姜黃素抗結(jié)腸癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

劉 婷，高飛云，張轉(zhuǎn)紅，王彥鈞，張育貴，孫宇靖，李越峰*

姜黃素抗結(jié)腸癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

劉 婷1, 2, 3，高飛云1, 2, 3，張轉(zhuǎn)紅1, 2, 3，王彥鈞1, 2, 3，張育貴1, 2, 3，孫宇靖1, 2, 3，李越峰1, 2, 3*

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅省中藥質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)研究重點實驗室，甘肅 蘭州 730000 3. 甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心，甘肅 蘭州 730000

姜黃素是提取于姜科姜黃屬植物姜黃、溫郁金等根莖中的多酚類化合物，具有抗炎、抗腫瘤等藥理作用。研究表明姜黃素對結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的多個階段具有預(yù)防作用和顯著的治療作用。姜黃素可通過抑制結(jié)腸炎癥、抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制侵襲轉(zhuǎn)移和化療耐藥性等發(fā)揮抗結(jié)腸癌的作用。主要綜述了姜黃素對炎性驅(qū)動結(jié)腸癌的早期預(yù)防作用、結(jié)腸癌細(xì)胞的治療作用和相關(guān)信號通路的調(diào)控作用，為姜黃素的進(jìn)一步開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

姜黃素；結(jié)腸癌；細(xì)胞增殖；誘導(dǎo)凋亡；侵襲轉(zhuǎn)移；化療耐藥性；信號通路

姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃L.、溫郁金Y. H. Chen et C. Ling等根莖中提取出來的一種多酚類化合物，常用作著色劑和食品添加劑。大量研究表明，姜黃素具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗微生物、抗纖維化等藥理作用[1]。近年來姜黃素的抗腫瘤作用備受關(guān)注，對胃癌[2]、前列腺癌、鼻咽癌、結(jié)腸癌等均有治療效果，尤對結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的多個階段治療效果顯著。結(jié)腸癌是一種常見的胃腸道惡性腫瘤，以結(jié)腸的儲存、發(fā)酵、吸收、分泌和運(yùn)動為特征，主要發(fā)生在直腸和乙狀結(jié)腸交界處[3]。西醫(yī)對于結(jié)腸癌的治療常采用手術(shù)、放療和化療的手段，除此之外，中醫(yī)藥治療也是重要的治療方式之一，但中藥化學(xué)成分復(fù)雜，作用機(jī)制多樣，缺乏一定的精準(zhǔn)性，與傳統(tǒng)中藥相比，姜黃素作為中藥單體，具有低劑量、低不良反應(yīng)、作用機(jī)制明確、抗腫瘤作用良好等優(yōu)點，在基礎(chǔ)研究和新藥研發(fā)中具有一定優(yōu)勢[4]。因此，本文主要從姜黃素對炎性驅(qū)動結(jié)腸癌的早期預(yù)防、對結(jié)腸癌細(xì)胞的治療作用和相關(guān)信號通路的調(diào)控作用進(jìn)行綜述，以期為姜黃素治療結(jié)腸癌的深入研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 對炎性驅(qū)動結(jié)腸癌的早期預(yù)防

