中硼硅管制瓶?jī)?nèi)表面離子遷移特性研究

田英良，溫玉琳，王 帆，王 華，王煥一，趙志永，孫詩(shī)兵

(1.北京工業(yè)大學(xué)材料與制造學(xué)部，北京 100124；2.江蘇潮華玻璃制品有限公司，鎮(zhèn)江 212321；3.滄州四星玻璃股份有限公司，滄州 061739)

0 引 言

藥品包裝是藥品不可分割的部分，直接關(guān)系藥品質(zhì)量和人民安全健康[1-2]。藥用玻璃是全球公認(rèn)最佳的藥品包裝材料，其中中硼硅藥用玻璃因具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、耐熱穩(wěn)定性和氣密透明性，被廣泛應(yīng)用于疫苗及生物制品、血液制品、凍干制劑用品等[3]。在藥液長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中，玻璃瓶?jī)?nèi)表面陽(yáng)離子會(huì)向藥液遷移，這將影響藥液的藥效，且存在較大安全隱患[4]。

《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》文件中提到，玻璃中的某些金屬離子遷移入藥品，會(huì)對(duì)藥物穩(wěn)定性、安全性產(chǎn)生影響，比如Na+的遷入會(huì)影響藥液pH值，一些有害離子的遷入會(huì)影響藥物安全性。為保證藥物質(zhì)量，應(yīng)結(jié)合玻璃容器組分及添加物質(zhì)，對(duì)涉及到的所有陽(yáng)離子進(jìn)行遷移試驗(yàn)及安全性評(píng)估，根據(jù)Si、B、Al等元素的遷移量及變化趨勢(shì)預(yù)測(cè)玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片或玻璃屑的可能性[5]。

國(guó)內(nèi)外對(duì)玻璃容器內(nèi)表面離子遷移做過(guò)很多相關(guān)研究。但是國(guó)外大多采用模擬液或緩沖溶液來(lái)研究離子遷移規(guī)律，這并不能直接反映盛裝藥液的實(shí)際情況，而且研究的離子種類(lèi)大多集中在Si4+、B+、Al3+，缺乏對(duì)玻璃中其他離子的遷移研究[6-10]。國(guó)內(nèi)研究大多關(guān)注離子遷移方法的驗(yàn)證或Pb、Cd、As、Sb等重金屬元素遷移量的測(cè)定，缺乏藥瓶本身和藥液本身對(duì)離子遷移影響的研究[11-13]。

本文用中硼硅藥用玻璃管制瓶盛裝真實(shí)藥液，探究藥液儲(chǔ)存時(shí)間、藥液pH值、藥液濃度、玻璃瓶規(guī)格等因素對(duì)玻璃瓶?jī)?nèi)表面陽(yáng)離子遷移的影響，觀察玻璃瓶?jī)?nèi)表面受侵蝕情況。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 原材料

試驗(yàn)所用藥品為凍干粉狀，中硼硅管制瓶為同一廠家、同一批次，多元素標(biāo)準(zhǔn)溶液、硅元素標(biāo)準(zhǔn)溶液均來(lái)自國(guó)家有色金屬及電子材料分析測(cè)試中心，鈉元素標(biāo)準(zhǔn)溶液來(lái)自中國(guó)計(jì)量科學(xué)研究院，標(biāo)準(zhǔn)值均為100 μg/mL，檸檬酸、檸檬酸三鈉為化學(xué)分析純?cè)噭?，均?lái)自北京化工廠。

1.2 藥液制備

試驗(yàn)所用藥品為凍干粉狀，溶劑為去離子水，分別制備質(zhì)量濃度為0.002 5 g/mL、0.005 0 g/mL、0.010 0 g/mL、0.020 0 g/mL的藥液，并將藥液儲(chǔ)存到聚四氟乙烯瓶?jī)?nèi)。

