天麻鉤藤飲聯(lián)合西藥治療原發(fā)性高血壓的Meta分析

李艷妮 張 鵬 朱 浩

(1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床學(xué)院， 湖北 武漢 430065； 2. 湖北中醫(yī)藥大學(xué) 附屬武漢市中醫(yī)醫(yī)院 心血管病科， 湖北 武漢 430014)

原發(fā)性高血壓(essential hypertension, EH)在高血壓病中占比高達(dá)95%[1]，有文獻(xiàn)預(yù)估到2025年全球被診斷為EH的人數(shù)將達(dá)到15億[2]。世界衛(wèi)生組織指南成人高血壓的藥物治療[3]及中國(guó)高血壓防治指南(2018修訂版)[4]明確建議將常用的五大類降壓藥物作為初始和維持用藥的選擇。然而EH患者的西醫(yī)治療存在不良反應(yīng)較多、劑量不足或過(guò)高、依從性差等問(wèn)題[5]。針對(duì)EH，中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多成分、整體調(diào)治的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[6]，近年來(lái)逐漸成為了EH患者個(gè)體化治療的優(yōu)選方案。天麻鉤藤飲作為被《高血壓中醫(yī)診療專家共識(shí)》[6]推薦的治療EH肝陽(yáng)上亢證的代表方劑，臨床常與降壓藥物聯(lián)合使用。

目前，關(guān)于兩者聯(lián)用治療EH的文獻(xiàn)被陸續(xù)發(fā)表在國(guó)內(nèi)外的學(xué)術(shù)期刊上，然而大多數(shù)文獻(xiàn)的樣本量較小，且由于方法學(xué)差異，研究結(jié)果并不一致。為了進(jìn)一步驗(yàn)證其療效及安全性，本文對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，旨在為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、PubMed。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法檢索，中文檢索詞為天麻鉤藤飲、高血壓；英文檢索詞為tianmagouteng、hypertension。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trail， RCT)；②研究對(duì)象：年齡≥18歲，患者的診斷符合《中國(guó)高血壓防治指南(2018修訂版)》[4]；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為天麻鉤藤飲聯(lián)用西藥，對(duì)照組為西藥；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為降壓療效，次要結(jié)局指標(biāo)為收縮壓(systolic blood pressure， SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure， DBP)、一氧化氮(nitric oxide， NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1， ET-1)、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述及非人群臨床研究；②試驗(yàn)組使用其他療法或未使用西藥的研究；③無(wú)全文文章或資料不全的文獻(xiàn)；④使用相同數(shù)據(jù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤繼發(fā)性高血壓或合并有其他嚴(yán)重疾病的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)收集和資料提取由兩名人員單獨(dú)完成并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧則通過(guò)討論或第三方協(xié)商解決。提取的內(nèi)容包括：①基本情況(第一作者、年份、病例數(shù)、療程)；②干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)改良后的Jadad量表進(jìn)行評(píng)估。包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④撤出與退出。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Revman 5.4.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均值差(standardized mean difference，SMD)及其95%CI作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量。采用I2分析異質(zhì)性，0%≤I2≤50%且P>0.10時(shí)，研究間的同質(zhì)性高，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%且P<0.10時(shí)，研究間的同質(zhì)性低，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索1 491篇相關(guān)文獻(xiàn)，使用NoteExpress剔重782篇，閱讀文題和摘要排除531篇，閱讀全文排除不符合結(jié)局指標(biāo)的152篇，最終獲得26篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征與Jadad評(píng)分

有1篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分為1分，予以剔除，最終納入25項(xiàng)研究[7-31]，均為中文文獻(xiàn)。共計(jì)2 450例患者，其中試驗(yàn)組1 228例，對(duì)照組1 222例，療程均在20天以上，最長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。隨機(jī)方法恰當(dāng)?shù)挠?4篇[7，13，15-20，23，25-29]，1篇[17]采用了隨機(jī)化隱藏，報(bào)告失訪/退出情況的有4篇[8，17，21，27]。納入研究的基本特征及Jadad評(píng)分見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 降壓療效

共納入25個(gè)RCTs[7-31]，研究間同質(zhì)性好(P=1.00，I2=0%)選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的降壓療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.25，95%CI: 3.24，5.57，P<0.001)，見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 降壓療效的森林圖

