茵陳黃柴湯加味治療惡性梗阻性黃疸驗案舉隅※

姚文億,吳孝雄

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137)

惡性梗阻性黃疸(malignant obstructive jaundice,MOJ)指肝內(nèi)外膽道因惡性腫瘤直接侵犯或間接壓迫導(dǎo)致膽汁排出受阻,引起高膽紅素血癥、梗阻性黃疸等一系列疾病[1]。梗阻造成膽管內(nèi)壓增高、通透性增加、膽汁逆流,進而導(dǎo)致肝細胞實質(zhì)損害和酶學(xué)異常,短期內(nèi)可引起肝腎功能衰竭、凝血功能障礙等全身病理性改變。早期退黃是改善預(yù)后的關(guān)鍵,能為后續(xù)抗腫瘤綜合治療提供機會,還可減少繼發(fā)性肝細胞性黃疸。

膽道引流是MOJ早期退黃的重要治療手段,包括經(jīng)皮穿刺置管引流和經(jīng)內(nèi)鏡置管引流。然而部分患者經(jīng)過充分引流,血清總膽紅素仍下降緩慢,甚至不降反升,導(dǎo)致后續(xù)抗腫瘤治療受阻,甚至部分患者因血清總膽紅素未下降到目標值從而失去抗腫瘤治療機會。筆者在膽道引流后序貫茵陳黃柴湯加味治療陽黃型MOJ取得了顯著療效,現(xiàn)將驗案介紹如下。

1 病案舉隅

患者,男,60歲,既往有乙型肝炎、肝硬化病史多年。2014年7月體檢超聲掃描發(fā)現(xiàn)右肝占位,進一步檢查提示肝癌,隨后手術(shù)切除,診斷為原發(fā)性肝癌。術(shù)后行預(yù)防性肝動脈插管化療栓塞(TACE)。2016年6月復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),先后行2次TACE,1次微波消融,進展后口服侖伐替尼靶向藥物治療。2018年12月起先后出現(xiàn)MOJ、膽道感染、右肝巨大膿腫、胸腔積液、膽管支氣管瘺、咯膽汁樣痰液。先后行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(PTCD)、肝膿腫穿刺引流、胸腔穿刺引流及125I放射性粒子肝腫瘤植入治療。2020年1月17日再次出現(xiàn)咯膽汁樣痰液,黃疸逐漸加重。2020年2月21日入院檢查:總膽紅素410.9μmol/L,直接膽紅素273.4μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶52.9 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶101.2 U/L。乙肝五項:乙肝表面抗原(＋),乙肝e抗體(＋),乙肝核心抗體(＋),余(－)。查上腹部增強CT提示:肝癌術(shù)后復(fù)發(fā),肝臟及右膈下多發(fā)膿腫治療后改變,肝內(nèi)膽管輕度擴張,肝內(nèi)膽管引流管置入術(shù)后；肝硬化,脾大,門脈高壓伴側(cè)支血管形成；腹腔及右側(cè)胸腔積液。先后行膽道造影檢查、胸腔穿刺引流、原胸腔引流管置換、原膽道引流管置換,并給予門冬氨酸鳥氨酸注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸膠囊以護肝、利膽、退黃。超聲探查見左、右肝內(nèi)無明顯膽管擴張。2020年3月5日檢查示:總膽紅素465.2μmol/L,直接膽紅素300.5μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶63.6 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶101.1 U/L。當(dāng)日患者尋求中醫(yī)藥退黃治療,帶藥出院。