1.3 測(cè)量與表征

1.3.1 藥液離子濃度測(cè)量

本試驗(yàn)采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICP-AES)對(duì)藥液中的離子濃度進(jìn)行測(cè)量。在使用該儀器測(cè)量樣品之前，需使用標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行校準(zhǔn),Na、K、Ca、Si、B、Al元素譜線選擇分別為589.592 nm、766.400 nm、317.933 nm、251.611 nm、249.773 nm、396.152 nm。建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，每個(gè)元素校準(zhǔn)擬合相關(guān)系數(shù)不低于0.995。測(cè)試過(guò)程中射頻功率為1 150 W，泵速為50 r/min，輔助氣體流量為0.5 L/min，霧化器氣體流量為0.6 L/min，冷卻氣體流量為12 L/min。測(cè)量3次取平均值。

1.3.2 表面微觀形貌表征

本試驗(yàn)采用掃描電子顯微鏡對(duì)玻璃內(nèi)表面進(jìn)行微觀形貌觀察。將切好的玻璃片放入酒精中，使用超聲波清洗機(jī)清洗30 min以清除表面污物，再放入烘箱中烘干。因?yàn)椴ＡП砻娌粚?dǎo)電，因此需要噴涂一層金膜，然后再用掃描電子顯微鏡觀察。使用掃描電子顯微鏡觀察玻璃瓶?jī)?nèi)表面的侵蝕情況，使用X射線能量色散光譜儀(EDS)進(jìn)行面掃描進(jìn)一步確認(rèn)玻璃瓶?jī)?nèi)表面是否產(chǎn)生脫片。

2 結(jié)果與討論

2.1 儲(chǔ)存時(shí)間對(duì)離子遷移影響

將配制的質(zhì)量濃度為0.020 0 g/mL的藥液盛放到4個(gè)20 mL玻璃瓶中，分別于1 d、7 d、14 d、28 d后將藥液取出混勻，測(cè)量3次藥液中Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+的濃度，取平均值。其中Ca2+、K+、Na+含量較多，超出儀器測(cè)試范圍，需將藥液稀釋1 000倍后，再進(jìn)行測(cè)量，相應(yīng)測(cè)量結(jié)果乘以1 000即Ca2+、K+、Na+濃度。另外，以聚四氟乙烯瓶盛裝并儲(chǔ)存了相應(yīng)時(shí)間的0.020 0 g/mL的藥液作為空白對(duì)照，將測(cè)量數(shù)據(jù)減去空白藥液的離子濃度，得到藥液儲(chǔ)存時(shí)間對(duì)離子遷移濃度的影響(見(jiàn)圖1)。

圖1 藥液儲(chǔ)存時(shí)間對(duì)離子遷移濃度的影響

圖1顯示隨著儲(chǔ)存時(shí)間的延長(zhǎng)，Al3+、B3+、Ca2+、Si4+遷移濃度增加。這是因?yàn)樗幰褐械娜ルx子水會(huì)侵蝕玻璃瓶，H+與玻璃網(wǎng)絡(luò)中的K+和Na+發(fā)生了交換。隨著交換的進(jìn)行，藥液中OH-含量不斷增多，對(duì)玻璃網(wǎng)絡(luò)的侵蝕不斷增加，造成玻璃中Si4+遷移。硅的損失使玻璃網(wǎng)絡(luò)被破壞，從而導(dǎo)致Al3+、B3+、Ca2+、Si4+遷移濃度增大。

藥液儲(chǔ)存1～7 d時(shí)K+遷移濃度下降，隨著儲(chǔ)存時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，遷移濃度略有上升。藥液中Na+遷移濃度在儲(chǔ)存時(shí)間為1～7 d時(shí)下降，7～14 d時(shí)上升，14～28 d時(shí)下降。用EDS測(cè)定玻璃瓶表面元素含量，結(jié)果表明，儲(chǔ)存7 d時(shí)玻璃表面K+和Na+含量高于儲(chǔ)存1 d時(shí)的元素含量。這說(shuō)明藥液中K+和Na+遷移濃度在1～7 d下降是玻璃表面吸附作用造成的。隨著儲(chǔ)存時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，Si4+的持續(xù)損失會(huì)造成玻璃網(wǎng)絡(luò)被破壞，K+和Na+遷移濃度在7～14 d上升。進(jìn)一步延長(zhǎng)儲(chǔ)存時(shí)間后K+遷移濃度繼續(xù)上升，而Na+遷移濃度呈下降趨勢(shì)，這是因?yàn)镹a+與氧的結(jié)合能力比K+高，Na+會(huì)與Si—O鍵反應(yīng)[14-16]。

