中醫(yī)藥對漿細胞性乳腺炎的免疫調節(jié)作用研究進展

易堂玉,秦 曄,樸明姬

(1.遼寧中醫(yī)藥大學,遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽 110032)

漿細胞性乳腺炎(plasma cell mastitis,PCM)屬于非細菌性炎癥,國內外關于PCM的病因和發(fā)病機制研究較少。該病臨床表現(xiàn)為乳房疼痛,乳頭溢液,乳暈區(qū)腫塊反復發(fā)作,乳房出現(xiàn)膿腫,若經(jīng)久不愈,可能出現(xiàn)瘺管。PCM的病理基礎是乳腺導管擴張,導管內脂肪性分泌物堆積、外溢,并刺激附近的乳腺組織出現(xiàn)炎性反應[1]。有學者認為PCM的發(fā)生可能與自身免疫有關[2]。PCM屬于中醫(yī)“乳癰”范疇,中醫(yī)藥在調節(jié)PCM患者機體免疫功能方面積累了豐富的經(jīng)驗。本文對近年來PCM與機體免疫功能相關性的研究及中醫(yī)藥調節(jié)PCM患者免疫功能的研究進行綜述,旨在為臨床防治該病提供理論依據(jù)。

1 PCM與自身免疫的相關性

CD3是成熟T細胞上的重要分子,CD20對B細胞的增殖、分化具有重要意義,CD68作為一種蛋白也被當做標記物以檢測機體巨噬細胞的數(shù)量。蘇莉[3]通過免疫組化技術檢測PCM患者CD3、CD20、CD68的表達情況研究PCM的發(fā)病機制,結果表明,巨噬細胞和B、T淋巴細胞在該病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,共同刺激機體炎癥發(fā)生?？梢?PCM的發(fā)展極有可能與自身免疫功能紊亂有關。付嘉等[4]研究發(fā)現(xiàn),與正常人相比,PCM患者數(shù)量及其功能有所下降。張鵬斌等[5]檢測發(fā)現(xiàn),PCM急性期患者血清白細胞介素(IL)-35表達水平下降,而IL-37表達水平上升,表明該病的發(fā)生可能與IL-35和IL-37表達密切相關。孫厚啟[6]、侯吉學等[7]通過檢測PCM組織中IL-2、IL-4的表達水平發(fā)現(xiàn),IL-2在PCM的整個發(fā)病過程中起至關重要的作用。IL-2與IL-4分別由Th1和Th2細胞分泌,因此推測PCM的免疫平衡大概率向Th1方向偏移。魏云龍[8]、張少波等[9]研究發(fā)現(xiàn),PCM的發(fā)生及轉歸也許涉及Th17細胞功能紊亂,IL-17水平上升,IL-10與轉化生長因子(TGF)-β1水平下降,且認為IL-17促使PCM急性期膿腫的形成。曹中偉等[10]認為IL-6通過刺激JAK/STAT 信號通路介導機體的炎性反應,腫瘤壞死因子-α(TNF-α)則通過刺激NF-κB介導機體的炎性反應,不同時期PCM的炎癥細胞因子表達水平也不同,急性期時表達水平明顯上升。王小龍等[11]研究顯示,PCM組織中的IL-1β及腫瘤壞死因子α(TNF-α)數(shù)量明顯高于正常乳腺組織,兩者均促進了PCM的發(fā)展。陸清等[12]比較150例PCM患者與52例健康體檢者的免疫指標,發(fā)現(xiàn)PCM急性期患者免疫球蛋白(Ig)G、補體C3、IL-6、IL-10呈高表達,而數(shù)量減少,可見免疫功能的紊亂促進了PCM發(fā)生。董玉[13]、孫勇等[14]發(fā)現(xiàn)細胞間黏附分子-1(ICAM-1)在PCM導管內皮細胞及血管內皮細胞中扮演重要角色,董玉認為可能與漿細胞和淋巴細胞的黏附、游離、邊聚及炎癥細胞的“歸巢”密切相關。此外,孫勇[14]發(fā)現(xiàn)超敏C-反應蛋白(hs-CRP)的表達也與PCM密切相關。王華等[15]研究證實,PCM組織中NF-κB p65和ICAM-1在乳腺導管上皮細胞陽性表達率分別為94%及90%,明顯高于細菌性乳腺炎(BMA)組和乳腺增生(HMG)組,可見NF-κB p65和ICAM-1是PCM發(fā)生發(fā)展的重要因素。陳凱[16]、崔振等[17]均使用PCM患者的病變組織成功建立了動物模型,表明與免疫相關的因子參與了該病的發(fā)生。