刻下癥:患者神志清楚,精神狀態(tài)尚可,體力下降,面目黃染,食欲減退,納差,脅肋部脹痛不適,時有刺痛,時有發(fā)熱,口苦,睡眠較差,小便短黃,大便干結(jié),肝掌明顯,舌紅苔黃膩,舌下靜脈曲張,脈滑數(shù)。中醫(yī)診斷:黃疸,陽黃。辨證:肝膽濕熱、氣郁血瘀。考慮患者病程日久,肝臟長期受到乙型肝炎病毒刺激,出現(xiàn)異常氣化；機體正氣虛損,且處于肝硬化所致的病理狀態(tài),異常氣化積累后癌邪復(fù)襲。癌邪從水谷精微中汲取營養(yǎng),不斷生長,聚集成團,形成癌腫。癌腫增大后損傷膽腑,使膽汁排泄受阻,溢于肌膚形成黃疸。癌腫破壞肝功能,肝失疏泄,氣機不暢,則肝氣郁結(jié),表現(xiàn)為脅肋部脹痛不適；肝氣犯胃,則食欲減退、納差；肝血不暢,則表現(xiàn)為時有刺痛、肝掌、舌下靜脈曲張；肝氣不疏,郁久化熱,表現(xiàn)為時有發(fā)熱、尿短、大便干結(jié)、舌紅苔黃、脈數(shù)；肝脾不調(diào),濕濁內(nèi)生,表現(xiàn)為口苦、苔膩、脈滑?；谏鲜霾C,治以清熱利濕、理氣活血。方擬茵陳黃柴湯加味。方藥組成:茵陳30 g,大黃5 g(后下),柴胡12 g,金錢草、半枝蓮各30 g,麩炒枳殼、梔子(搗碎)、黃芩片、白芍、郁金各10 g,白花蛇舌草45 g。14劑,水煎,每日1劑,分兩次服用。2020年3月19日二診:患者黃疸較前減輕,轉(zhuǎn)氨酶較前明顯下降,癥狀緩解。肝功能:總膽紅素372.8μmol/L,直接膽紅素286.9μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶53 U/L。效不更方,囑繼續(xù)原方治療。后續(xù)失訪。

按語:該患者臨床診斷和病理診斷為原發(fā)性肝癌,經(jīng)過手術(shù)、介入、消融、靶向治療后,疾病進展,出現(xiàn)梗阻性黃疸,因此MOJ診斷明確。在退黃治療方面,予經(jīng)皮膽道穿刺引流減黃及多種西藥護肝、利膽、退黃,后期效果不佳,血清總膽紅素不降反升。結(jié)合超聲探查無膽管擴張,考慮引流條件充分,引起血清總膽紅素升高的原因主要為繼發(fā)性肝細胞損害。乙型肝炎、肝硬化、各種西醫(yī)治療、梗阻性黃疸反復(fù)發(fā)生、感染等因素均可引起肝細胞損害。肝內(nèi)小膽管、毛細膽管的膽汁淤積,也是該患者血清總膽紅素持續(xù)上升的原因。如果不控制黃疸,則短期內(nèi)患者可出現(xiàn)肝腎功能衰竭,生存時間明顯縮短。在血清總膽紅素嚴重偏高的情況下,即使退黃有效,亦達不到后期抗腫瘤治療所要求的目標值,但黃疸不同程度的減退,能夠推遲患者發(fā)生肝腎功能衰竭的時間,改善癥狀,并延長生存期,此為中醫(yī)藥參與治療的積極意義。該患者盡管從中醫(yī)藥治療中獲益,但仍然存在不足,給我們帶來一些反思。若在首次PTCD后及時接受中醫(yī)藥護肝退黃治療,有望延緩后續(xù)黃疸嚴重偏高的時間,使患者的獲益更大；診斷為肝癌即使用中醫(yī)藥抗腫瘤治療,有望獲得更長的生存期。因此建議中醫(yī)藥參與治療惡性腫瘤,無論是抗腫瘤還是以退黃為目標,越早參與越能使患者獲益。

2 討論

MOJ起病隱匿,且腫瘤細胞易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,故有些患者在癥狀出現(xiàn)時已錯過黃金手術(shù)期,嚴重影響其生活質(zhì)量[2]。如果不及時處理,可能會引起膽管炎,延誤腫瘤治療,降低生活質(zhì)量,增加死亡率等[3]。微創(chuàng)減黃治療具有對患者一般情況要求低、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點,已廣泛用于術(shù)前減黃或姑息性治療。目前,微創(chuàng)減黃治療方式主要有3種,即經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺引流術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流術(shù)和經(jīng)內(nèi)鏡膽道引流術(shù)[1]。膽道引流技術(shù)只能引流主支膽管擴張中的膽汁,對肝內(nèi)小膽管、毛細膽管中的淤積膽汁無直接引流作用[4]。常規(guī)西藥治療難以迅速降解血中膽紅素,減黃時間較長,肝功能恢復(fù)緩慢,癥狀改善慢[5]。中醫(yī)藥對黃疸的治療具有獨特優(yōu)勢,能夠改善毛細膽管、小膽管的膽汁淤積[6]。