用SEM測(cè)試儲(chǔ)存藥液1 d、7 d、14 d、28 d后玻璃瓶?jī)?nèi)表面的微觀形貌，測(cè)試結(jié)果如圖2所示。由圖2可以觀察到，未盛裝藥液的玻璃瓶?jī)?nèi)表面較為平滑，無(wú)凹坑和劃痕。儲(chǔ)存時(shí)間為1 d時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)表面有凸起部位，當(dāng)儲(chǔ)存時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)到7 d時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)表面出現(xiàn)凹坑，儲(chǔ)存到14 d時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)表面凹坑變多且變得明顯，28 d時(shí)玻璃瓶?jī)?nèi)表面出現(xiàn)劃痕。

圖2 不同藥液儲(chǔ)存時(shí)間下玻璃瓶?jī)?nèi)表面的SEM照片

玻璃瓶?jī)?nèi)表面的凸起可能是玻璃在加熱期間形成的氣體夾雜物或者氣泡[17]。凸起部位主要成分為硼酸鈉，而下層是富硅層[18]。這些凸起是水溶性的，在清洗過(guò)程中會(huì)被沖走，一旦被沖走玻璃瓶?jī)?nèi)表面就會(huì)留下凹坑。

儲(chǔ)存28 d時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)存在劃痕和一些透明絮狀物(見(jiàn)圖3)。經(jīng)EDS-mapping面掃描分析可知，絮狀物主要由Al、Si、Ca、Na、O、B等元素構(gòu)成。這些元素是玻璃的主要成分，在藥液中含量較少，表明這些絮狀物是從玻璃表面脫落下來(lái)的，稱(chēng)為脫片。

圖3 玻璃瓶中產(chǎn)生的絮狀物

2.2 玻璃瓶規(guī)格對(duì)離子遷移的影響

2 mL、5 mL、10 mL、20 mL四種規(guī)格玻璃瓶的相關(guān)尺寸如表1所示。從表1中可以看出，隨著玻璃瓶規(guī)格增大，玻璃瓶與藥液接觸的相對(duì)表面積會(huì)減小。

表1 玻璃瓶規(guī)格

將0.020 0 g/mL的藥液分別盛裝到2 mL、5 mL、10 mL、20 mL的玻璃瓶中，于28 d后將藥液取出混勻，測(cè)量3次藥液中Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+的濃度，取平均值。其中Ca2+、K+、Na+同樣需要稀釋1 000倍之后進(jìn)行測(cè)量。6種離子的遷移濃度隨玻璃瓶規(guī)格變化的結(jié)果如圖4所示。

從圖4中可以看出，隨著玻璃瓶規(guī)格增大，藥液中Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+遷移濃度降低，這是因?yàn)椴Ａ恳?guī)格的增大使得瓶與藥液接觸的相對(duì)表面積減小。相對(duì)表面積越小，說(shuō)明單位體積藥液中藥液與玻璃瓶接觸面積越小，藥液與玻璃瓶發(fā)生離子交換的可能性越小，所以藥液中的離子遷移濃度降低。

圖4 不同玻璃瓶規(guī)格對(duì)離子遷移濃度的影響

不同規(guī)格玻璃瓶?jī)?chǔ)存0.020 0 g/mL藥液28 d后，玻璃瓶瓶底內(nèi)表面的SEM照片如圖5所示。從圖5中可以看出，2 mL玻璃瓶?jī)?nèi)表面的坑洞個(gè)數(shù)最多，侵蝕最嚴(yán)重，5 mL玻璃瓶?jī)?nèi)表面除了凸起部位，還有兩個(gè)較明顯的坑，10 mL玻璃瓶?jī)?nèi)表面除了凸起部位外還有少量的小坑，20 mL玻璃瓶?jī)?nèi)表面幾乎沒(méi)有坑洞。這說(shuō)明玻璃瓶規(guī)格越小，玻璃瓶?jī)?nèi)表面受侵蝕越嚴(yán)重。

