以重度膽汁淤積為主要表現(xiàn)的彌漫性大B淋巴細(xì)胞淋巴瘤1例報(bào)告

徐華謙，魏 檬，張 雪，易 海，范方毅，黃愛(ài)萍，湯善宏

1西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院a.消化內(nèi)科，b.血液科，c.病理科，成都 610083；2成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，成都 610072

淋巴瘤是血液系統(tǒng)常見(jiàn)惡性疾病，分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩種類型，其中彌漫性大B淋巴細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常見(jiàn)的組織學(xué)類型，其病變侵犯全身各系統(tǒng)臟器，缺乏特異性［1－2］。膽汁淤積為常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其病因多變，一些病例臨床診治困難，尤其以膽汁淤積為首要臨床表現(xiàn)的DLBCL為少見(jiàn)病例。因此本文主要報(bào)道1例以肝脾腫大、膽汁淤積為主要表現(xiàn)，且化療敏感性高的DLBCL患者，為膽汁淤積患者診治提供新的思路。

1 病例資料

患者男性，56歲，主因“尿黃1個(gè)月，加重伴腹脹、腹痛2周”于2021年11月15日入院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)尿黃，2周前出現(xiàn)腹脹、食欲不振，伴左側(cè)中腹部脹痛不適。家族史：姐姐因“白血病”去世。入院查體：全身皮膚鞏膜中－重度黃染，腹部膨隆明顯，肝臟下緣至臍下四橫指，左緣至左腋前線，右緣至右腋中線，質(zhì)地軟，脾腫大。肝功能：TBil 269.4μmol/L，DBil 178.8μmol/L，IBil 90.6μmol/L，ALT 173.0 U/L，AST 116.5 U/L，GGT 649.4 U/L，ALP 919.0 U/L，總膽汁酸112.0μmol/L；血常規(guī)：WBC8.35×1012/L，RBC3.99×1012/L，Hb 127 g/L，PLT 142×109/L；凝血、肝炎病原學(xué)、腎功能、自身免疫抗體、EB病毒等無(wú)明顯異常。完善腹部CT平掃＋增強(qiáng)（圖1）示：（1）肝腫大，實(shí)質(zhì)密度減低；（2）肝胃間隙、脾胃間隙、肝門(mén)區(qū)及鄰近腹主動(dòng)脈旁多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮腫大淋巴結(jié)；（3）脾臟厚約4.6 cm，實(shí)質(zhì)密度不均勻并斑片稍低密度影。行骨髓穿刺活檢提示：骨髓組織增生活躍，未發(fā)現(xiàn)病理征象。給予患者保肝、利膽、祛黃、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療，療效欠佳，腹脹持續(xù)加重，逐漸出現(xiàn)氣緊、心率加快等腹腔高壓癥狀，復(fù)查肝功能：TBil 387.6μmol/L，ALT 108.3 U/L，AST 85.4 U/L，GGT 516.9 U/L，ALP 916.8 U/L，總膽汁酸156.1μmol/L。為明確診斷于2021年11月30日行肝穿刺活檢，病理結(jié)果（圖2）示：肝實(shí)質(zhì)中可見(jiàn)較多散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，匯管區(qū)異常擴(kuò)大；免疫組化：瘤細(xì)胞CD20（＋）、Ki－67（＋80%）、MUM－1（＋）、

圖1 腹部CT表現(xiàn)Figure 1 Manifestations of abdominal CT

PAX－5（＋）、Bcl－2（＋70%）、Bcl－6（＋30%）、C－Myc（＋70%）、CD5（灶＋），結(jié)合免疫標(biāo)記結(jié)果支持DLBCL，腫瘤細(xì)胞為非生發(fā)中心來(lái)源（非GCB），Ann Arbor分期ⅣA期?；颊哂?021年12月4日行第1次R－CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春地辛、潑尼松）化療，化療后2021年12月20日復(fù)查肝功能：TBil 59.4μmol/L，ALT 42.1 U/L，AST 26.4 U/L，GGT 142.1 U/L，ALP 251.2 U/L，總膽汁酸11.2μmol/L，患者出院后定期于血液科隨訪。

至截稿前患者已按療程行4次化療，效果良好，患者第4次化療后復(fù)查T(mén)Bil等指標(biāo)完全恢復(fù)正常；2022年4月11日復(fù)查腹部CT：肝上下徑15 cm，左右徑22.9 cm，前后徑17 cm，脾臟上下徑11.9 cm，左右徑3.2 cm，實(shí)質(zhì)回聲均勻，可見(jiàn)腹腔淋巴結(jié)影，最大直徑＜0.3 cm。

2 討論

膽汁淤積是肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞膽汁生成功能障礙、膽汁分泌受抑或排泄受阻所致，常以疲勞、瘙癢、黃疸和肝功能異常為主要表現(xiàn)［3］。膽汁淤積并非單一疾病，在多種肝內(nèi)外疾病中均可出現(xiàn)，根據(jù)病變部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝內(nèi)膽汁淤積是由膽管、肝細(xì)胞功能或肝內(nèi)膽管缺陷引起［4］，目前常見(jiàn)病因分為肝細(xì)胞性和膽管細(xì)胞性，肝細(xì)胞性常見(jiàn)于膿毒癥、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、遺傳代謝性疾病、良惡性浸潤(rùn)性疾病等。膽管細(xì)胞性膽汁淤積多見(jiàn)于自身免疫相關(guān)膽管炎、藥物性膽管病、膽石癥繼發(fā)硬化性膽管炎等。肝外膽汁淤積病因多見(jiàn)于膽管結(jié)石，胰腺、膽道和壺腹部腫瘤，良性膽道狹窄等［5］。盡管已有大量研究探討膽汁淤積的病因，但由于引起膽汁淤積的病因眾多且發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前仍有部分膽汁淤積患者難以明確病因，為臨床診治帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。

