ERCP在膽胰惡性疾病中的應(yīng)用研究進展▲

隋 韜 王永光

(北京市垂楊柳醫(yī)院暨清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院微創(chuàng)肝膽外科，北京市 100022)

經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是治療膽胰疾病的經(jīng)典方式之一。對于膽胰惡性疾病來說，ERCP應(yīng)用廣泛，尤其是在膽管癌、胰頭癌等疾病中，ERCP可用于診斷性檢查、術(shù)前減黃減瘤治療、姑息性治療等方面。近年來，隨著ERCP技術(shù)的更新及發(fā)展，許多研究者通過ERCP介導(dǎo)的方式對膽胰惡性疾病的治療進行了新的嘗試及探討，如SpyGlass、光動力治療、腔內(nèi)射頻治療或聯(lián)合其他治療等，取得較好的臨床效果。目前，惡性腫瘤的綜合性治療和個體化治療受到學者們的廣泛關(guān)注，作為膽胰惡性疾病的重要治療方式，ERCP具有獨特優(yōu)勢，了解其特點及應(yīng)用效果對膽胰惡性疾病的治療意義重大。本文對ERCP在膽胰疾病診斷性檢查及治療中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 ERCP在診斷性檢查中的應(yīng)用

1.1 造影檢查 狹義的ERCP指內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影，其通過注入造影劑對胰膽管進行X線下顯影檢查，可以明確膽管及胰管情況，發(fā)現(xiàn)膽胰管異常走行、管腔內(nèi)占位及狹窄等病變，從而對膽管腫瘤或結(jié)石進行鑒別。但就單純診斷性檢查而言，ERCP為有創(chuàng)操作，患者耐受性較差，費用較高，且有出血、穿孔、術(shù)后胰腺炎等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風險，因而其應(yīng)用受限[1]。但已有研究顯示，在梗阻性黃疸患者的診斷中，磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)的準確率較ERCP更高，且安全無創(chuàng)、無嚴重并發(fā)癥[2]。因此，隨著MRCP的廣泛應(yīng)用，單純的診斷性ERCP操作已不再推薦作為胰膽系統(tǒng)疾病的首選診斷方式，一般多應(yīng)用在治療性ERCP操作前的確認性判斷。

1.2 病理診斷 病理檢查是診斷惡性腫瘤的“金標準”，對于許多可疑的膽胰惡性腫瘤患者，在術(shù)前或其他抗腫瘤治療前進行病理學診斷可以鑒別腫瘤的良惡性，并指導(dǎo)下一步治療。而通過ERCP可進行膽管細胞刷檢或脫落細胞學、液基細胞學檢查，也可使用活檢鉗在X線輔助下進行膽管組織活檢，從而實現(xiàn)膽胰腫瘤的定性診斷。

膽管細胞刷檢較為安全，但有文獻報告其診斷膽道系統(tǒng)腫瘤的靈敏度較低，僅為45%～63%[3]。因取材方式不同，不同檢查方法的診斷靈敏度存在差異，膽管組織活檢的樣本為膽管內(nèi)壁組織，因此其靈敏度相對較高。但傳統(tǒng)的活檢多需在X線輔助下盲取組織，因此其準確率較低，且損傷風險較大，存在膽道出血、膽瘺等風險。Navaneethan等[4]的Meta分析納入了730例患者，對比膽管細胞刷檢與組織活檢診斷膽道惡性狹窄的效能，得出膽管細胞刷檢的靈敏度為45.0%，而組織活檢的靈敏度為48.1%，二者聯(lián)合診斷的靈敏度則可提高至59.4%。此外，一些先進的技術(shù)，如基因檢測、免疫組化、DNA倍體分析和熒光原位雜交等，有望提高膽管細胞刷檢對膽管惡性腫瘤的診斷準確率[5]。除了傳統(tǒng)的細胞刷檢和活檢外，Nakahara等[6]采用一種新型的膽道刮刀進行取材，結(jié)果顯示其診斷膽管惡性狹窄的靈敏度為41.2%。綜上，病理活檢是診斷膽道惡性狹窄的“金標準”，而受限于ERCP下取材困難，且X線輔助下取材不夠確切，其診斷靈敏度較低。

