針康法對腦卒中后抑郁患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長因子及抑郁狀態(tài)的影響

趙彬，張金朋，李宏玉，楊可欽，唐強

腦卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是在發(fā)生腦血管障礙基礎(chǔ)上出現(xiàn)的一種精神情感異常的疾病。據(jù)報道,隨著腦卒中后抑郁患者逐年增加，PSD國內(nèi)發(fā)病率為25%～50%[1]，國外三分之一的腦卒中患者患有PSD，累計發(fā)病率高達55%[2]。PSD患者產(chǎn)生的情緒低落、興趣減退、睡眠障礙、悲觀厭世甚至產(chǎn)生自殺傾向表現(xiàn)等不僅增加患者的精神痛苦[3]，還嚴重影響患者的社會功能，PSD還可以延緩功能恢復(fù)、加重腦損傷、降低康復(fù)效果[4]，給家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)，還與腦卒中患者死亡率增加有關(guān)[5]。PSD的發(fā)病機制目前仍不清楚，其中神經(jīng)障礙假說頗受關(guān)注，中樞及外周神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏使神經(jīng)再生和突觸可塑發(fā)生障礙參與PSD發(fā)生，已經(jīng)證明血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)與PSD抑郁情緒密切相關(guān)[6-7]。研究表明，針灸可明顯改善PSD抑郁狀態(tài)及各種功能障礙[8]，但作用機制有待于進一步明確。本研究通過對比患者治療前后及2組血清BDNF、VEGF水平，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、Fugl-Meyel運動功能評估、改良巴氏指數(shù)評定表( Modified Barthel Index,MBI)量表評分差異，探討針康法治療PSD患者臨床療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月～2021年12月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)病房及康復(fù)門診治療的腦卒中恢復(fù)期患者40例，診斷標準：參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管學(xué)組指南共識專家委員會修訂的《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》[9]，且均經(jīng)CT或MRI檢查確診的腦卒中患者；參照國家衛(wèi)生健康委員會編譯的《國際疾病分類第十一次修訂本中文版》(ICD-11中文版)[10]，其中L2-6A7為抑郁障礙的診斷標準。納入標準：符合本病的診斷標準；年齡在30～70歲之間首次發(fā)病患者；患者生命體征平穩(wěn)，能夠耐受針灸治療，配合度良好，發(fā)病時間在3個月之內(nèi)；發(fā)病前無精神疾病史；抑郁癥狀發(fā)生于腦卒中之后，至少持續(xù)2周； HAMD-17評分≥7分[11]；受試者在充分知情的情況下本人同意。排除標準：CT或MRI檢查未見腦卒中影像學(xué)改變； Sad Persons自殺風(fēng)險評估量表評分≥7分[12]，有明顯自殺傾向者；近2周應(yīng)用過抗抑郁藥物；存在嚴重認知障礙、聽力障礙或失語，無法進行溝通的患者；去骨瓣減壓術(shù)后，有自發(fā)性出血傾向或損傷后出血不止，心臟病史，孕婦；不接受治療方案者。剔除或中止標準：患者配合度差、不能堅持針灸治療；患者在試驗期間進行其他抗抑郁治療；各種原因引起其他系統(tǒng)疾病不適宜繼續(xù)治療者；主動提出退出者；出現(xiàn)不良事件者。本課題通過黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準，倫理批準編號2022K165。入組患者或家屬均簽署知情同意書。40例患者根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組各20例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法 因本干預(yù)手段針灸、心理康復(fù)的特殊性，本研究采用單盲法。不對醫(yī)生施盲，而對患者和統(tǒng)計分析人員施盲。①對照組進行康復(fù)科常規(guī)治療結(jié)合心理康復(fù)治療?？祻?fù)科常規(guī)治療包括藥物對癥治療(抗血小板抗凝治療、高血壓、高血脂、糖尿病藥物)和viva2型MOTOmed肢體有氧訓(xùn)練, 每天20min,每周6d，訓(xùn)練強度以能抵抗最大阻力但不引起痙攣為宜。心理康復(fù)治療方法：由專門的心理康復(fù)治療師進行心理評估，通過評估結(jié)果分析患者心理問題，通過談話總結(jié)出患者的心理障礙，主要通過心理支持療法(根據(jù)患者的病情、心理、健康知識水平采用疏導(dǎo)、情感宣泄、音樂、催眠放松和鼓勵方法幫助患者重新建立信心，走出心理陰影)。指導(dǎo)患者進行日常生活能力訓(xùn)練，自我完成如穿衣、如廁、洗刷等日常任務(wù)，每次30min，每周6次。②觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予頭穴叢刺治療(針康法)。暨在頭穴叢刺留針期間結(jié)合心理康復(fù)方法。頭穴叢刺：針刺穴位取“于氏頭部穴位七區(qū)分法”中頂區(qū)(百匯至前頂及其向左右各1寸和2寸的平行線)、頂前區(qū)(前頂至囟會及其向左右各1寸和2寸的平行線)和額區(qū)(神庭至囟會及其向左右各1寸)，針刺方法采用長留針(6h)和間斷行針法(30min行針1次)，每日1次，每周6d。針具選取GB2024-94型φ0.35×40mm一次性使用無菌針灸針，黔食藥監(jiān)械(準)字2014第2270027號)，常規(guī)消毒后，按上述穴區(qū)向前或后透刺，常規(guī)進針法刺至帽狀腱膜下，深約30mm。針后捻轉(zhuǎn)，200次/min，每根針捻轉(zhuǎn)1min。