慢性炎癥是惡性腫瘤的重要觸發(fā)因素，許多惡性腫瘤的發(fā)生是在慢性炎癥的基礎(chǔ)上逐步發(fā)展而來，結(jié)腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，慢性炎癥顯著增加了結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險，若結(jié)腸炎癥長期得不到控制，會逐漸向癌變的方向發(fā)展[5]。姜黃素可抑制炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮抗炎作用，通過調(diào)節(jié)促炎因子和抑炎因子間的平衡，治療結(jié)腸炎的炎性損傷。姜黃素對結(jié)腸炎癥有明顯的抑制作用，能明顯增加丙二醛含量、降低巰基含量和過氧化氫酶活性，發(fā)揮抗炎作用[6]。研究表明，姜黃素可顯著抑制葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）誘導(dǎo)的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體活化，減輕結(jié)腸炎癥，其作用機(jī)制為姜黃素激活NLRP3炎癥小體，阻止DSS誘導(dǎo)的K＋流出，細(xì)胞內(nèi)活性氧的形成以及組織蛋白酶B的釋放，并降低白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1等多種炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抑制結(jié)腸炎癥的作用[7]。Wei等[8]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制由DSS誘導(dǎo)的小鼠腸道炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制為姜黃素通過調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，TREG）的平衡，提高抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平，降低促炎因子IL-23、IL-17、IL-6的水平，通過抑制IL-23/Th17信號通路發(fā)揮治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，TREG通過釋放免疫抑制分子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），抑制抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞，從而破壞機(jī)體對腫瘤的免疫監(jiān)視[9]。姜黃素可抑制叉頭框蛋白P3（forkhead box protein P3，）基因表達(dá)，促進(jìn)γ干擾素的產(chǎn)生，使TREG轉(zhuǎn)化為Th1。同時，姜黃素能減少和抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出，調(diào)節(jié)腸道免疫紊亂，減輕腸道內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，增加通透性，進(jìn)一步減輕腸道炎癥[10-11]。綜上所述，姜黃素主要通過調(diào)節(jié)TREG和Th17的平衡，從而維持機(jī)體對腫瘤的免疫監(jiān)控，進(jìn)一步調(diào)節(jié)促炎因子與抑炎因子的平衡，減輕結(jié)腸炎癥，對炎性驅(qū)動結(jié)腸癌具有顯著的早期預(yù)防作用，見圖1。

“＋”表示促進(jìn)、增加 “－”表示抑制、減少,下同

2 對結(jié)腸癌細(xì)胞的治療作用

2.1 抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖

在結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，結(jié)腸上皮細(xì)胞從正常的良性細(xì)胞逐漸惡化為腫瘤細(xì)胞，獲得無限分裂的潛能，導(dǎo)致細(xì)胞周期轉(zhuǎn)運(yùn)失控，表現(xiàn)出無限增殖的特性[3]。姜黃素呈時間和劑量相關(guān)性抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，是發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用的機(jī)制之一。方麗等[12]用不同濃度的姜黃素稀釋液干預(yù)人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞，對HT-29細(xì)胞的生存、細(xì)胞周期及細(xì)胞中基因表達(dá)的影響進(jìn)行檢測，結(jié)果表明姜黃素通過誘導(dǎo)G0/G1期阻滯，顯著降低HT-29細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表達(dá)，抑制HT-29細(xì)胞的生長，且呈時間和劑量相關(guān)性。向磊[3]以人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞作為研究對象進(jìn)行體外培養(yǎng)，探索姜黃素對結(jié)腸癌細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，并與結(jié)腸癌化療藥物5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示，姜黃素可顯著誘導(dǎo)HCT-116細(xì)胞阻滯在S期，并且呈劑量相關(guān)性，姜黃素30 μmol/L與5-FU 500 μmol/L相比，誘導(dǎo)HCT-116細(xì)胞阻滯在S期的比例可以達(dá)到5-FU的作用效果。陳海滔[13]用淋巴細(xì)胞增殖檢測法對人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞的增殖活性進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，姜黃素具有抑制SW620細(xì)胞增殖活性的作用。龔邵新[14]以結(jié)腸癌SW480細(xì)胞為研究對象，探討姜黃素調(diào)控微小RNA-9（microRNA-9，miR-9）抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的作用機(jī)制，結(jié)果表明，姜黃素通過下調(diào)miR-9在結(jié)腸癌中的表達(dá)，上調(diào)其相應(yīng)靶基因上皮鈣黏附素（-cadherin）的表達(dá)水平，發(fā)揮抗腫瘤作用。綜上所述，姜黃素主要通過干預(yù)細(xì)胞周期，影響各周期蛋白質(zhì)表達(dá)和DNA的合成，使結(jié)腸癌細(xì)胞不能嚴(yán)格按照G1→S→G2→M的過程進(jìn)行分裂，從而發(fā)揮抑制增殖的作用，見圖2。