1.3 膽管腔內(nèi)超聲 膽管腔內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography，IDUS)是一種可通過ERCP操作孔道進入膽管腔內(nèi)的超聲檢查方式。其探頭結(jié)構(gòu)纖細，環(huán)掃可發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)病變，有助于明確梗阻性黃疸的病因，膽管內(nèi)結(jié)石在IDUS下的表現(xiàn)是強回聲、伴聲影、可移動，而惡性腫瘤則表現(xiàn)為膽管壁結(jié)構(gòu)破壞，病變邊緣不規(guī)則、回聲不均勻等，通過IDUS探查，甚至可以明確腫瘤的浸潤深度，因此IDUS是在無膽道直視條件下的重要腔內(nèi)影像檢查手段。IDUS可明確膽管狹窄的病因，但其為間接診斷方式，無法給出明確診斷，這使其在臨床中的應(yīng)用受限，常需聯(lián)合活檢以增加診斷準確率。因此，IDUS在診斷膽管內(nèi)病變所導(dǎo)致的梗阻性黃疸方面具有一定優(yōu)勢，但對于膽道惡性腫瘤來說，常需聯(lián)合其他檢查以明確診斷。

1.4 膽道子鏡系統(tǒng)——SpyGlass 膽道子母鏡是ERCP技術(shù)的創(chuàng)新，子鏡通過母鏡操作孔可以進入膽道內(nèi)進行直視探查。初代的子鏡因畫面模糊、操作不便等原因應(yīng)用受限，而SpyGlass是最新一代的膽道子鏡，其畫面清晰，可經(jīng)由ERCP母鏡進入膽管，具有可單人操作、可四方位轉(zhuǎn)向、有獨立沖洗通道等優(yōu)勢，目前廣泛應(yīng)用于膽道及胰腺疾病的診斷和治療中。在膽胰惡性腫瘤診斷方面，國內(nèi)外已有許多學者對其有效性及安全性進行了驗證及報道。Parsi等[7]對297例膽道疾病患者進行SpyGlass檢查，檢查成功率為88%，發(fā)現(xiàn)疑似惡性病變者43例，與病理學診斷結(jié)果的一致率為86%，靈敏度為90%。通過SpyGlass也可以進行直視下活檢，其獲取的組織更精準，病理陽性率更高，且風險可控，相較于X線輔助的病理活檢有明顯優(yōu)勢?！禘RCP診治指南(2018版)》指出，ERCP聯(lián)合SpyGlass對膽管癌的診斷率可達90%以上[8]。此外，Chai等[9]將SpyGlass應(yīng)用于胰腺囊性病變的診斷中，其經(jīng)超聲內(nèi)鏡將SpyGlass插入胰腺囊腫內(nèi)進行觀察，可以發(fā)現(xiàn)囊壁的特征性表現(xiàn)，進而可以對漿液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤進行鑒別。

SpyGlass除了可以應(yīng)用于膽道惡性腫瘤的診斷，還可應(yīng)用于分支膽管的超選。肝門膽管癌患者由于腫瘤侵犯造成膽道梗阻，逆行導(dǎo)絲超選進入左、右肝管往往十分困難，既往肝門膽管癌患者需通過ERCP分別進行左、右肝管引流或治療，只能在X線下反復(fù)嘗試，所受輻射量大且成功率低。而我們的應(yīng)用經(jīng)驗提示，通過SpyGlass則可改善這一過程，在直視下可辨別左、右肝管開口，從而進行導(dǎo)絲超選，無須反復(fù)照射，且超選成功率高。