1.3 評定標準 ①評估量表：分別在治療前和治療后4周由專門的評定醫(yī)師采用HAMD量表評估患者抑郁狀態(tài)、Fugl-Meyel運動功能評估量表評估運動能力，MBI量表評價患者的ADL(日常生活活動能力)能力。HAMD17項量表通過對7類因子結(jié)構(gòu)進行評價，能較好地反映病情嚴重程度，病情越輕，總分越低；病情愈重，總分愈高。Fugl-Meyel運動功能評估量表是專門為中風(fēng)偏癱患者設(shè)計的運動功能評估方法，涵蓋了運動、感覺、平衡、關(guān)節(jié)活動度和疼痛五個領(lǐng)域的內(nèi)容，總共包含113個評估項目，分數(shù)越低功能障礙越嚴重；評分越高功能障礙越輕。改良Barthel指數(shù)評定量表是用來評定患者日常生活活動(ADL)能力常用的量表之一，包括進食、洗澡、穿衣、大便控制、小便控制、用廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯 10 項內(nèi)容。10個項目總分為100分，得分越高，日常生活能力獨立性越高；得分越低，日常生活能力獨立性越低。②血清BDNF、VEGF檢測：分別在治療前和治療4周后，使用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長因子含量表達。受試者血清的提取采用清晨空腹靜脈血5mL，于3500r/min的條件下，離心10 min收集上層血清液，儲存冷凍箱中待檢，通過測量得到的待測樣本OD值，根據(jù)試劑盒說明書推薦的曲線檢測含量，所有操作步驟按照ELISA試劑盒的操作步驟嚴格操作。

2 結(jié)果

2.1 HAMD比較 治療前2組患者HAMD評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周后，2組HAMD評分較治療前均有下降(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組HAMD 評分治療前后比較 分，

2.2 Fugl-Meyel及MBI評分比較 治療前2組患者Fugl-Meyel及MBI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周后，2組Fugl-Meyel及MBI評分較治療前均有明顯上升(P<0.05)，且觀察組高于對照組 (P<0.05)。見表3。

表3 2組Fugl-Meyel及MBI評分治療前后比較 分，

2.3 BDNF及VEGF水平比較 治療前2組患者BDNF及VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周后，2組BDNF及VEGF水平較治療前均有上升(P<0.05)，且觀察組高于對照組 (P<0.05)。見表4。

