被定義為經(jīng)典的5-HT能致幻劑。我國2013年公布的《精神藥品品種目錄》中將DMT、LSD、麥司卡林和賽洛西賓等致幻劑列為第一類精神藥品。

2 致幻劑抗抑郁相關(guān)臨床研究

目前，歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)賽洛西賓治療重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的Ⅲ期臨床研究，其在抗抑郁治療中表現(xiàn)出不良反應(yīng)小、起效快和效果持久的優(yōu)勢。對于MDD患者，間隔一周口服2次賽洛西賓（劑量分別為10和25 mg）后，結(jié)果顯示，患者的抑郁程度有了明顯減輕，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅有短暫的焦慮、輕度惡心和頭痛；治療后1周、5周和3個月，患者的抑郁癥狀明顯減輕，焦慮和快感障礙顯著改善[3]。對參與者的長期隨訪結(jié)果顯示，在配合心理治療的條件下，賽洛西賓藥效可持續(xù)12個月，MDD患者生活幸福感明顯提升[4]。DMT在臨床研究中也表現(xiàn)出良好的抗抑郁、抗焦慮效應(yīng)。在一項隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中，對29例難治性抑郁癥患者單次口服DMT（14例）或安慰劑（15例），并通過抑郁評分量表評估抑郁嚴(yán)重程度的變化。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，DMT在用藥后1，2和7 d均可緩解抑郁癥患者的抑郁程度，表明DMT具有顯著的抗抑郁作用[5-6]。ip給予大鼠LSD 5 μg·kg-1能激活5-HT系統(tǒng)，可能對抑郁癥、藥物依賴和焦慮癥具有治療作用。目前評估LSD治療MDD、焦慮癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)還在進(jìn)行中。盡管缺乏LSD治療MDD患者的臨床研究，但在健康志愿者中，口服LSD 100～200 μg可以提升主觀幸福感，并減少焦慮[7]。因此，致幻劑十分有望替代傳統(tǒng)抗抑郁藥物，在臨床治療MDD中得到廣泛應(yīng)用。

3 5-HT能致幻劑抗抑郁的可能機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性

神經(jīng)可塑性降低是抑郁癥發(fā)生的重要原因之一。文獻(xiàn)報道，慢性應(yīng)激可導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）和海馬的神經(jīng)元樹突萎縮，突觸減少；抑郁癥患者尸檢也發(fā)現(xiàn)，海馬和PFC中的樹突分支減少，突觸數(shù)量減少[8]。慢性抗抑郁藥物的作用可能與促進(jìn)突觸發(fā)生，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性有關(guān)。