1.5 探頭式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡 探頭式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(probe-based confocal laser endomicroscopy, pCLE)是一種新型內(nèi)鏡成像技術(shù)，在靜脈注射熒光造影劑后，其微型探頭通過ERCP操作孔，可以在ERCP檢查的同時進行實時組織學診斷，其利用激光反射觀察熒光顯影的組織表面的細胞、血管、基底和間質(zhì)等的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，可以提供目標部位的細胞形態(tài)、血流特性、炎癥反應(yīng)等組織學表現(xiàn)，從而提高診斷準確率。Meining等[10]利用pCLE對14例膽管狹窄患者進行診斷，結(jié)果顯示其靈敏度、特異度和準確率分別為83%、88%和86%。此外，該學者還通過前瞻性研究證實，在鑒別良、惡性膽管狹窄方面，ERCP聯(lián)合pCLE的診斷準確率顯著高于單用ERCP活檢(90%vs.73%)[11]。而Slivka等[12]對112例膽管狹窄的患者進行前瞻性研究也得到相似的結(jié)論，ERCP結(jié)合pCLE診斷的靈敏度、特異度、準確率分別為 89%、88%、88%，而ERCP下單獨取組織進行活檢的靈敏度、特異度、準確率分別為56%、100%、72%。因此，ERCP聯(lián)合pCLE可獲得較高的診斷準確率，有一定的應(yīng)用前景。

1.6 光學相干層析成像 光學相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)是一種通過光波成像觀察黏膜等微觀結(jié)構(gòu)的技術(shù)，通過ERCP對膽管黏膜進行OCT檢查，可以明確黏膜性質(zhì)，提高膽道惡性腫瘤的診斷準確率，因光波不需要耦合介質(zhì)，因此，相較于IDUS，其應(yīng)用范圍更廣、分辨率更高。此外，其觀察范圍較pCLE更廣，且不受既往支架植入的干擾以及炎癥、纖維化等病理表現(xiàn)的影響，因此其在膽道惡性腫瘤診斷中具有更大的應(yīng)用價值。一項較大樣本量的研究[13]總結(jié)了 OCT的9種征象，認為腺體黏膜、高反射面、扇狀圖像等指征有助于提高惡性腫瘤的診斷率。目前，OCT仍為新型的檢查手段，因在ERCP中的應(yīng)用較少，故其在疾病診斷方面的應(yīng)用價值仍需更多的臨床試驗支持。

2 ERCP在治療中的應(yīng)用

隨著膽胰惡性腫瘤治療方式的創(chuàng)新，越來越多的治療經(jīng)由ERCP通道實現(xiàn)，ERCP在膽胰惡性腫瘤治療方面的應(yīng)用主要表現(xiàn)在兩個方面：減黃及抗腫瘤治療。

2.1 減黃 保證膽道引流通暢是ERCP治療的重要目的之一，其往往廣泛應(yīng)用于梗阻性黃疸患者中。引起梗阻性黃疸的腫瘤包括胰腺癌、膽管下端腫瘤、肝門膽管癌等。ERCP的引流方式可分為內(nèi)鏡下鼻膽管引流(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)及置入塑料支架、裸金屬支架、覆膜金屬支架引流等。按減黃的時機，可以分為術(shù)前減黃及腫瘤晚期姑息性減黃。

對于有手術(shù)機會的患者，術(shù)前減黃是手術(shù)的重要前提，對于總膽紅素水平超過250 μmol/L的患者，術(shù)前引流可以改善肝功能，提高內(nèi)源性毒素的清除率，改善消化道黏膜狀態(tài)，從而降低手術(shù)風險，改善預(yù)后。術(shù)前減黃的方式盡量應(yīng)用ENBD或可取出的膽管支架，避免使用不可取出的裸金屬支架，影響手術(shù)效果[14]。許多胰腺癌患者無根治性手術(shù)機會，梗阻性黃疸癥狀較重，對這部分患者，膽管引流是改善其生活質(zhì)量的主要方式。通過ERCP置入支架，可有效改善膽道高壓狀態(tài)，降低膽管壓力，緩解黃疸癥狀。同時，支架內(nèi)引流因更符合生理特點，且體表無管道，因此其在提高晚期腫瘤患者生存質(zhì)量方面優(yōu)勢明顯。