表4 2組BDNF及VEGF水平治療前后比較

2.4 HAMD評分與BDNF、VEGF相關(guān)性分析 HAMD評分與BDNF呈負相關(guān)(r=-0.571，P=0.000)；HAMD評分與VEGF負正相關(guān)(r=-0.551，P=0.000)。見圖1。

圖1 HAMD評分與BDNF、VEGF相關(guān)性

3 討論

目前PSD病理生理機制尚不清楚[11]。研究顯示腦卒中后抑郁情緒的發(fā)生與腦組織缺血損傷后神經(jīng)細胞因子、炎癥細胞因子分泌異常以及多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂有關(guān)[12]。BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中主要成員，其廣泛存在于中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)與外周血當中，在大腦神經(jīng)損傷后具有神經(jīng)保護及修復(fù)作用。研究發(fā)現(xiàn)低水平血清BDNF與抑郁情緒障礙密切相關(guān)[13]，而在動物實驗中也得出相同結(jié)論[14]。抑郁癥與BDNF水平之間的重要相關(guān)性也已被證實[15]。越來越多證據(jù)支持BFNF作為PSD的有效血清標志物的可能性[16-18]。VEGF是生長因子家族中重要一員，具有活化膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化、促進神經(jīng)元再生、調(diào)節(jié)細胞膜離子通道、參與軸突生長等作用。在腦卒中發(fā)生早期，腦組織及血清中VEGF增加，起到保護血管內(nèi)皮、減輕炎癥、保護神經(jīng)組織作用。研究表明血清及腦脊液低水平VEGF不僅可加重抑郁程度，而且和自殺行為密切相關(guān)[19-20]，表明在PSD發(fā)生過程中VEGF水平情況起著重要作用。這也是本研究把BDNF和VEGF血清水平作為PSD觀察指標的原因。

作者以往研究發(fā)現(xiàn)針灸結(jié)合心理治療可以改善PSD患者運動功能障礙和抑郁狀態(tài)[21]。Zhang等[22]也報道了針灸治療PSD不僅安全、有效，對抑郁的改善方面可能優(yōu)于抗抑郁藥物。特別是頭穴叢刺方法在重度抑郁、產(chǎn)后抑郁、強迫癥的治療中對情緒的改善效果也已經(jīng)被證實[23-26]。此前我們團隊通過動物實驗研究表明頭穴叢刺可上調(diào)缺氧缺血性腦損傷大鼠海馬CA1區(qū)BDNF、TrkB、p-ERK、p-Akt蛋白表達[27]，同時在臨床試驗研究中發(fā)現(xiàn)針康法可以提高腦卒中患者血清BDNF含量水平，提高上肢運動功能[28]。VEGF是另一個具有前景的參與神經(jīng)再生和突觸可塑的神經(jīng)營養(yǎng)因子[29]。通過抗抑郁藥物可以使血清VEGF水平恢復(fù)正常，提示我們VEGF可能是抗抑郁治療的下游靶點[30]。但盡管BDNF、VEGF與PSD抑郁狀態(tài)及運動功能存在密切聯(lián)系，至今其作用機制未明確。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)針康組在功能改善程度、降低抑郁狀態(tài)和BDNF、VEGF血清含量上調(diào)更顯著，同時我們發(fā)現(xiàn)，漢密爾頓抑郁量表評分和BDNF、VEGF相關(guān)性分析呈現(xiàn)高度負相關(guān)，提示針康法改善腦卒中后抑郁患者抑郁狀態(tài)作用機制可能與提高BDNF、VEGF水平相關(guān)。

針康法體現(xiàn)了中醫(yī)康復(fù)“天人合一”整體觀念，也符合樊代明院士提出的整合醫(yī)學(xué)概念。人體是一個有機整體，每個臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域需要整合最先進的知識理論和最有效的實踐，基于社會、環(huán)境和心理狀態(tài)對患者修正調(diào)整。針康法把針灸與現(xiàn)代康復(fù)方法有機結(jié)合，可有效改善腦卒中后運動、認知、心理功能障礙[31]。本項目將頭穴叢刺與心理康復(fù)相結(jié)合，在留針期間進行心理康復(fù)，體現(xiàn)了針康法“針康同步、動態(tài)治療、整體康復(fù)”的學(xué)術(shù)思想，增強了心理康復(fù)的效果。本次試驗頭穴叢刺區(qū)域為頂區(qū)、頂前區(qū)、額區(qū)相當于大腦前額葉皮質(zhì)投影區(qū)，針康法對PSD患者抑郁狀態(tài)的改善機制有可能通過調(diào)節(jié)不同腦區(qū)BDNF、VEGF水平，增強神經(jīng)保護及修復(fù)作用，特別是大腦前額葉皮質(zhì)功能有關(guān)，尚需在今后的工作中進一步的研究證實。