由此可見,T細胞、B細胞、巨噬細胞等與免疫相關的細胞因子及免疫球蛋白、補體等對研究PCM的發(fā)生發(fā)展及日后的治療都具有重大意義。

2 中醫(yī)藥對PCM的免疫調節(jié)作用

2.1 中醫(yī)內治法 蔡百訓[18]使用散結鎮(zhèn)痛膠囊(主要成分為龍血竭、薏苡仁等)治療PCM破潰期患者,可有效降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平,抑制炎癥介質生成,調節(jié)機體免疫功能。閆云珍[19]、馬俊旭等[20]使用散結鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合其他藥物治療PCM,觀察對患者IgG、Ig M、Ig A、C3、C4表達的影響,結果顯示,上述免疫指標水平均顯著降低。張軍[21]研究發(fā)現(xiàn),清熱化痰散結方(主要成分為蒲公英、夏枯草、當歸等)可有效降低非哺乳期乳腺炎組織中含量,抑制炎癥發(fā)生。朱林波等[22]運用六神丸治療急性期腫塊型PCM,治療后,患者IgG水平顯著下降,IL-35水平顯著上升,提示六神丸能調節(jié)患者免疫功能。聶錚[23]以疏肝絡、益脾氣、解膿毒為原則,運用疏肝益氣散結方(組成為黃芪、貓爪草、赤芍、連翹等)輔助西藥治療PCM,結果發(fā)能減輕機體的免疫損傷,具體表現(xiàn)為血清IgG、Ig A水平顯著降低。林小顏等[24]、張志強等[25]使用加味陽和湯(在陽和湯基礎上加金銀花、夏枯草、路路通、桃仁、紅花)治療PCM,治療后患者血清IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平均明顯降低。王孟菲[26]以活血解毒化痰法擬方治療PCM,可顯著縮短患者愈合時間,治療后患者IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯低于治療前。劉洋等[27]運用高劑量消乳散結膠囊治療PCM模型小鼠效果顯著,其作用機制可能與抑制IL-6/JAK2/STAT 3通路的活性有關。

總結分析上述文獻,可以看出中醫(yī)內治法強調辨證論治,PCM不同分期用方也迥然有異。散結鎮(zhèn)痛膠囊主要用于PCM破潰期,以化瘀止痛、散結消癰為主。張軍[21]認為熱邪始終貫穿PCM的整個病程,遣方應以清熱化痰解毒為主。有學者則認為肝郁胃熱是PCM的主要病機,所用藥物六神丸、疏肝益氣散結方、活血解毒化痰方均有疏肝清熱、散結消腫之效,以治療陽證為主的腫塊期患者,臨床可見舌紅、苔黃、脈數(shù)等實熱證候。但也有患者呈現(xiàn)舌淡、苔白、脈細等陽虛之象,有學者認為此類PCM患者由于素體陽虛,致氣虛寒凝血瘀而發(fā)病,治以陽和湯加減。但不論是肝郁為主,還是陽虛為因,筆者總結發(fā)現(xiàn),活血化瘀、解毒散結貫穿該病治療始終。因此,筆者認為中醫(yī)辨證論治、整體與局部相結合的診療原則對PCM的治療尤為重要,從免疫學的角度看,上述各方均可減輕機體炎性反應,改善患者免疫功能,值得臨床借鑒。

2.2 中醫(yī)內外合治法 唐眾等[28]將PCM患者隨機分為對照組和實驗組,兩組患者均行乳腺導管切除術,對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療,實驗組在此基礎上給予消癰乳康湯(組成為柴胡、黃芪、丹參、連翹等)口服及金黃膏外敷,連續(xù)治療4周后,實驗組外周血催乳素(PRL)、IgG、Ig A水平均低于治療前,且低于同期對照組。周莉娜等[29]采用中醫(yī)掛線法治療PCM,并根據(jù)患者的具體情況辨證給予中藥內服。另外,腫塊期患者還使用金黃散、季德勝蛇藥、蜂蜜調和后進行外敷,治療3個月后患者白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(NEUT)、C-反應蛋白(CRP)水平均明顯降低。寧偉等[30]治療PCM患者時,在注射青霉素鈉的基礎上加用中藥藥線進行引流、金黃散外敷及消癰解毒湯(組成為皂角刺、金銀花、柴胡、丹參等)內服,治療1個月后患者乳腺組織中IL-6及TNF-α水平明顯降低。章燁欣等[31]研究發(fā)現(xiàn),金黃散外敷聯(lián)合柴胡清肝湯內服治療PCM,可降低患者血清TNF-α、IL-6水平,減輕炎性反應,改善機體免疫功能。盧中原[32]以化痰解毒活血法擬方(組成為半夏、白術、芥子、陳皮、皂角刺、柴胡、丹參、赤芍等)口服聯(lián)合中醫(yī)外治法(腫塊期用芙蓉膏外敷,膿腫期切開引流)治療PCM,結果顯示,IL-17、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)水平均降低,IL-10升高。陳豪等[33]于手術后予中醫(yī)綜合療法(疏肝清熱中藥內服、中藥外治)治療粉刺性乳癰,治療2個月后患者外周血水平升高,IgG、Ig A水平降低。

