3D打印支架治療胡桃夾綜合征合并IgA腎病的療效觀察

何大立，張 波，嚴(yán)奉奇，崔 棟，焦 勇

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710038)

胡桃夾綜合征(nutcracker syndrome, NCS)又稱左腎靜脈受壓綜合征，常見于腹主動脈(abdominal aorta, AA)與腸系膜上動脈(superior mesenteric artery, SMA)之間的夾角異常狹窄，壓迫左腎靜脈[1]，嚴(yán)重時可導(dǎo)致腎臟淤血性損傷，臨床最常見癥狀為血尿、蛋白尿、左側(cè)腰腹疼痛等[2]。我團(tuán)隊(duì)全球首次利用3D打印左腎靜脈血管外支架治療NCS，作為一種微創(chuàng)、個體化治療方案，充分的研究數(shù)據(jù)表明該技術(shù)可作為治療NCS的最佳治療方案之一[3-4]。IgA腎病(IgA nephropathy, IgAN)是一種常見的原發(fā)性腎小球疾病，其臨床表現(xiàn)與NCS有許多相似之處，多為反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿或鏡下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，也可伴有腹痛、腰痛、肌肉痛或低熱，部分患者可以出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓或者腎功能不全[5]。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分NCS患者同時合并IgAN，占比較高[6]，這為外科治療增加了不確定性。目前關(guān)于IgAN對于NCS外科治療的影響尚不明確，本文對近3年來在空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院接受3D打印血管外支架置入術(shù)的NCS合并IgAN患者進(jìn)行回顧性分析，并報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析唐都醫(yī)院2017年5月—2021年9月共收治的19例NCS合并IgAN患者，所有患者均已接受3D打印血管外支架置入術(shù)。其中男性9例，女性10例，年齡17～32歲，平均(24.2±5.1)歲，發(fā)病時間2～7年，平均(4.2±1.4)年。肉眼血尿19例、蛋白尿19例、腰腹疼痛17例。IgAN Lee氏分級Ⅰ級7例、Ⅱ級9例、Ⅲ級3例。

患者入組標(biāo)準(zhǔn)：對所有患者進(jìn)行左腎靜脈超聲和雙腎血管成像(computed tomography angiography, CTA)，以綜合評估AA與SMA之間的角度、左腎靜脈內(nèi)徑比(擴(kuò)張?zhí)?夾角處)、峰值流速比(夾角處-擴(kuò)張?zhí)?和血流動力學(xué)特征[7]。確認(rèn)NCS的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)是“喙征”(左腎靜脈受壓變扁)、噴射現(xiàn)象(夾角部位血流速度>100 cm/s)和近端擴(kuò)張[8]。肉眼血尿(尤其是復(fù)發(fā)性血尿)、持續(xù)性蛋白尿、無法忍受的腰腹疼痛均為手術(shù)指征[9]。

1.2 血管外支架的制備與手術(shù)操作所有患者均接受雙腎CTA(GE Light Speed VCT)血管成像，掃描厚度1.0 mm。解剖結(jié)構(gòu)使用3D-DOCTOR軟件(美國Able軟件公司4.0版)建模。在此過程中，充分考慮了機(jī)械設(shè)計(jì)方面的問題，使用NX軟件(德國西門子10.0版)根據(jù)靶結(jié)構(gòu)的成像數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)支架形狀和尺寸。血管外支架由非對稱的兩部分組成，一側(cè)設(shè)計(jì)有合頁，另一側(cè)可打開閉合，將目標(biāo)血管包繞其中，支撐周圍組織結(jié)構(gòu)。支架閉合后外觀近似啞鈴，兩側(cè)與AA、SMA血管壁的弧面相適應(yīng)，其橫截面呈不規(guī)則橢圓形，內(nèi)徑約1.0～1.5 cm，完全允許左腎靜脈正常通過；支架的長短取決于患者AA與SMA的位置關(guān)系，通常設(shè)計(jì)不超過2.5 cm。此外，支架周身設(shè)計(jì)有多個孔洞，既可減輕支架重量，又為周圍組織嵌入提供空間，有效防止支架移位，超聲檢查還可透過孔洞準(zhǔn)確測量支架內(nèi)血管的血流動力學(xué)變化。設(shè)計(jì)完成后，將建模數(shù)據(jù)輸入熔融沉積建模3D打印機(jī)(FUNMAT PRO 410，INTAMSYS)，該打印機(jī)使用聚醚醚酮(PEEK)材料(770G；食品和藥物管理局注冊號：19532334806)生成產(chǎn)品(圖1)。支架植入前，進(jìn)行超聲波清洗、環(huán)氧乙烷滅菌和消毒監(jiān)測。