圖2 抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖作用機(jī)制

2.2 誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，由特定基因控制的高度有序的細(xì)胞自主死亡過程，其目的是為了更好的適應(yīng)生存環(huán)境，維持正常生命活動，調(diào)控機(jī)體發(fā)育[3,15]。調(diào)控腫瘤細(xì)胞自發(fā)凋亡是當(dāng)前腫瘤治療的一種方式。相關(guān)研究表明，姜黃素能誘導(dǎo)HCT-116和SW620細(xì)胞發(fā)生凋亡，呈時間和劑量相關(guān)性，且HCT-116細(xì)胞對姜黃素更為敏感[3]。研究表明，線粒體介導(dǎo)的凋亡通路受B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族成員調(diào)控，依賴于抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的平衡，姜黃素可以抑制Bcl-xL水平，導(dǎo)致線粒體膜電位降低，使Bcl-2家族成員的平衡向凋亡方向轉(zhuǎn)變，通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2抑制裸鼠皮膚下腫瘤細(xì)胞的生長，減小腫瘤體積，減輕腫瘤質(zhì)量，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗腫瘤的作用[16-17]。向磊[3]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素作用于HCT-116細(xì)胞后，F(xiàn)as死亡受體通路上的相關(guān)mRNA表達(dá)發(fā)生顯著變化，姜黃素通過上調(diào)凋亡相關(guān)因子Fas重組蛋白、Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（fas associated via death domain，F(xiàn)ADD）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8（cystein-asparate protease-8，Caspase-8）、Caspase-3等的表達(dá)，下調(diào)HCT-116細(xì)胞中核因子-κB p65的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。邵斌等[18]用姜黃素干預(yù)HCT-116細(xì)胞，結(jié)果顯示，隨著姜黃素濃度的升高，細(xì)胞的凋亡水平不斷提高，miR-21-3p靶向自噬相關(guān)基因10（autophagy related gene 10，），miR-21-5p靶向凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1，），姜黃素通過抑制miR-21-3p和miR-21-5p的表達(dá)量減少和的表達(dá)量，最終促進(jìn)HCT-116細(xì)胞自噬和凋亡。武嘉庚[19]通過檢測姜黃素對結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-211表達(dá)的影響，對miR-211調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和凋亡進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，HCT-116細(xì)胞高表達(dá)miR-211，姜黃素可通過抑制miR-211的表達(dá)，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡，且呈劑量相關(guān)性。吳亞麗等[20]用不同濃度的姜黃素對人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測、和的mRNA表達(dá)水平，Annexin V-FITC/PI標(biāo)記法檢測細(xì)胞凋亡率，結(jié)果顯示，姜黃素可激活細(xì)胞中和的mRNA表達(dá)，抑制mRNA和基因表達(dá)，誘導(dǎo)LoVo細(xì)胞凋亡。綜上所述，姜黃素誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與細(xì)胞凋亡主要的2條途徑密切相關(guān)，一是由線粒體介導(dǎo)的內(nèi)部途徑，姜黃素通過上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL等的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體膜電位降低，打破Bcl-2家族的平衡，致使向凋亡方向轉(zhuǎn)變；二是由胞外信號激活胞內(nèi)凋亡酶Caspase的外部途徑，姜黃素通過上調(diào)Fas、FADD等的表達(dá)，利用細(xì)胞之間的死亡配基Fas配基去活化“死亡受體”，F(xiàn)as受體與FasL配體結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞走向凋亡，凋亡信號使啟動子Caspase-8和執(zhí)行因子Caspase-3進(jìn)入凋亡程序，進(jìn)而使各種細(xì)胞底物被降解致使細(xì)胞崩解。見圖3。