2.1.1 引流方式

2.1.1.1 ENBD ENBD是傳統(tǒng)的膽道引流方式，其通過內(nèi)鏡置入鼻膽引流管，一方面可以引流膽汁，另一方面可以觀察膽汁的性狀，但受限于鼻膽引流管的留置時間較短且易脫落、患者的耐受性較差及膽汁外引流易造成膽汁流失等原因，ENBD往往難以長時間保持，常作為短期膽道過渡引流的方式[15]。

2.1.1.2 支架植入 置入支架內(nèi)引流是緩解膽道梗阻的重要方式，經(jīng)該方式引流的膽汁流入自然腔道，患者耐受性好，生活質(zhì)量較高。根據(jù)支架材料不同，可分為塑料支架、裸金屬支架、覆膜金屬支架等。國內(nèi)對惡性膽管梗阻患者進行支架治療的插管成功率在90%以上[8]。對膽胰惡性腫瘤患者來說，選擇合適的支架及預(yù)防支架再梗阻是備受關(guān)注的問題。塑料支架一般需在3個月內(nèi)取出，而金屬支架通暢時間一般在5個月以上，因此對預(yù)計生存期超過3個月且無法行根治性手術(shù)的患者可考慮使用金屬支架引流。而支架再梗阻的原因多為食物殘渣逆流導(dǎo)致支架內(nèi)阻塞或腫瘤外壓超過支架邊界。有研究建議[16]，如支架出現(xiàn)內(nèi)部梗阻，可在原金屬支架內(nèi)再放置塑料膽管支架來解除；另外，也有研究[17]建議將膽管支架放置在超出腫瘤兩端2 cm以上的位置，以防止腫瘤生長而引發(fā)再梗阻。

除上述支架外，一些新型支架在預(yù)防支架再梗阻及控制腫瘤生長方面顯示出獨特優(yōu)勢，例如自膨式金屬覆膜支架、膽管放射性粒子支架和藥物洗脫支架。自膨式金屬覆膜支架的平均通暢時間和累積通暢率優(yōu)于裸金屬支架，且覆膜支架可回收、可調(diào)整，較裸金屬支架更有優(yōu)勢[18]。膽管放射性粒子支架是將放射性125I粒子置于特殊的支架上，在引流的同時，還可通過125I粒子的內(nèi)照射治療腫瘤，有望延長支架通暢時間。藥物洗脫支架則是借助包被于金屬支架表面的抗腫瘤藥物來控制腫瘤生長，降低支架再梗阻率[19]。

2.1.2 與其他減黃方式對比

2.1.2.1 經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD) PTCD是通過經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺，留置外引流管實現(xiàn)減黃的治療方式，其主要并發(fā)癥包括感染、出血、膽瘺、腹膜炎、引流管移位等，因需留置外引流管，患者術(shù)后常出現(xiàn)疼痛，耐受較差；而ERCP減黃治療的并發(fā)癥主要為術(shù)后胰腺炎、出血、穿孔等，因體表無傷口，患者一般耐受良好。王猛等[20]的研究結(jié)果顯示，ERCP減黃成功率及效率較PTCD更高，且并發(fā)癥發(fā)生率及住院費用更低。在膽胰惡性腫瘤導(dǎo)致的梗阻性黃疸患者置入支架方面，相較于PTCD，通過ERCP置入的金屬支架，其膽道通暢時間更長，患者住院時間更短，肝功能指標恢復(fù)更快，且并發(fā)癥發(fā)生率更低[21]。Tummala等[22]研究發(fā)現(xiàn)，如通過PTCD置入的支架超過十二指腸乳頭，可能會損壞腸壁，使食物殘渣易聚積，導(dǎo)致支架堵塞。而Khashab等[23]則提出，若通過PTCD放置支架未超出十二指腸乳頭，將刺激乳頭組織增生，導(dǎo)致支架堵塞。此外，梗阻位置不同，不同術(shù)式的治療效果可能也會有所差異。呂永雙等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在治療膽道低位梗阻時，ERCP的療效優(yōu)于PTCD，而治療膽道高位梗阻時ERCP的手術(shù)成功率則低于PTCD。多項研究提示，對肝門膽管癌患者進行減黃治療時，ERCP出現(xiàn)胰腺炎、膽管炎的概率較PTCD更高，尤其是對于Bismuth-Corlette分型為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的患者[25-26]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在肝門膽管癌術(shù)前減黃的患者中，PTCD術(shù)后膽道感染、出血的發(fā)生率較ERCP明顯降低，提示在這類患者中，PTCD可能更安全[27]。

