肥厚型玻璃膜疣的研究進展

陳 蓮,張 鵬

0引言

玻璃膜疣多見于50歲以上人群的雙側(cè)眼底，為年齡相關(guān)性黃斑變性(aged-related macular degeneration, ARMD)尤其是干性ARMD主要臨床特征。早在1855年，Donders[1]即對這種位于眼底的黃白色點狀病灶進行了報道。隨著眼底影像技術(shù)特別是OCT在硬件和軟件方面的技術(shù)革新，如增強深度掃描技術(shù)(enhanced depth imaging, EDI)或掃頻源OCT(swept source-OCT, SS-OCT)的應(yīng)用，使得研究者對于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病的深入研究成為可能，“肥厚型玻璃膜疣(pachydrusen)”這一新的玻璃膜疣類型也應(yīng)運而生[2]。肥厚型玻璃膜疣是一類主要位于后極部RPE下，邊界清晰、形態(tài)不規(guī)則、呈分散或孤立的黃白色沉積物，其形態(tài)與軟性玻璃膜疣類似，直徑多大于125μm[3]。它與脈絡(luò)膜增厚相關(guān)，故肥厚型玻璃膜疣為肥厚型脈絡(luò)膜病變(pachychoroid disease, PCD)伴發(fā)的一類被新命名的病變。肥厚型玻璃膜疣周圍常色素紊亂，而較大的軟性玻璃膜疣則有色素在其表面沉著[3]。

1玻璃膜疣的分類

根據(jù)玻璃膜疣在眼底彩色圖像或眼底鏡下的形態(tài)，又被分為硬性、軟性和鈣化三類。其中，硬性玻璃膜疣是最為常見的類型[4]。玻璃膜疣為聚集于玻璃膜即視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)基底膜及玻璃膜膠原纖維、彈力纖維之間的細胞外嗜酸性沉積物。玻璃膜疣富含脂質(zhì)、碳水化合物(糖原、糖蛋白及蛋白聚糖等)以及炎性物質(zhì)等。隨著玻璃膜疣內(nèi)的鈣質(zhì)增多，導(dǎo)致其嗜堿性染色及在眼底的折光性逐漸增強。研究證實，軟性玻璃膜疣與濕性ARMD的發(fā)生及進展關(guān)系密切[4]。

1990年，Mimoun等[5]報道了1例位于ARMD患者眼內(nèi)、在綠光或藍光拍攝的眼底像上更易于被辨識的青白色點狀病灶。隨后，Arnold等[6]將其命名為網(wǎng)狀假性玻璃疣。借助光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)，已證實網(wǎng)狀假性玻璃膜疣位于RPE，即位于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下方而非RPE下方。因此，假性玻璃膜疣也被稱為細胞外玻璃膜疣樣沉積物(extracellular drusenoid deposits, SDDs)[7]。SSDs所含成分與軟性玻璃膜疣類似，為重度ARMD尤其是地圖樣萎縮、2型或3型脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularisation , CNV)生成的獨立危險因素[8]。研究顯示，SDDs和軟性玻璃膜疣在正常或脈絡(luò)膜較薄的ARMD患眼中多見。SDDs的分布可隨著時間發(fā)生改變，說明SSDs的組織病理構(gòu)成呈動態(tài)變化[9]。

2肥厚型玻璃膜疣的眼底表現(xiàn)

Singh等[10]對50例息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)患者的59只PCV患眼及其40只對側(cè)眼進行的研究顯示，肥厚型玻璃膜疣多位于視網(wǎng)膜血管弓附近，呈散在分布或孤立存在。而Baek 等[11]對134例肥厚型玻璃膜疣患者使用OCT進行研究顯示，肥厚型玻璃膜疣主要位于旁中心凹或者中心凹外圍，患眼中心凹下方脈絡(luò)膜大血管層(Haller層)顯著增厚，而脈絡(luò)膜毛細血管層則相對變薄。在眼底自發(fā)熒光像上，肥厚型玻璃膜疣呈點狀強熒光，其周圍多有低熒光環(huán)繞，這可能與肥厚型玻璃膜疣含有較多脂褐素類物質(zhì)及其周圍RPE異常有關(guān)。而在吲哚菁綠血管造影 (indocyaninegreenangiography, ICGA)的晚期圖像上，肥厚型玻璃膜疣所在部位可呈強熒光，也可在造影過程中呈弱熒光表現(xiàn)，這可能與不同的肥厚型玻璃膜疣所含的脂質(zhì)成分不同以及病灶部位脈絡(luò)膜血管滲漏或毛細血管層萎縮、閉塞有關(guān)[12]。此外，在ICGA早期圖像上可見肥厚型玻璃膜疣患眼存在脈絡(luò)膜充盈延遲，造影過程中脈絡(luò)膜血管擴張、通透性增強等現(xiàn)象[13]。圖1為肥厚型玻璃膜疣的多模式眼底影像表現(xiàn)[3]。