圖5 盛裝藥液的不同規(guī)格玻璃瓶?jī)?nèi)表面的SEM照片

2.3 藥液濃度對(duì)離子遷移的影響

將4種質(zhì)量濃度(0.002 5 g/mL、0.005 0 g/mL、0.010 0 g/mL、0.020 0 g/mL)藥液分別盛裝到2 mL玻璃瓶中儲(chǔ)存28 d，離子遷移濃度隨藥液濃度的變化如圖6所示。

從圖6中分析可知,隨著藥液濃度升高，Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+的總體濃度均呈上升趨勢(shì)。在藥液質(zhì)量濃度為0.020 0 g/mL時(shí)，各個(gè)離子的遷移濃度均達(dá)到了最大值。這是因?yàn)樗幰簼舛仍礁?，藥液中水含量越少，水分子可以與玻璃骨架直接發(fā)生反應(yīng)生成一層硅膠保護(hù)膜Si(OH)4。這層硅膠保護(hù)膜不僅會(huì)阻礙藥液中有效成分對(duì)玻璃的侵蝕，而且還可以阻礙Na+和H+擴(kuò)散。隨著水含量越來(lái)越少，生成的硅膠保護(hù)膜越來(lái)越少，玻璃被侵蝕的可能性越來(lái)越高。所以隨著藥液濃度升高，藥液中Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+遷移濃度呈上升趨勢(shì)。

圖6 藥液濃度對(duì)離子遷移濃度的影響

圖7為盛裝不同濃度藥液的2 mL玻璃瓶?jī)?nèi)表面的SEM照片。從SEM照片中可以看出：當(dāng)盛裝質(zhì)量濃度為0.020 0 g/mL的藥液時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)表面有大量坑洞；當(dāng)盛裝藥液質(zhì)量濃度降低到0.010 0 g/mL時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)表面坑洞減少，僅有一兩個(gè)明顯坑洞；當(dāng)藥液質(zhì)量濃度下降到0.005 0 g/mL時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)表面凸起減少，有輕微劃痕；當(dāng)藥液質(zhì)量濃度為0.002 5 g/mL時(shí)，玻璃內(nèi)表面劃痕不明顯。

2.4 模擬液pH值對(duì)離子遷移的影響

采用pH值為2(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的檸檬酸)，pH值為7.1(去離子水)和pH值為8(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的檸檬酸三鈉)的三種模擬液，研究了酸性藥液、中性藥液和堿性藥液對(duì)玻璃瓶?jī)?nèi)表面陽(yáng)離子遷移的影響?？瞻诐舛葹閮?chǔ)存到聚四氟瓶中7 d的三種模擬液各離子濃度。將上述三種模擬液儲(chǔ)存到20 mL玻璃瓶中，于第7天后取出，將每種模擬液混勻，進(jìn)行離子濃度測(cè)試，每種離子的測(cè)試濃度減去空白濃度即實(shí)際遷移濃度。

圖8為不同pH值模擬液對(duì)離子遷移濃度的影響。從圖8中可以明顯看出，每種離子的遷移濃度在中性條件下最低。其中Al3+、B3+、Ca2+在酸性模擬液下的遷移濃度高于在堿性模擬液下的遷移濃度，K+、Na+、Si4+在堿性模擬液下的遷移濃度高于在酸性模擬液下的遷移濃度。

圖8 不同pH值模擬液對(duì)離子遷移濃度的影響

堿性溶液對(duì)玻璃的侵蝕是通過(guò)OH-侵蝕玻璃，破壞玻璃網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)的，而酸性溶液對(duì)玻璃的侵蝕是通過(guò)離子交換反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。