ERCP與PTCD兩種治療方式目前并無明顯優(yōu)劣，二者的長短處可以互補，當部分腫瘤侵犯壺腹部并且導(dǎo)致膽道畸形時，ERCP下插管困難，此時，可通過PTCD 輔助ERCP導(dǎo)絲進入膽管，降低風險，提高成功率[28]。

2.1.2.2 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)膽管穿刺引流(endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUS-BD) 采用單純ERCP治療Bismuth-Corlette Ⅲ型及Ⅳ型梗阻性黃疸患者常出現(xiàn)引流不暢，對于這類患者，除可應(yīng)用PTCD外，還可應(yīng)用EUS-BD解決，即在超聲引導(dǎo)下穿刺膽管并留置支架，以實現(xiàn)肝內(nèi)膽管-胃/十二指腸引流。有研究顯示，相較于PTCD，EUS-BD的膽管梗阻復(fù)發(fā)率更低[29]。近期，一項Meta分析[30]總結(jié)了220例膽管遠端梗阻患者的臨床資料，結(jié)果顯示，相較于ERCP下膽管引流術(shù)，EUS-BD的成功率更高，且其在支架堵塞和移位后再干預(yù)率方面有明顯優(yōu)勢，其原因可能是EUS-BD不需要穿過膽管狹窄段，從而降低了腫瘤向內(nèi)生長的風險和再干預(yù)的可能性[31]。然而該研究總結(jié)的病例較少，尚缺乏足夠的隨訪數(shù)據(jù)。另外，除了研究中提到的支架移位及堵塞問題，還需要重視的是操作者需要具有熟練的EUS-BD操作技能，這需要較長的學習曲線。

綜上，ERCP下膽管引流仍是目前膽胰惡性腫瘤減黃的主要治療方式，尤其適用于膽管下段梗阻的患者。對ERCP治療失敗或膽管上段梗阻的患者，可考慮采用PTCD或EUS-BD減黃。

2.2 抗腫瘤治療

2.2.1 膽管腔內(nèi)射頻消融(endobiliary radiofrequency ablation，EB-RFA)治療 通過ERCP介導(dǎo)的雙極射頻消融導(dǎo)管進行射頻消融治療，可以使膽管內(nèi)的腫瘤細胞凝固性壞死，從而達到控制腫瘤進展及預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。目前已有研究證實[8]，EB-RFA可延長膽胰惡性腫瘤患者的生存期，但其機制尚未明確。置入自膨式金屬支架聯(lián)合EB-RFA治療惡性膽道梗阻患者，可顯著延長患者膽道通暢時間，明顯提高患者的1年生存率。研究證實，相比于單純支架置入，采用支架聯(lián)合EB-RFA治療惡性腫瘤所致的膽道梗阻，可以有效緩解黃疸并抑制腫瘤生長，兩種治療方式的并發(fā)癥(腹痛、出血、胰腺炎、高淀粉酶血癥、術(shù)后感染等)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，提示EB-RFA具有較高的安全性[32]。另外，吳泉霖等[33]研究發(fā)現(xiàn)，EB-RFA聯(lián)合化療治療膽管癌的近期有效率明顯高于單純化療，并可延長患者的生存時間，改善預(yù)后。