醫(yī)家多認為黃疸病因病機是濕邪為患,釀生濕熱,熏蒸肝膽,或濕邪內(nèi)阻,膽汁不循常道,溢于肌表而發(fā)病?！督饏T要略》將黃疸病因概括為“黃家所得,從濕得之”,率先指出瘀熱可致“發(fā)黃”,其中茵陳蒿湯為治療“陽黃”的代表方劑。黃海濤等[7]進一步探討黃疸病因病機,認為血絡(luò)不和、肝功能失常會損及膽絡(luò)的泌汁和溢泄,而膽絡(luò)受阻,肝氣不得疏泄也會傷及血絡(luò)。故病理情況下,因熱邪搏結(jié)于血分,熱迫血溢,或因癥瘕積聚、痰濕蟲毒阻于膽絡(luò),均可導(dǎo)致肝之絡(luò)脈受損,使血絡(luò)與膽絡(luò)相通,致使膽汁入血,隨經(jīng)脈而循行全身,泛溢肌表而發(fā)為黃疸。宮深謀[8]認為,MOJ主要病機為濕瘀阻滯、熱毒內(nèi)蘊,治療以化濕除瘀、清熱解毒、護肝利膽、理氣下行為主。

目前,在梗阻性黃疸的治療方面,中醫(yī)藥的參與度較低,其獨特優(yōu)勢并未得到充分發(fā)揮。為探索梗阻性黃疸的中醫(yī)用藥規(guī)律,補齊中醫(yī)藥治療梗阻性黃疸的短板,筆者收集中醫(yī)藥治療梗阻性黃疸文獻資料,其中吳學(xué)運用頻數(shù)分析和聚類分析,歸納出以茵陳蒿湯和大柴胡湯為主的核心藥物群,創(chuàng)立梗阻性黃疸基本方“茵陳黃柴湯”(方藥組成:茵陳、柴胡、大黃、枳實或枳殼、梔子、金錢草、黃芩、郁金、白芍)[9]。方中茵陳為君藥,最善清熱利濕,退黃疸。大黃、柴胡共為臣藥,既泄熱逐瘀,通利大便,又疏肝解郁,和解少陽。金錢草、黃芩、郁金清熱利濕退黃,理氣活血；枳實或枳殼可泄熱結(jié),行氣消痞；梔子通利三焦,導(dǎo)濕熱下行,共為佐藥。白芍入肝經(jīng),柔肝養(yǎng)陰,為使藥。該方由茵陳蒿湯合大柴胡湯化裁而來,諸藥合用,共奏清熱利濕、理氣活血之功。在退黃機制方面,茵陳蒿湯可改善肝臟微循環(huán),促進膽汁分泌,疏通毛細膽管,在減輕黃疸和促進肝細胞再生方面有積極作用[10],還可改善梗阻性黃疸患者血流動力學(xué)水平及凝血功能[11]。大柴胡湯能有效降低梗阻性黃疸患者術(shù)后血清總膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶水平[12]。朱國先[13]運用大柴胡湯加減治療膽管癌栓,方中半枝蓮、白花蛇舌草等對疏通膽管癌栓有一定作用。趙遠紅教授治療膽管癌,應(yīng)用白花蛇舌草散結(jié)抗癌[14]。以癌邪理論學(xué)術(shù)思想為指導(dǎo)[15],筆者在自擬方中加抗癌中藥白花蛇舌草、半枝蓮增強清熱化瘀之功。白花蛇舌草、半枝蓮為廣譜抗癌中藥,均無毒性,是肝癌臨床草藥數(shù)據(jù)庫中的高頻藥物,對肝癌有治療作用,且無肝損害[16]。

該案患者行膽道穿刺引流后,肝內(nèi)膽管無擴張,總膽紅素持續(xù)上升,以直接膽紅素升高為主,考慮肝內(nèi)小膽管和毛細膽管膽汁淤積；西藥充分治療后,血清總膽血素不降反升,最后選擇中醫(yī)藥退黃治療。筆者采用茵陳黃柴湯加白花蛇舌草、半枝蓮,治療兩周后患者黃疸減輕,癥狀緩解。