水是弱電解質(zhì)，會(huì)電離出少量的OH-和H+。由于水中OH-含量較低，所以水對(duì)玻璃網(wǎng)絡(luò)的侵蝕能力比堿性溶液差。同樣，水中的H+含量比酸性溶液中的H+含量低，與玻璃中Na+的交換頻率比酸性溶液小，所以對(duì)玻璃的侵蝕比酸性溶液差。因此，在中性條件下，藥液中離子遷移濃度最小。

堿性條件下，玻璃被侵蝕后生成的硅酸離子與Ca2+在玻璃表面生成溶解度較小的硅酸鈣，阻礙網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步破壞，所以Ca2+遷移濃度較小。Al3+與Ca2+類(lèi)似，硅酸鋁在堿性溶液中的溶解度較小，阻礙了對(duì)玻璃的進(jìn)一步侵蝕。在酸性條件下，由于檸檬酸溶液對(duì)Al3+和Ca2+有很強(qiáng)的螯合作用，對(duì)玻璃中Al3+和Ca2+的奪取能力較強(qiáng)，所以Al3+和Ca2+遷移濃度較高[19]。OH-可以直接破壞玻璃網(wǎng)絡(luò)，非橋氧數(shù)量增多，有利于形成[BO4]四面體立體結(jié)構(gòu)，所以B3+在高pH值下的遷移量較小。在酸性條件下，非橋氧數(shù)量相對(duì)較少，有利于形成[BO3]三角體結(jié)構(gòu)，[BO3]是平面結(jié)構(gòu)，相對(duì)[BO4]來(lái)說(shuō)不穩(wěn)定，所以在低pH值下，B3+的遷移量較大。

OH-是親核試劑，玻璃中的Si原子較容易受到親核攻擊[20]。所以，藥液中OH-含量越多，玻璃中遷移出來(lái)的Si元素越多。堿性溶液中的OH-會(huì)破壞玻璃的基本骨架，使玻璃網(wǎng)絡(luò)中與氧連接較弱的氧化物脫離玻璃主體，Na+和K+在玻璃網(wǎng)絡(luò)中由于單鍵能較低，與O的連接能力較弱，一旦玻璃網(wǎng)絡(luò)受OH-侵蝕，Na+和K+很容易從玻璃網(wǎng)絡(luò)中脫離出來(lái)。所以在堿性條件下，Na+和K+的遷移量比酸性條件下多。

不同pH值模擬液下玻璃瓶?jī)?nèi)表面形貌如圖9所示。SEM照片顯示，當(dāng)盛裝堿性模擬液時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)表面損壞比較嚴(yán)重，并且有兩道明顯的劃痕，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)坑洞。當(dāng)盛裝酸性模擬液時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)表面出現(xiàn)破壞，有三處坑洞。當(dāng)盛裝去離子水時(shí)，玻璃瓶?jī)?nèi)表面只有少量的凸起，受侵蝕程度最小。

圖9 盛裝不同pH值模擬液的玻璃瓶?jī)?nèi)表面的SEM照片

3 結(jié) 論

(1)延長(zhǎng)藥液儲(chǔ)存時(shí)間會(huì)促進(jìn)玻璃瓶?jī)?nèi)表面離子向藥液遷移，使內(nèi)表面受侵蝕程度增大，甚至?xí)霈F(xiàn)脫片現(xiàn)象。

(2)離子遷移濃度隨玻璃瓶規(guī)格增大而減小，規(guī)格越大，相對(duì)表面積越小，離子遷移濃度越小。

(3)藥液濃度越高，離子遷移量越大，玻璃瓶?jī)?nèi)表面受侵蝕程度越大。

(4)在不同pH值條件下，各離子遷移濃度不同，Al3+、B3+、Ca2+遷移濃度大小為酸性>堿性>中性；K+、Na+、Si4+遷移濃度大小為堿性>酸性>中性；中性藥液對(duì)離子遷移濃度影響最小，對(duì)玻璃瓶的侵蝕也最小。