2.2.2 光動力治療(photodynamic therapy，PDT) ERCP介導(dǎo)的PDT作為一種較新的局部治療手段，其在膽管惡性腫瘤治療中的應(yīng)用逐漸受到重視，其原理是通過靜脈注射特異性光敏劑，使光敏劑進入腫瘤細胞內(nèi)，然后在特定光照下，激發(fā)光敏劑產(chǎn)生活性氧自由基，活性氧自由基作用于底物，如高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體、溶酶體等，可加速腫瘤細胞壞死[34]。此外，ERCP介導(dǎo)的PDT治療還具有不良反應(yīng)少、靶向性高、可抗腫瘤免疫等優(yōu)勢[35]。光過敏和皮膚灼傷是ERCP介導(dǎo)的PDT治療的主要并發(fā)癥，但癥狀一般較輕微；此外，采用ERCP介導(dǎo)的PDT治療后膽管會出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和腫脹，因而該治療方式還有誘發(fā)膽管炎或繼發(fā)膽道梗阻及感染的風險[36]。因此，ERCP介導(dǎo)的PDT多與膽道支架聯(lián)合應(yīng)用。陳士明等[37]對11項研究(共659例不可切除的膽管癌患者)進行Meta分析，結(jié)果顯示PDT 聯(lián)合支架治療可顯著延長患者的生存期，且不增加膽管炎的發(fā)生風險。Park等[38]的研究顯示，采用PDT聯(lián)合替吉奧化療與單純PDT治療晚期膽管癌，兩組患者的中位生存期分別為17個月和8個月，提示PDT聯(lián)合化療可以提高患者生存率、延長生存時間。此外，PDT還可實現(xiàn)術(shù)前腫瘤降期。Wiedmann等[39]對7 例無根治性手術(shù)條件的Bismuth-Corleltte分型為Ⅲ型或Ⅳ型的晚期肝門膽管癌患者進行PDT治療，治療后再次評估手術(shù)條件，結(jié)果顯示所有患者均可行根治性手術(shù)，術(shù)后5年生存率達71%。因此，術(shù)前PDT有望提高根治性手術(shù)切除率，且并發(fā)癥較少，但目前關(guān)于PDT在臨床中的應(yīng)用效果的研究仍較少，其安全性仍需進一步行前瞻性研究探討[40]。

2.2.3 腔內(nèi)近距離照射治療 腔內(nèi)近距離照射治療是通過ERCP將放射性粒子置入膽管腔內(nèi)，通過對腫瘤組織近距離的照射而提高局部腫瘤控制率，同時減少對正常組織的副損傷，其局部控制率較高且高度適形。Singh等[41]對肝門部膽管癌患者進行對比研究，發(fā)現(xiàn)膽道腔內(nèi)近距離照射治療后放置金屬支架比單純放置金屬支架有更長的通暢引流時間(305 dvs.143.9 d)，提示行膽道腔內(nèi)近距離照射可明顯延長支架的通暢引流時間。目前膽道腔內(nèi)近距離照射主要應(yīng)用于無手術(shù)機會的晚期膽管惡性腫瘤的姑息治療，而對于根治性手術(shù)后的患者仍以體外照射治療為主。

2.2.4 其他 內(nèi)鏡下乳頭切除術(shù)是ERCP中難度較高的術(shù)式之一，早期壺腹部腫瘤(Tis和T1a期)可以采用此術(shù)式治療。日本的一項研究[42]發(fā)現(xiàn)，185例經(jīng)內(nèi)鏡下乳頭切除術(shù)治療的壺腹部腫瘤患者術(shù)后5年內(nèi)均未見復(fù)發(fā)。因此，內(nèi)鏡下十二指腸乳頭切除術(shù)的適應(yīng)證可在進一步驗證后適當拓寬。

綜上所述，ERCP仍是目前治療膽胰惡性腫瘤患者的重要手段之一，其在診斷性檢查、術(shù)前減黃、腫瘤晚期姑息治療及綜合抗腫瘤治療方面都有重要的地位和意義。惡性腫瘤的局部治療方式取得了令人欣慰的效果，隨著微創(chuàng)理念和腫瘤個體化綜合治療的發(fā)展，諸如膽管腔內(nèi)射頻、腔內(nèi)放療、光動力治療等新技術(shù)逐漸應(yīng)用于ERCP，將使得這種經(jīng)典的治療方式的發(fā)展前景更廣闊。