A:術(shù)前示意圖；B：術(shù)后示意圖；C:支架側(cè)面；D:支架橫截面；E:支架內(nèi)部圖1 胡桃夾綜合征術(shù)前與3D打印血管外支架置入術(shù)：局部解剖示意圖與3D打印PEEK血管外支架照片

手術(shù)采用經(jīng)腹三孔腹腔鏡技術(shù)(圖2)。患者取右側(cè)臥折刀位，鏡頭孔位于距臍約5 cm的腹直肌左緣；第1操作孔位于左上象限，第2操作孔位于左鎖骨中線與肋緣下交界處，氣腹壓力保持12～13 mmHg。直視下切開左結(jié)腸旁溝，暴露后腹腔，游離出充盈的左腎靜脈，沿血管表面從腎門充分游離至下腔靜脈內(nèi)側(cè)，使其完全松動，剔除AA與SMA夾角處的纖維環(huán)；PEEK血管外支架通過操作孔植入體內(nèi)，套入左腎靜脈并支撐夾角(狹窄受壓處)，4-0 Prolene縫合線將支架固定在腹主動脈周圍結(jié)締組織上，防止移位。術(shù)后給予常規(guī)抗炎和營養(yǎng)支持，1周后出院，后續(xù)無特殊治療。

1.3 腎臟病理檢查尿紅細(xì)胞、尿潛血、尿蛋白結(jié)果異常的患者在術(shù)中行腎穿刺活檢，用于排查是否合并其他腎小球疾病。腎穿刺在腹腔鏡直視下進(jìn)行，穿刺點(diǎn)選擇左腎下極稍偏外側(cè)，可最大程度地避開大血管以及腎盂腎盞，一般穿刺2針，分別保存于體積分?jǐn)?shù)為10%的福爾馬林固定液和生理鹽水紗布中。將固定液內(nèi)的組織制作為石蠟標(biāo)本、切片、染色，用于光鏡檢查；生理鹽水紗布包裹的組織，做成冰凍塊，切片后制作熒光標(biāo)本，用于免疫熒光檢查。穿刺完畢后，紗布條按壓出血點(diǎn)5～10 min即可充分止血，并且無血腫形成。IgAN采用Lee氏分級法，分Ⅰ～Ⅴ級。

1.4 隨訪方式術(shù)后隨訪周期為6～24個月(中位數(shù)17.4個月)。常規(guī)臨床和影像學(xué)檢查安排在術(shù)后3、6、12個月，此后每年進(jìn)行1次。

A:充分暴露左腎靜脈極其附屬支；B：精細(xì)分離AA與SMA的夾角，暴露下腔靜脈；C：將3D打印支架從背側(cè)套入左腎靜脈；D：固定支架于目標(biāo)夾角處。圖2 左腎靜脈3D打印血管外支架置入過程

2 結(jié) 果

2.1 影像學(xué)結(jié)果隨訪數(shù)據(jù)顯示全部患者術(shù)后3個月至最新隨訪或隨訪結(jié)束影像學(xué)結(jié)果均呈現(xiàn)穩(wěn)定。CT顯示所有患者血管外支架固定在位，周圍無滲出性改變，支架內(nèi)血流通暢(圖3)。除術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)的顯著差異外，術(shù)中也可觀察到膨大怒張的左腎靜脈在外支架植入后立即恢復(fù)正常。這些證據(jù)均表明左腎靜脈受壓現(xiàn)象可通過血管外支架植入術(shù)得到有效解除，并維持穩(wěn)定。