膏藥外敷、切開藥線引流、掛線法皆是中醫(yī)特色療法,藥效均可直達病灶,快速祛除病灶,明顯改善PCM患者的臨床癥狀。臨床要根據(jù)患者的病理分期選擇最適合的方法,其中膿腫期及瘺管期使用中醫(yī)外治法效果較佳,可在最大程度上保護乳房外觀的基礎上改善病情。從藥理學研究結果看,上述所用的多種中藥均具有抗炎鎮(zhèn)痛效果,如柴胡中的柴胡皂苷A、柴胡皂苷D可降低脂多糖活性,從而減少炎癥相關因子的釋放[34]；牡丹皮中的丹皮酚能抑制小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放[35]。此類中藥做成外敷膏藥或通過藥線直接作用于患處能縮短病程,加快康復速度。

3 討論

PCM可看作是以漿細胞為主的多種慢性炎癥細胞因子浸潤的自身免疫相關性疾病。目前對于該病的西醫(yī)治療仍以手術切除病灶為主,但部分患者的乳房在術后會嚴重毀形,且術后復發(fā)率較高,使患者在生理和心理上都承受著巨大的壓力。中醫(yī)藥治療PCM不僅效果顯著,還能在最大程度上維持乳房的外觀,因此,中醫(yī)藥成為越來越多PCM患者的首選治療方式。

從中醫(yī)的角度看,PCM的病因包括情志內傷、肝郁氣滯、氣滯血瘀、外力損傷等,發(fā)病的根本原因在于正氣不足,機體的抗病能力下降,《素問》有“正氣存內,邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”的記載?，F(xiàn)今越來越多的學者認為,中醫(yī)正氣學說的相關理論與現(xiàn)代免疫學有相通之處,如正氣防御外邪、祛邪外出的功能類似于免疫防御功能,即可消除自身抗原。此外,正氣還具有調節(jié)機體氣血陰陽、穩(wěn)定機體內外環(huán)境的作用,這與免疫學的免疫穩(wěn)定不謀而合。在治療方面,中醫(yī)學對免疫性疾病的治療原則是祛邪扶正。而隨著病情的發(fā)展,PCM的病機會發(fā)生改變,前期以邪實為主,主要包括氣滯血瘀、熱毒壅結等,此時以祛邪為主,邪祛則正安。后期病邪逐漸損傷正氣,以虛證居多,主要表現(xiàn)為氣虛血瘀、氣血兩虛,此時以扶正為主,正盛邪自祛。這些治療方法都具有抑制免疫反應和調節(jié)免疫平衡的作用。如上述提及的消癰乳康湯、消癰解毒湯、柴胡清肝湯、散結鎮(zhèn)痛膠囊、加味陽和湯等均被研究證實不僅能改善PCM患者的臨床癥狀,還能改善免疫功能。此外,金黃膏、芙蓉膏等中藥外敷及中醫(yī)掛線法也被證實具有降低炎癥細胞因子的作用。

雖然中醫(yī)藥治療PCM取得了明顯療效,但也存在許多不足之處。首先,醫(yī)家們更多的是根據(jù)自身經(jīng)驗進行治療,未形成系統(tǒng)化、規(guī)范化的診治方案,臨床推廣運用時爭議較大。其次,中醫(yī)對PCM治療效果的相關研究選取樣本量普遍較小,實驗設計過于簡單,缺乏對長期療效的觀察,且大多停留在對免疫功能影響的研究,而對該病具體的發(fā)病機制及中醫(yī)治療的作用機制依舊未闡明。今后應進行大樣本實驗研究,明確該病的發(fā)病機制和中醫(yī)治療的作用機制,以期完善、規(guī)范臨床治療方案。