2.3 抑制結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移受到許多腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控機(jī)制的影響，目前發(fā)現(xiàn)，上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[21]，相關(guān)研究證實，通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）通路、TGF-β/Smad通路、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路、Src通路、Notch通路等，調(diào)控Snail、Twist和-盒結(jié)合鋅指蛋白（zinc finger-box-binding protein，ZEB）等轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)EMT，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力[22-23]。有研究報道，姜黃素具有抑制腫瘤EMT的作用，Wnt/β-catenin信號通路是EMT相關(guān)信號通路之一，其主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)β-catenin的濃度，β-catenin是一種多功能蛋白，參與細(xì)胞黏附、細(xì)胞遷移和與細(xì)胞生存、增殖和分化相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用，姜黃素通過降低基因表達(dá)水平，抑制Wnt信號通路，發(fā)揮抗腫瘤作用[24]。其中，β-catenin和糖原合成酶激酶-3在Wnt信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，姜黃素誘導(dǎo)凋亡蛋白的表達(dá)，并通過降低β-catenin和磷酸化糖原合成酶激酶-3抑制Wnt信號通路，起到抗腫瘤的作用[25]。研究表明，姜黃素可顯著上調(diào)裸角質(zhì)膜同源蛋白2（naked cuticle homolog 2，NKD2）的表達(dá)水平，NKD2是Wnt信號通路的負(fù)調(diào)控因子，其在細(xì)胞中過表達(dá)可顯著降低體外細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力，下調(diào)則增強(qiáng)遷移和侵襲能力[26]。陳海滔[13]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過上調(diào)Wnt通路中的上游抑制基因的表達(dá)，抑制Wnt通路，進(jìn)而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的EMT及趨化因子受體4（chemokine receptor 4，CXCR4）的表達(dá)，抑制SW620細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。龔邵新[14]采用轉(zhuǎn)染miR-9抑制劑技術(shù)發(fā)現(xiàn)，干擾miR-9可抑制SW480細(xì)胞的遷移。綜上所述，姜黃素通過上調(diào)Wnt通路上游抑制基因的表達(dá)，抑制Wnt信號通路，調(diào)控β-catenin的表達(dá)，減少細(xì)胞內(nèi)β-catenin的濃度，調(diào)控Snail、Twist和ZEB等轉(zhuǎn)錄因子，抑制EMT，進(jìn)而影響細(xì)胞黏附、細(xì)胞遷移和與細(xì)胞生存、增殖和分化，發(fā)揮抗腫瘤作用，見圖4。

圖3 誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制

ZNRF3-鋅指環(huán)指蛋白3

2.4 抑制結(jié)腸癌細(xì)胞化療耐藥性

腫瘤的化療耐藥機(jī)制復(fù)雜，眾所周知，癌細(xì)胞中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過表達(dá)會對多種細(xì)胞毒性藥物產(chǎn)生耐藥性[27]。李尤玲等[28]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素64 μmol/L，與奧沙利鉑和5-FU常規(guī)化療藥物相比，可明顯抑制耐藥結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖作用，且干細(xì)胞的存在，可能是其產(chǎn)生耐藥性的原因之一，姜黃素抑制耐藥結(jié)腸癌細(xì)胞干細(xì)胞標(biāo)志物跨膜蛋白CD133、乙醛脫氫酶-1等的表達(dá)，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的耐藥性。陸怡等[29]用不同濃度的姜黃素干預(yù)SW480細(xì)胞和SW480耐藥細(xì)胞，結(jié)果顯示，姜黃素可使SW480細(xì)胞和SW480耐藥細(xì)胞的細(xì)胞活力逐漸降低，能夠阻滯SW480耐藥細(xì)胞的細(xì)胞周期于G0/G1期，增加SW480耐藥細(xì)胞的總凋亡率，呈劑量相關(guān)性。Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過降低鳥氨酸脫羧酶表達(dá)，抑制-谷氨酰胺代謝，進(jìn)而降低SW620耐藥細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性，逆轉(zhuǎn)P-糖蛋白介導(dǎo)的SW620耐藥細(xì)胞的耐藥性。徐露等[31]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制IL-6/轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路，抑制EMT進(jìn)程發(fā)揮修復(fù)5-FU化療引起腸黏膜損傷的作用。綜上，姜黃素對結(jié)腸癌細(xì)胞化療耐藥的抑制作用主要體現(xiàn)在2方面：（1）姜黃素可阻滯結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞的細(xì)胞周期，增加凋亡率，降低耐藥細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力；（2）姜黃素能抑制EMT進(jìn)程，修復(fù)由化療藥物引起的腸黏膜損傷，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體對化療藥物的耐受性。見圖5。