A：術(shù)前CT橫斷面；B：術(shù)后CT橫斷面；C：術(shù)前CT矢狀位；D：術(shù)后CT矢狀位。圖3 胡桃夾綜合征并IgA腎病患者術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)圖片

2.2 病理結(jié)果NCS合并IgAN病理特點(diǎn)如圖4所示。免疫熒光可見沿腎小球系膜區(qū)團(tuán)塊狀沉積，光鏡所見腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞輕度彌漫節(jié)段性增生，系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積，1個節(jié)段性硬化伴球囊粘連，2個小細(xì)胞性新月體形成；腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，小灶狀刷狀緣脫落。腎間質(zhì)小灶狀淋巴和單核浸潤；小動脈管壁輕度增厚伴節(jié)段性玻璃樣變。

A:免疫熒光(IgA熒光，×400)；B：光鏡(PASM+Masson染色，×400)。圖4 患者綜合免疫熒光與光鏡所見

2.3 治療效果全部患者腰腹疼痛癥狀在出院前即消失。術(shù)后定期復(fù)查尿常規(guī)及24 h尿蛋白定量。根據(jù)最新隨訪結(jié)果(表1)，19例NCS合并IgAN患者中，IgAN Lee氏分級Ⅱ級以下的16例患者肉眼血尿與蛋白尿癥狀均明顯改善，其中Lee氏分級Ⅰ級的7例患者均由肉眼血尿轉(zhuǎn)變?yōu)殓R下血尿，24 h尿蛋白定量也有較大幅度的好轉(zhuǎn)；Lee氏分級Ⅱ級的9例患者中也有7例由肉眼血尿轉(zhuǎn)變?yōu)殓R下血尿，5例患者24 h尿蛋白定量降至150 mg/24 h以下，在后續(xù)的隨訪中均維持穩(wěn)定，且未進(jìn)行腎內(nèi)科治療。然而，合并IgAN Lee氏分級Ⅲ級的3例患者，盡管術(shù)后腹痛消失，尿紅細(xì)胞定量、24 h尿蛋白定量也較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查無異常，但最新的隨訪依然出現(xiàn)較嚴(yán)重的肉眼血尿與蛋白尿，因此不得不開始腎內(nèi)科干預(yù)。

表1 NCS合并IgAN患者術(shù)前與術(shù)后尿紅細(xì)胞定量、24 h尿蛋白定量比較

3 討 論

NCS是導(dǎo)致腎臟靜脈回流受阻的常見原因之一。目前認(rèn)為，當(dāng)左腎靜脈受壓回流受阻時，可出現(xiàn)靜脈壓升高和靜脈內(nèi)血流瘀滯，靜脈竇與腎盂之間形成異常交通，或因腎盞穹隆部靜脈壁變薄破裂，從而引起NCS最常見的癥狀“血尿”[10]。同時蛋白尿也是NCS常見的癥狀之一，其原因是腎淤血狀態(tài)可導(dǎo)致腎小球受到壓迫，腎小球?yàn)V過蛋白增多并超出腎小管重吸收水平，從而產(chǎn)生蛋白尿[11]。除此之外，NCS還可引起腰腹疼痛、女性盆腔淤血和男性精索靜脈曲張等。長期靜脈瘀滯還可導(dǎo)致靜脈血栓形成，炎性介質(zhì)釋放可導(dǎo)致慢性腎損傷，靜脈血管壁的擴(kuò)張和隨后的內(nèi)皮應(yīng)力增加是這些炎癥介質(zhì)釋放的關(guān)鍵觸發(fā)因素[12]。