圖1 肥厚型玻璃膜疣患者右眼多模式眼底圖像(該患者左眼PCV) A：眼底彩色圖像顯示后極部散在黃白色玻璃膜疣，且色素紊亂；B：眼底自發(fā)熒光圖像顯示散在的斑點狀強熒光(其部位與玻璃膜疣相對應(yīng))及低熒光灶(提示RPE異常)；C：ICGA圖像顯示眼底后極部有多灶性強熒光(其部位與玻璃膜疣相對應(yīng))及脈絡(luò)膜通透性增強；D：OCT 圖像顯示RPE下方強反射灶(玻璃膜疣)，中心凹下脈絡(luò)膜增厚，達377μm。

3流行病學(xué)研究

肥厚型玻璃膜疣多見于中、老年人群，有關(guān)其在人群中發(fā)病率的大樣本臨床研究尚未有報道。Sheth等[14]利用眼底彩色照相、SD-OCT、ICGA對一組PCD患者79例131眼，其中肥厚型脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜色素上皮病變(pachychoroid pigment epitheliopathy, PPE) 36眼、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy, CSC)45眼、PCV 50眼，進行的回顧性多模式眼底影像研究顯示，在70只PCD患眼(53.44%)內(nèi)存在肥厚型玻璃膜疣。其中，肥厚型玻璃膜疣在PPE、CSC、PCV患眼中的發(fā)生率分別為41.6% (15/36)、60% (27/45)及56%(28/50)。而該組研究對象中PPE、CSC及PCV患者的平均年齡為63.41±10.65、50.53±8.55及66.58±7.28 歲。Singh 等[15]對一組ARMD患者進行了研究，該組患者的平均年齡為 67.67 ± 9.57歲，肥厚型玻璃膜疣的患病率為8.4%，患眼平均中心凹下脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness, SFCT)為289.66μm。Singh等[10]針對另一組共計50例PCV患者(平均年齡62.26±10.67 歲)進行的研究顯示，肥厚型玻璃膜疣的發(fā)生率為14.14%，患眼平均SFCT為292.63μm。而Lee 等[16]針對一組未經(jīng)治療的韓國PCV患者進行的研究則顯示，肥厚型玻璃膜疣的發(fā)生率高達49.3%，患眼平均脈絡(luò)膜厚度則為403.1μm。一項針對132例CSC患者(平均年齡42.9±9.5歲)進行的研究發(fā)現(xiàn)，肥厚型玻璃膜疣在這群患者中的發(fā)病率為6.82%，患眼平均SFCT為422.4μm[17]。

由于在上述研究中研究者對于肥厚型玻璃膜疣的診斷均基于眼底彩色照像及OCT所見，存在一定的人為主觀因素的影響，且被納入研究的對象皆為特定PCD患者、平均年齡各異，導(dǎo)致不同研究者報道的肥厚型玻璃膜疣的發(fā)生率各不相同。

4遺傳學(xué)及組織病理學(xué)研究

目前對于肥厚型玻璃膜疣的發(fā)生機制尚未明確。最新的遺傳學(xué)研究表明，在患有肥厚型玻璃膜疣的ARMD患者中，年齡相關(guān)性黃斑變性易感基因2(age-related maculopathy susceptibility2, ARMS2)的風(fēng)險頻率顯著低于伴有軟性玻璃膜疣和SSDs的患者[18]。此外，在伴有地圖樣萎縮的ARMD患者中，ARMS2 A69S的風(fēng)險等位基因也較為少見，這意味著伴有肥厚型玻璃膜疣的ARMD患者與脈絡(luò)膜厚度正常的患者相比，其臨床預(yù)后可能不同。

研究顯示，肥厚型玻璃膜疣也見于干性ARMD患眼，其周圍通常有RPE異常。Matsumoto等[19]對151例未接受過治療的CSC患者進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肥厚型玻璃膜疣所在部位與脈絡(luò)膜毛細血管充盈延遲區(qū)域及擴張的脈絡(luò)膜大血管相對應(yīng)，這意味著局部脈絡(luò)膜循環(huán)障礙導(dǎo)致的RPE功能異?？赡苁菍?dǎo)致肥厚型玻璃膜疣生成的原因。

與軟性或硬性玻璃膜疣相比，有關(guān)SSDs和肥厚型玻璃膜疣組織病理學(xué)的文獻均相對較少。RPE-玻璃膜-脈絡(luò)膜復(fù)合體的增齡性功能障礙、炎癥、脂質(zhì)代謝異常、補體因子H(complement factor H ,CFH) 基因突變以及和細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)改變等都被認為是玻璃膜疣發(fā)生的危險因素，且這些因素與ARMD的進展也密切相關(guān)[20-21]。