氯胺酮能迅速增加嚙齒動物PFC錐體神經(jīng)元的樹突棘數(shù)量，逆轉(zhuǎn)抑郁模型動物樹突棘的減少，產(chǎn)生快速抗抑郁效應(yīng)[9]。與氯胺酮類似，5-HT能致幻劑也可增強(qiáng)神經(jīng)可塑性。單次使用賽洛西賓可快速促進(jìn)內(nèi)側(cè)PFC樹突棘生長，增加突觸密度，且這種結(jié)構(gòu)重塑可在24 h內(nèi)迅速發(fā)生，持續(xù)1個月[10]。單次ip給予DOI 2 mg·kg-1能促進(jìn)成年小鼠PFC中錐體神經(jīng)元的神經(jīng)可塑性[11]。DMT 1 μmol·L-1可刺激神經(jīng)干細(xì)胞增殖、神經(jīng)母細(xì)胞遷移、促進(jìn)海馬新生神經(jīng)元生成，從而促進(jìn)成年神經(jīng)發(fā)生[12]。體外研究也發(fā)現(xiàn)，使用5-HT能致幻劑（DMT，DOI和LSD）處理皮質(zhì)神經(jīng)元，樹突分枝數(shù)量和分枝總長度均有增加[13]。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）與神經(jīng)可塑性關(guān)系密切，目前已證實(shí)其與抑郁癥密切相關(guān)。抑郁癥患者血漿中BDNF水平下降，且BDNF水平與抑郁量表評分呈負(fù)相關(guān)[14]。在大鼠腦室或海馬中注入外源性BDNF具有抗抑郁作用[15]，BDNF在氯胺酮和其他N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑的快速抗抑郁作用中，特別是增強(qiáng)突觸可塑性機(jī)制中，發(fā)揮了關(guān)鍵作用[16]。BDNF能增強(qiáng)突觸后膜的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR），AMPAR增強(qiáng)有助于促進(jìn)神經(jīng)再生[17]。BDNF通過與其相應(yīng)的受體酪氨酸蛋白激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合，可激活細(xì)胞內(nèi)通路，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR），這些通路在神經(jīng)元的生存和突觸發(fā)生中發(fā)揮重要作用。氯胺酮（10 mg·kg-1）通過激活BDNF-mTOR信號通路引起快速、持續(xù)的抗抑郁作用，提高小鼠PFC及海馬CA3和齒狀回區(qū)域的BDNF水平，逆轉(zhuǎn)海馬CA3區(qū)樹突棘丟失和齒狀回神經(jīng)再生降低，同時增加突觸可塑性標(biāo)志物〔如突觸蛋白1、突觸后致密蛋白95和谷氨酸（glutamic acid，Glu）受體1〕的水平[18]。5-HT能致幻劑類似于氯胺酮，能通過增強(qiáng)BDNF-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來增強(qiáng)神經(jīng)和突觸可塑性。單次口服死藤水（主要成分為DMT）會增加健康對照者和難治性抑郁癥患者的外周BDNF水平[19]。與安慰劑相比，口服1 mL含有5 μg LSD的乙醇溶液，在4和6 h后，LSD能夠使健康志愿者血清BDNF水平升高[20]。最近一項研究表明，雌性小鼠連續(xù)7 d ip給予LSD 30 μg·kg-1可激活PFC神經(jīng)元5-HT2A受體和AMPA受體，繼而激活mTOR信號通路促進(jìn)的親社會行為[21]。有趣的是，TrkB拮抗劑ANA-12和mTOR抑制劑雷帕霉素可以抵消5-HT能致幻劑促進(jìn)神經(jīng)可塑性的效應(yīng)[13]。綜上所述，5-HT能致幻劑能增加BDNF水平，激活TrkB-mTOR信號通路，這可能是其發(fā)揮抗抑郁作用的關(guān)鍵途徑之一。

3.2 調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)

大腦中促炎信號的增加可導(dǎo)致抑郁樣癥狀，包括焦慮、失去興趣、無法尋求和體驗(yàn)快樂、注意力缺乏和睡眠模式改變，與臨床MDD癥狀非常相似。抑郁癥患者存在免疫系統(tǒng)失衡，大多表現(xiàn)出免疫細(xì)胞數(shù)目失衡，伴有中樞促炎標(biāo)志物，如白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-a，TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平的升高，還伴有下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常，這些炎癥相關(guān)標(biāo)志物與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[22-23]。經(jīng)典的抗抑郁和抗炎療法會降低免疫激活信號，且較高的TNF-α水平預(yù)示著耐藥性風(fēng)險增加[24]。

5-HT受體存在于中樞和外周幾乎所有免疫細(xì)胞中，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。5-HT能致幻劑可能通過激活5-HT受體，降低異常升高的促炎分子水平。對改善抑郁患者的免疫失衡狀態(tài)有積極作用，發(fā)揮抗抑郁、抗焦慮作用。體外和體內(nèi)研究表明，DOI可通過降低TNF-α，IL-1β和IL-6等促炎因子及細(xì)胞內(nèi)黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1和單核細(xì)胞趨化蛋白1有效降低炎癥反應(yīng)[25-26]。服用賽洛西賓和LSD會增加人體血漿中促甲狀腺激素、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素和腎上腺素的水平[27-28]。5-HT能致幻劑可能通過改善MDD患者下丘腦-垂體-腎上腺軸過度亢進(jìn)，從而緩解抑郁癥狀。

3.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)

研究證實(shí)，抑郁癥與5-HT能、Glu能、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)系統(tǒng)障礙密切相關(guān)，而致幻劑對這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有明確的調(diào)節(jié)作用，可能參與其抗抑郁效應(yīng)。