IgAN最重要的臨床表現(xiàn)也是血尿，其產(chǎn)生原因是當(dāng)患者發(fā)病時腎小球基底膜撕裂，紅細(xì)胞會通過該斷裂處受到血管內(nèi)壓力擠壓而損傷，受到損傷的紅細(xì)胞又通過腎小管各部位受到不同滲透壓以及pH的作用，出現(xiàn)畸變，導(dǎo)致患者尿液中出現(xiàn)大量畸形的紅細(xì)胞，從而產(chǎn)生肉眼血尿[13]。

我團(tuán)隊(duì)研究數(shù)據(jù)顯示，單純NCS的病理特點(diǎn)為：光鏡下腎小球基底膜空泡變性，腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，電鏡下可見腎小球毛細(xì)血管空泡樣變性，拱狀結(jié)構(gòu)形成；腎小囊囊壁增厚、分層，節(jié)段性球囊粘連、球管粘連。臟層上皮細(xì)胞增生、腫脹，空泡樣變性；NCS合并IgAN的病理特點(diǎn)除上述特征外，還伴有免疫熒光IgA強(qiáng)陽性，腎小球球性硬化，腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)胞局灶節(jié)段性增生、硬化，系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積，偶見蛋白管型等特點(diǎn)；其他特異性改變?yōu)椴糠只颊吣I小球可見少量足細(xì)胞、內(nèi)皮增生，病史較長的患者還可見到腎小球基底膜階段性菲薄等改變。從病理結(jié)果來看，NCS合并IgAN雙重危害下顯著增加了腎臟的負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步加劇腎實(shí)質(zhì)性損傷，直觀表現(xiàn)為血尿、蛋白尿加重。因此，精確有效的外科治療對緩解患者病情起到至關(guān)重要的作用。

借助3D打印技術(shù)個性化制定左腎靜脈血管外支架能夠迎合不同個體的解剖特征，在解除左腎靜脈壓迫的同時避免了影響其他重要血管和器官。這種治療方法比其他方法更加精確和個性化，可以應(yīng)用于所有符合手術(shù)指征的患者，甚至可作為介入治療失敗的補(bǔ)救措施[14]。我們的目標(biāo)是以最低程度的創(chuàng)傷和并發(fā)癥獲得最佳治療效果，該方案無疑是最佳選擇之一。

我團(tuán)隊(duì)自2017年5月—2021年9月共收治103例NCS患者，尿檢異常且符合腎穿刺指征的患者73例，其中合并IgA腎病的患者有19例，占NCS總患者數(shù)的18.4%，暫未發(fā)現(xiàn)其他類型腎小球腎炎。結(jié)合目前數(shù)據(jù)，NCS合并IgAN Lee氏分級Ⅱ級以下的患者通過外科治療明顯獲益，肉眼血尿及蛋白尿均得到明顯改善，從而避免了過度應(yīng)用激素和免疫抑制劑；NCS合并IgAN Lee氏分級Ⅲ級以上的患者仍可通過外科手術(shù)獲益，主要體現(xiàn)在NCS相關(guān)癥狀的改善，以及對排除外科疾病干擾，規(guī)范、指導(dǎo)后續(xù)的腎內(nèi)科治療具有重要意義。因此，不同的Lee氏分級或可引導(dǎo)制定更加個性化的治療方案。

綜上所述，目前證據(jù)表明3D打印血管外支架治療NCS合并IgAN安全、有效?？紤]到NCS患者中合并IgAN占比較高，并且NCS引起的腎靜脈淤血可導(dǎo)致蛋白尿和血尿，故我們?nèi)孕柽M(jìn)一步研究確定NCS患者腎靜脈的持續(xù)受壓和血流瘀滯是否可誘導(dǎo)免疫復(fù)合物在局部沉積[15]，使得NCS患者更易合并IgAN或其他腎小球疾病。

致謝：感謝空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院泌尿外科鄧文畫師為本文繪制圖1中的示意圖。