玻璃膜疣位于RPE和脈絡(luò)膜毛細血管之間，可抑制氧和營養(yǎng)物質(zhì)從脈絡(luò)膜擴散至RPE和光感受器。研究顯示，人眼中的玻璃膜疣和RPE具有相同的蛋白質(zhì)譜，包括視黃醇脫氫酶5、三磷酸腺苷合成酶亞基β、補體因子9、清道夫受體B2、載脂蛋白E、簇蛋白和玻連蛋白等。此外，玻璃膜疣和RPE中還存在相同的免疫蛋白，這表明玻璃膜疣的形成與RPE的炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)。補體級聯(lián)及免疫應(yīng)答也參與了玻璃膜疣的發(fā)生和發(fā)展，如補體因子H可有效減緩ARMD的進展[22-23]。

5肥厚型玻璃膜疣與PCD

PCD是一組慢性持續(xù)性脈絡(luò)膜增厚、血管功能異常的脈絡(luò)膜疾病，主要包括CSC、PCV、肥厚性脈絡(luò)膜新生血管病變(pachychoroid neovasculopathy, PNV)、動脈瘤樣1型脈絡(luò)膜新生血管(aneurysmal type 1 neovascularization, MNV)、局灶性脈絡(luò)膜凹陷以及視盤周圍肥厚性脈絡(luò)膜綜合征(peripapillary pachychoroid syndrome, PPS)等7種眼底病變[24]。若這類PCD患眼存在黃白色邊界清楚、且位于RPE下方的玻璃膜疣樣沉積物，則將這類物質(zhì)稱為肥厚型玻璃膜疣。因此，肥厚型玻璃膜疣多與PCD相伴發(fā)。而對于部分僅有脈絡(luò)膜血管擴張、厚度增加，卻未有上述PCD病變表現(xiàn)的肥厚型玻璃膜疣患眼而言，由于脈絡(luò)膜血管擴張、紋理減少、厚度增加是PCD的重要特征[25]。因此，肥厚型玻璃膜疣也被認為是PCD的表現(xiàn)之一。

有多項研究證實，肥厚型玻璃膜疣對于CSC病情及PCV進展有預(yù)測作用。如Sheth等[14]對伴有肥厚型玻璃膜疣的PCD患者進行的隨訪研究表明，6.67%的PPE患眼(1/15)及29.63%的CSC患眼(8/27)病情加重，且有32.14%的患眼(9/28)在肥厚型玻璃膜疣部位出現(xiàn)PCV。Kang等[26]對276只PCV患眼的對側(cè)眼研究發(fā)現(xiàn)，肥厚型玻璃膜疣在PCV對側(cè)眼中的發(fā)病率為19.5%，且在相對正常的PCV對側(cè)眼仍存在脈絡(luò)膜血管增厚及通透性增加，這說明肥厚型玻璃膜疣可作為脈絡(luò)膜血管病變發(fā)生及進展的標志物。肥厚型玻璃膜疣也見于干性ARMD或視網(wǎng)膜血管瘤樣增生(retinal angiomatous proliferation, RAP)患眼，并與脈絡(luò)膜增厚和脈絡(luò)膜血管指數(shù)增加存在正相關(guān)，但這種臨床表型與ARMD患眼中1型MNV之間的相關(guān)性尚未明確[12]。

有研究者對151例伴有肥厚型玻璃膜疣、且未接受過治療的CSC患者進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，302眼中有82眼(27.2%)存在位于脈絡(luò)膜毛細血管充盈延遲區(qū)域及擴張的外層脈絡(luò)膜血管上方的肥厚型玻璃膜疣[19]。因此，肥厚型玻璃膜疣的產(chǎn)生原因與硬性、軟性或其他類型的玻璃膜疣樣沉積物類似，即RPE及其下方的玻璃膜受損、功能障礙可能是導(dǎo)致這類玻璃膜疣發(fā)生的主要原因。

6小結(jié)

對肥厚型玻璃膜疣的診斷主要依賴于OCT及眼底彩色照像等多模式影像技術(shù)的聯(lián)合使用。目前，我們對于肥厚型玻璃膜疣仍知之甚少。為了更深入地了解肥厚型玻璃膜疣的發(fā)病機制，需要借助病理學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)對其臨床標本進行深入研究。肥厚型玻璃膜疣在人群中的發(fā)病率、肥厚型玻璃膜疣是PCD的前兆或是PCD病情變化的標志、肥厚型玻璃膜疣與異常脈絡(luò)膜循環(huán)的確切關(guān)系，以及同屬于PCD的CSC是否為PCV的前期病變等仍需要多中心、大樣本量、有長期隨訪基礎(chǔ)的臨床研究予以證實。