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

共有10個(gè)RCTs報(bào)告了治療前后的SBP及DBP，6個(gè)RCTs報(bào)告了NO，5個(gè)RCTs報(bào)告了ET-1，7個(gè)RCTs報(bào)告了不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組能夠明顯降低SBP (SMD=-0.52，95%CI: -0.71，-0.33，P<0.000 01)、DBP (SMD=-0.76，95%CI: -1.04，-0.49，P<0.000 01)和ET-1水平(SMD=-1.00，95%CI: -1.35，-0.66，P<0.000 01)，提升NO水平(SMD=1.23，95%CI: 0.29，2.17，P=0.01)，減少不良反應(yīng)發(fā)生率(OR=0.51，95%CI: 0.26，0.99，P=0.046)，見(jiàn)表2。

表2 次要結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果匯總表

2.4 發(fā)表偏倚

主要結(jié)局指標(biāo)降壓療效的漏斗圖不完全對(duì)稱，表明可能存在潛在的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖3。

圖3 降壓療效漏斗圖

3 討論

EH屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“眩暈”“頭痛”范疇，肝陽(yáng)上亢證的病因病機(jī)多為情志不遂，氣郁化火，風(fēng)陽(yáng)上擾。天麻鉤藤飲出自《雜病證治新義》，具有平肝潛陽(yáng)，清火息風(fēng)，補(bǔ)益肝腎之功。EH初期的患者因未受長(zhǎng)期服用西藥的影響，以“肝風(fēng)、肝陽(yáng)”為主要病理特征，是天麻鉤藤飲最適用的人群[32]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)天麻鉤藤飲可通過(guò)多種途徑達(dá)到降壓目的并改善臨床癥狀。Dai等[33]研究發(fā)現(xiàn)，天麻提取物3，4-二羥基苯甲醛能夠顯著提高內(nèi)皮細(xì)胞NO水平和NO合酶的活性。Deng等[34]運(yùn)用天麻鉤藤飲治療血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓小鼠觀察到其可抑制氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮降壓作用。Feng等[35]證實(shí)天麻鉤藤飲可以通過(guò)調(diào)節(jié)主動(dòng)脈蛋白質(zhì)組增強(qiáng)血管彈性，穩(wěn)定動(dòng)脈結(jié)構(gòu)。由此可見(jiàn)，天麻鉤藤飲對(duì)于預(yù)防EH引起的心腦腎等靶器官損害也有一定優(yōu)勢(shì)。

本次Meta分析結(jié)果顯示，天麻鉤藤飲聯(lián)合西藥與單用西藥比較，能夠顯著提高EH患者的降壓療效、NO的水平，在降低不良反應(yīng)發(fā)生率和控制ET-1水平方面也更有優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于治療初發(fā)或青年EH患者，可以考慮先運(yùn)用天麻鉤藤飲聯(lián)合對(duì)癥的西藥進(jìn)行降壓，再根據(jù)患者的疾病改善情況逐步減停西藥。這不僅能夠減弱西藥的毒副作用，還能極大地緩解終身服藥給患者帶來(lái)的心理困擾。

本研究局限性：①納入研究的整體質(zhì)量偏低，部分文獻(xiàn)的隨機(jī)方法不合理，盲法均不清楚；②對(duì)照組干預(yù)措施、療程及指標(biāo)檢測(cè)方法不統(tǒng)一，可能存在實(shí)施、測(cè)量方面的偏倚導(dǎo)致研究間存在異質(zhì)性；③部分結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，無(wú)法進(jìn)行亞組分析，可能降低結(jié)果的精確性；④本次研究結(jié)局指標(biāo)除上述外，還有血壓變異性、腎功能相關(guān)指標(biāo)、中醫(yī)證候積分等，但由于報(bào)道的文獻(xiàn)數(shù)量甚少，無(wú)法整合分析。當(dāng)前證據(jù)表明，天麻鉤藤飲聯(lián)用西藥治療EH在療效、安全性、改善血管內(nèi)皮功能方面均優(yōu)于單用西藥。建議今后在開(kāi)展相關(guān)RCT時(shí)制定完善的研究策略，提高質(zhì)量，增大樣本量，予以結(jié)論更充分的證據(jù)支持。