抑郁癥的共同特征是慢性5-HT耗竭狀態(tài)，增加突觸5-HT水平，迄今仍是抗抑郁藥物治療的核心。選擇性5-HT重攝取抑制劑能選擇性抑制突觸前膜對5-HT的重攝取，增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)元興奮性，并最終發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT能致幻劑和5-HT有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，對5-HT能系統(tǒng)有類似的調(diào)節(jié)作用。例如，LSD是一種5-HT2A和5-HT1A受體激動劑，其通過5-HT1A受體激活而顯著降低中縫背核5-HT能神經(jīng)元的放電，該效應(yīng)可被5-HT1A受體拮抗劑WAY-100635和選擇性5-HT2A受體拮抗劑MDL100907阻斷[29]。DMT可增加大鼠海馬和杏仁核5-HT水平，其原因可能是DMT可通過與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin transporter，SERT）相互作用刺激5-HT的釋放，并抑制其再攝取[30]。賽洛西賓可通過抑制SERT降低5-HT再攝取，進(jìn)而增加腦內(nèi)5-HT水平[30]。盡管上述報道提示，多種5-HT能致幻劑與5-HT2A，5-HT1A和5-HT1B受體具有高親和力，但其是否通過調(diào)節(jié)5-HT水平而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)尚不明確，仍需大量研究證實(shí)。

Glu和GABA分別是腦內(nèi)最主要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，兩者在代謝上相互轉(zhuǎn)化，在功能上也相互協(xié)調(diào)。研究表明，Glu/GABA水平異常與多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病有關(guān)[31]。致幻劑可能通過增強(qiáng)Glu能神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)MDD患者的神經(jīng)退行性變化。LSD能通過刺激嚙齒動物皮質(zhì)深層錐體細(xì)胞的突觸后5-HT2A受體提高PFC Glu水平，而拮抗NMDA受體NR2B亞基可抑制LSD誘導(dǎo)的Glu釋放[32]。有研究表明，Glu的釋放會影響突觸后Glu受體亞型，從而提高AMPAR介導(dǎo)的電流[33]。致幻劑可能通過Glu快速釋放進(jìn)而通過NMDA和AMPA受體激活下游的突觸級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)突觸可塑性。

Glu/GABA水平穩(wěn)態(tài)受GABA能中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)。MDD患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)中GABA能神經(jīng)元和錐體神經(jīng)元的神經(jīng)病理學(xué)異常，提示GABA能中間神經(jīng)元參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制[34]。低劑量氯胺酮（10 mg·kg-1）可快速增加嚙齒動物PFC胞外Glu水平，其作用途徑可能是氯胺酮選擇性阻斷GABA能中間神經(jīng)上的NMDA受體，解除了GABA能中間神經(jīng)元對Glu能錐體神經(jīng)元的抑制作用，導(dǎo)致Glu突釋，進(jìn)而通過激活BDNF-mTOR通路快速增強(qiáng)錐體神經(jīng)元的功能和增加突觸數(shù)量[35]，這可能是快速起效抗抑郁藥獨(dú)特的新機(jī)制。一項體內(nèi)研究利用雙重免疫熒光標(biāo)記大鼠激活神經(jīng)元標(biāo)志物c-Fos和GABA能神經(jīng)元標(biāo)志物GAD67，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠sc給予DOI 0.1 mg·kg-1可直接去極化激活皮質(zhì)GABA能中間神經(jīng)元，并增加皮質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)GABA的水平[36]。高效液相色譜檢測結(jié)果表明，大鼠ig給予死藤水（主要成分DMT含量分別為6.02，12.04和19.26 mg·kg-1）后，在DMT 19.26 mg·kg-1劑量下能增加海馬和杏仁核GABA水平[37]。此外，在體內(nèi)電生理實(shí)驗(yàn)中，小鼠ip給予LSD能夠調(diào)節(jié)丘腦網(wǎng)狀核和前額葉皮質(zhì)邊緣下區(qū)神經(jīng)元的突發(fā)放電活動，在 10～40 μg·kg-1劑量下可刺激丘腦網(wǎng)狀核GABA能中間神經(jīng)元放電，在160 μg·kg-1劑量下可使前額葉皮質(zhì)邊緣下區(qū)GABA能神經(jīng)元去抑制[38]。上述報道提示，5-HT能致幻劑可能通過激活大腦不同區(qū)域的GABA能中間神經(jīng)元發(fā)揮抗抑郁作用。

4 結(jié)語

近年來，經(jīng)典5-HT能致幻劑在治療抑郁、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等精神疾病方面取得了一些進(jìn)展，特別是在促進(jìn)神經(jīng)可塑性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放方面有著積極作用，闡明致幻劑藥理學(xué)及精細(xì)作用機(jī)制至關(guān)重要，但目前缺乏相關(guān)的分子機(jī)制研究，致幻劑的致幻、濫用問題懸而未決，作為抗抑郁藥物在臨床應(yīng)用的安全性不容忽視。因此，深入進(jìn)行5-HT能致幻劑相關(guān)的抗抑郁基礎(chǔ)研究具有重大意義。