圖5 抑制化療耐藥作用機(jī)制

3 調(diào)控信號通路對結(jié)腸癌細(xì)胞的作用

3.1 對Wnt信號通路的調(diào)控

Wnt信號通路分為經(jīng)典和非經(jīng)典通路，在經(jīng)典通路中，β-catenin的穩(wěn)定導(dǎo)致其易位到細(xì)胞核中并轉(zhuǎn)錄β-catenin反應(yīng)基因；在非經(jīng)典通路中并不依賴β-catenin，而是由Rho相關(guān)蛋白激酶和c-Jun氨基末端激酶途徑介導(dǎo)的細(xì)胞骨架反應(yīng)[32]。研究表明，Wnt信號通路的損傷可能與結(jié)直腸癌等多種復(fù)雜疾病有關(guān)，這表明Wnt通路在維持生理狀態(tài)中的關(guān)鍵作用，姜黃素可以通過調(diào)節(jié)Wnt信號通路中的經(jīng)典通路，即Wnt/β-catenin信號通路，改變腫瘤細(xì)胞的活力和增殖。Dou等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miR-130a過表達(dá)可以消除姜黃素的抗腫瘤活性，姜黃素可通過下調(diào)miR-130a，抑制Wnt/β-catenin途徑來抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖。劉英等[34]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過降低磷酸化β-catenin的蛋白水平，抑制Wnt/β-catenin信號通路中Cyclin D1、survivin、c-Myc的表達(dá)，使人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞發(fā)生G0/G1期阻滯，從而抑制增殖，通過調(diào)節(jié)cleaved-Caspase-3、Bax、Bcl-2蛋白水平，促進(jìn)HT-29細(xì)胞凋亡。Jiang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制Wnt/β-catenin信號通路的尾型同源盒基因轉(zhuǎn)錄因子2的表達(dá)，抑制β-catenin的核轉(zhuǎn)運(yùn)及Wnt-3a和Wnt下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因、、的表達(dá)，降低SW620細(xì)胞的細(xì)胞活力并增加細(xì)胞凋亡。陸怡等[29]通過構(gòu)建裸鼠移植瘤模型，給予不同劑量的姜黃素進(jìn)行體內(nèi)實驗，通過檢測腫瘤的體積變化，計算姜黃素在體內(nèi)的抑瘤率，Western blotting檢測腫瘤組織中相關(guān)蛋白的變化，結(jié)果顯示，姜黃素可有效抑制裸鼠移植瘤的生長，通過激活Wnt信號通路，使得SW480耐藥細(xì)胞EMT水平增加，細(xì)胞中-cadherin和軸抑制蛋白（axis ihibition protein，Axin）表達(dá)降低，波形蛋白、β-catenin以及轉(zhuǎn)錄因子4表達(dá)顯著升高。綜上所述，姜黃素通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，Axin-APC-糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）復(fù)合物與β-catenin結(jié)合，使β-catenin磷酸化進(jìn)而被胞漿內(nèi)的蛋白酶體降解，降低細(xì)胞中β-catenin的表達(dá)水平，抑制、C、等相關(guān)靶基因的表達(dá)，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞活力及增殖能力，誘發(fā)凋亡，見圖6。

LRP-低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 CK1α-酪蛋白激酶1α TCF/LEF-轉(zhuǎn)錄因子/淋巴增強(qiáng)因子

3.2 對其他信號通路的調(diào)控

STAT3是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子家族的重要成員，是表皮生長因子受體、IL-6/Janus激酶、人可溶性補(bǔ)體受體，在多種組織和腫瘤細(xì)胞中都有激活[36]。研究發(fā)現(xiàn)，STAT3激活后表現(xiàn)出致癌作用，其活性在結(jié)腸癌、乳腺癌等多種組織及細(xì)胞系中異常增高，STAT3可調(diào)控P-糖蛋白的表達(dá)，在腫瘤耐藥中發(fā)揮作用[37-38]。馬亮等[39]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制STAT3總蛋白及磷酸化蛋白的水平，下調(diào)STAT3下游信號Bcl-2、c-Myc、survivin的表達(dá)，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。文坤明等[37]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制STAT3信號通路，降低P-糖蛋白的表達(dá)，調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞的耐藥性。Lin等[40]觀察STAT3對結(jié)腸癌干細(xì)胞的抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)，STAT3是結(jié)腸癌干細(xì)胞一個新的治療靶點。因此，抑制STAT3信號通路是治療結(jié)腸癌的關(guān)鍵途徑之一。