該例患者為中年男性，起病急，進(jìn)展快，以肝脾腫大、進(jìn)行性黃疸為主要臨床表現(xiàn)，伴腹脹、腹痛，無(wú)發(fā)熱、無(wú)體表淋巴結(jié)腫大，實(shí)驗(yàn)室檢查提示ALP、GGT急劇升高，影像學(xué)示肝脾腫大，未發(fā)現(xiàn)膽管擴(kuò)張及肝脾內(nèi)占位征象。入院初步考慮淋巴瘤可能性較大，但患者骨髓活檢未見(jiàn)異常，為明確肝臟腫大原因立即對(duì)患者行肝穿刺活檢，病理見(jiàn)異常擴(kuò)大的肝臟匯管區(qū)，大量中等偏大的異形淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)匯管區(qū)及肝竇，免疫組化證實(shí)是非生發(fā)中心來(lái)源的DLBCL。明確診斷后立即對(duì)患者行R－CHOP方案化療，經(jīng)過(guò)第1次化療后肝功能指標(biāo)急劇下降，化療敏感性好，連續(xù)進(jìn)行4次化療后，復(fù)查肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)至正常范圍，肝脾體積均較前明顯減小。

DLBCL具有侵襲性和異質(zhì)性，患者通常表現(xiàn)為病變淋巴結(jié)迅速擴(kuò)大和全身癥狀［6－7］。在DLBCL眾多臨床表現(xiàn)中，黃疸是一種罕見(jiàn)并發(fā)癥，僅在1%～2%患者中早期出現(xiàn)［8－9］。對(duì)于淋巴瘤患者膽汁淤積的原因可能有：腫瘤直接累及肝臟、淋巴結(jié)腫大引起肝外膽管梗阻、肝內(nèi)膽汁淤積、藥物治療引起的中毒性肝炎、腫瘤相關(guān)溶血、副腫瘤效應(yīng)等。當(dāng)淋巴瘤晚期侵犯至肝臟時(shí)可出現(xiàn)黃疸，往往提示預(yù)后不良，可能與高病死率有關(guān)，但以黃疸作為初始臨床表現(xiàn)的DLBCL報(bào)道少見(jiàn)，常表現(xiàn)為ALP、GGT和TBil水平升高［10－11］。目前關(guān)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤引起肝損傷的機(jī)制尚不清楚，Woolf等［12］認(rèn)為可能是腫瘤細(xì)胞滯留肝臟使肝竇受壓，同時(shí)迅速進(jìn)展的腫瘤可能會(huì)阻塞肝臟血管影響血液供應(yīng)；其次，如腫瘤細(xì)胞侵犯肝內(nèi)膽管，將出現(xiàn)大面積的膽管炎、膽管壞死，引起肝衰竭。而關(guān)于患者肝功能好轉(zhuǎn)的機(jī)制，Shehab等［13］認(rèn)為是由于惡性腫瘤細(xì)胞快速裂解和血液恢復(fù)，使剩余的存活肝細(xì)胞減壓，緩解了腫瘤細(xì)胞對(duì)肝臟的進(jìn)一步損害。對(duì)于本例患者而言，雖已肝脾浸潤(rùn)，但患者經(jīng)過(guò)4次化療后肝脾明顯縮小，肝功能恢復(fù)至正常范圍，推測(cè)其機(jī)制在于首先患者肝臟匯管區(qū)受腫瘤細(xì)胞損傷的肝細(xì)胞并未完全失去功能，還處于可再生修復(fù)或代償階段，因此當(dāng)化療使腫瘤細(xì)胞裂解后，患者肝細(xì)胞修復(fù)再生使功能恢復(fù)正常；其次，4次化療破壞大量腫瘤細(xì)胞，減弱了腫瘤細(xì)胞對(duì)肝臟膽管細(xì)胞及脾臟的壓迫［14］。

綜上所述，膽汁淤積是常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其癥狀具有非特異性，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變，涉及多種因素，包括病毒、酒精、藥物、自身免疫、遺傳、腫瘤和環(huán)境因素等。隨著對(duì)膽汁淤積病因的深入，臨床仍對(duì)部分罕見(jiàn)病因的膽汁淤積診斷存在困難。本例患者是以膽汁淤積為首要臨床表現(xiàn)的DLBCL，這進(jìn)一步加深了對(duì)膽汁淤積病因?qū)W的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，由于實(shí)驗(yàn)室檢查和非侵入性研究的局限性，早期行肝活檢明確診斷并制訂適宜的治療方案對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。本例患者及時(shí)行R－CHOP方案化療，極大阻止了肝功能進(jìn)一步惡化，這提示了早期對(duì)DLBCL患者進(jìn)行化療的有效性與必要性。該病例患者的良好轉(zhuǎn)歸對(duì)探索膽汁淤積病因?qū)W的多樣性存在一定的啟示作用。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐華謙參與擬定寫(xiě)作思路，收集分析文獻(xiàn)，論文撰寫(xiě)及修改；魏檬、張雪、易海、范方毅、黃愛(ài)萍負(fù)責(zé)病例收集、資料分析、論文修改；湯善宏負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章與最后定稿。