Notch信號通路與腫瘤的相關(guān)性最早是在T細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病中確定，認(rèn)為Notch信號通路失調(diào)誘發(fā)腫瘤，屬于致癌信號通路[41]。Notch1信號通路是Notch信號通路之一，在多種腫瘤組織中均能檢測出表達(dá)，研究表明，Notch1信號通路在結(jié)腸癌組織中高表達(dá)，在結(jié)腸癌發(fā)展過程中起致癌作用[42]。劉少瓊等[43]、楊芳等[44-45]基于Notch1信號通路探討姜黃素對SW480細(xì)胞的影響，研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過下調(diào)Notch1信號通路中的Notch1、Notch1受體胞內(nèi)結(jié)合域（Notch1 intracellular domain，NICD）和Hes家族BHLH轉(zhuǎn)錄因子-1（Hes family BHLH transcription factor-1，Hes-1）蛋白表達(dá)水平，下調(diào)、的mRNA水平，呈劑量相關(guān)性抑制SW480細(xì)胞的增殖并促進(jìn)凋亡。綜上所述，STAT3、Notch等信號通路在結(jié)腸癌的治療過程中具有重要作用，主要體現(xiàn)在姜黃素通過調(diào)控信號通路，進(jìn)一步調(diào)控相關(guān)蛋白和mRNA表達(dá)水平，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，抑制增殖和對化療藥物的耐藥性。

4 其他作用

越來越多的研究表明腸道菌群已成為結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的一個潛在因素。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能抑制創(chuàng)傷弧菌的細(xì)菌運(yùn)動和細(xì)胞毒性，抑制感染期間幽門螺桿菌的生長和銅綠假單胞菌的生物膜形成[46-48]。McFadden等[49]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過增加結(jié)腸菌群豐富度和乳酸桿菌相對豐度，降低結(jié)腸腫瘤負(fù)擔(dān)。此外，姜黃素還具有平衡活性氧的能力，其作用機(jī)制為通過清除自由基，抑制單線態(tài)氧的形成，保護(hù)結(jié)腸免受氧化應(yīng)激，刺激結(jié)腸修復(fù)機(jī)制，通過參與結(jié)腸防御系統(tǒng)的內(nèi)源性氧化酶，如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、硫醇和丙二醛來對抗氧化偶氮甲烷引起的氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮對結(jié)腸損傷的保護(hù)作用[6,50]。綜上，姜黃素發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用具有多條途徑，除了通過抗炎、直接干預(yù)結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用以外，還可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群、平衡活性氧等保護(hù)結(jié)腸，間接發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用。

5 結(jié)語與展望

姜黃素是提取于姜科姜黃屬植物姜黃、溫郁金等根莖中的多酚類化合物，通過多途徑發(fā)揮抗腫瘤和化療增敏的作用，又作為一種無毒的膳食物質(zhì)，來源廣泛、價格低廉，與傳統(tǒng)的化療藥物與抗腫瘤藥物相比，其具有更高的安全性，可廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌的預(yù)防和治療過程中[51-52]。本文從姜黃素抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、化療耐藥性以及調(diào)控信號通路方面進(jìn)行總結(jié)，歸納姜黃素抗結(jié)腸癌的作用機(jī)制。姜黃素通過干預(yù)細(xì)胞周期，影響各周期蛋白質(zhì)和DNA的合成，使結(jié)腸癌細(xì)胞不能嚴(yán)格按照G1→S→G2→M的發(fā)展過程進(jìn)行分裂，從而發(fā)揮抑制增殖的作用，通過影響凋亡途徑，調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，影響抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax的平衡及各蛋白的表達(dá)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，抑制EMT來調(diào)控Wnt等相關(guān)通路的轉(zhuǎn)錄因子，從而抑制癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，作用于腫瘤細(xì)胞，使細(xì)胞膜上P-糖蛋白的表達(dá)下降，減少細(xì)胞膜上P-糖蛋白的數(shù)量，阻止藥物外排，從而使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度升高，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的藥物濃度，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)耐藥作用，通過抑制Wnt/β-catenin信號通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤活性，降低癌細(xì)胞的生存能力、增殖能力和侵襲能力，調(diào)節(jié)腸道菌群，清除自由基，保護(hù)結(jié)腸免受氧化應(yīng)激間接發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用。這些作用機(jī)制相互影響、相互調(diào)控，共同發(fā)揮抗結(jié)腸癌的作用。綜上，姜黃素可顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖與侵襲，誘導(dǎo)凋亡，并呈時間和劑量相關(guān)性，有效逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥性，在體內(nèi)有效修復(fù)由化療藥引起的腸黏膜損傷，在抗結(jié)腸癌方面作用明顯，作用機(jī)制明確，有待進(jìn)一步開發(fā)利用。

姜黃素具有多方面藥理作用[53-54]，在結(jié)腸癌的治療中作用突出，但也存在水溶性差、生物利用度低、穩(wěn)定性差等缺點，這些缺點制約了姜黃素在治療結(jié)腸癌中的應(yīng)用。因此，有必要對姜黃素的新劑型進(jìn)行研發(fā)，以便充分發(fā)揮其在抗腫瘤方面的作用。冷怡林[55]利用生物安全性及抗多藥耐藥性較好的聚乙二醇-去氧膽酸聚合物及衍生物包載姜黃素，其所得的姜黃素聚合物膠束較姜黃素溶液有明顯的緩釋效果，可達(dá)到靶向給藥的目的。Elbassiouni等[56]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素生物利用度因血清水平低、組織分布受限、代謝明顯快、半衰期短而嚴(yán)重降低，而納米姜黃素有更長的循環(huán)長度，更好的滲透性，且姜黃素被放置在納米顆粒上后，其活性變得更強(qiáng)。故而開發(fā)新的姜黃素衍生物或新型姜黃素納米制劑，對提高姜黃素生物利用度、增強(qiáng)抗癌效果，更好的應(yīng)用于臨床，具有積極的意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of curcumin against colon cancer

LIU Ting1, 2, 3, GAO Fei-yun1, 2, 3, ZHANG Zhuan-hong1, 2, 3, WANG Yan-jun1, 2, 3, ZHANG Yu-gui1, 2, 3, SUN Yu-jing1, 2, 3, LI Yue-feng1, 2, 3

1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Key Laboratory of Standard and Quality of Chinese Medicine Research of Gansu, Lanzhou 730000, China 3. Gansu Engineering Research Center for Chinese Medicine Pharmaceutical Technology, Lanzhou 730000, China

Curcumin is a polyphenolic compound extracted from the rhizomes of,and other plants of the genusin Zingiberaceae. It has anti-inflammatory, anti-tumor and other pharmacological effects. Studies have shown that curcumin has a preventive and significant therapeutic effect on the occurrence and development of colon cancer. Curcumin can play an anti-colon cancer role by inhibiting colon inflammation, inhibiting colon cancer cell proliferation, inducing apoptosis, inhibiting invasion and metastasis and chemotherapy resistance. The early prevention effect of curcumin on inflammatory colon cancer, the therapeutic effect of colon cancer cells and the regulation of related signaling pathways were mainly reviewed in this paper, which provided reference for the further development and clinical application of curcumin.

curcumin; colon cancer; cell proliferation; inducing apoptosis; invasion and metastasis; chemotherapy resistance; signaling pathway

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)24 - 7933 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.24.031

2022-08-03

國家自然科學(xué)基金資助項目（81960713）；國家自然科學(xué)基金資助項目（82160750）；國家自然科學(xué)基金資助項目（81460611）；甘肅省教育廳產(chǎn)業(yè)支撐計劃項目（2021CYZC-21)；甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心開放課題（ZYGY202003）；甘肅省科技計劃（創(chuàng)新基地與人才計劃）基礎(chǔ)研究創(chuàng)新群體項目（21JR7RA569）

劉 婷（1999—），女，碩士研究生，研究方向中藥及復(fù)方加工炮制機(jī)制及活性成分。E-mail: 2305238940@qq.com

李越峰（1976—），女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向中藥及復(fù)方加工炮制機(jī)制及活性成分。E-mail: lyfyxk@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]