早期胃癌非根治性內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的后續(xù)管理進展

王劍舒,毛濤,李曉宇,田字彬

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,山東 青島 266003)

病變局限于黏膜層或黏膜下層而不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌被定義為早期胃癌(EGC)[1]。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)被廣泛地應(yīng)用于EGC的治療。然而，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn),ESD的根治性切除率僅為78.6%～86.8%，而非根治性切除的病人占有一定比例[2-4]。根據(jù)日本胃癌治療指南，非根治性ESD病人的后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療是追加外科手術(shù)[5]。然而，追加手術(shù)對其中一些病人而言可能為過度治療從而降低其生活質(zhì)量，許多研究對追加手術(shù)的必要性存在爭議。因此，為改善非根治性ESD病人的預(yù)后，本文結(jié)合最新研究進展，圍繞非根治性ESD病人的后續(xù)管理展開綜述。

1 EGC內(nèi)鏡根治度的判定

EGC內(nèi)鏡根治度的判定主要是依據(jù)日本胃癌治療指南[5]。最新版的日本胃癌治療指南將內(nèi)鏡根治度劃分為3級：內(nèi)鏡根治度A級(eCuraA)、內(nèi)鏡根治度B級(eCuraB)和內(nèi)鏡根治度C級(eCuraC)，分別代表根治性切除、擴大指征的根治性切除與非根治性切除。eCuraA是指癌灶在滿足整塊切除、切緣陰性、沒有脈管浸潤的前提下合并以下2條標(biāo)準(zhǔn)之一：①分化型癌為主、局限于黏膜層、沒有潰瘍；②分化型癌為主、局限于黏膜層、有潰瘍、直徑≤3 cm。eCuraB是指癌灶在滿足整塊切除、切緣陰性、沒有脈管浸潤的前提下合并以下2條標(biāo)準(zhǔn)之一：①以未分化型癌為主、局限于黏膜層、沒有潰瘍、直徑<2 cm；②以分化型癌為主、侵犯黏膜下層<500 μm、直徑2～3 cm。不符合上述分類標(biāo)準(zhǔn)的皆為eCuraC。eCuraC又分為eCuraC-1和eCuraC-2。eCuraC-1指分化型癌僅因水平切緣陽性或分段切除導(dǎo)致的非根治性切除，eCuraC-2則是指剩余其他情況下的非根治性切除。需要指出的是，對于病理類型為混合型的癌灶，eCuraA標(biāo)準(zhǔn)①中未分化成分>2 cm與eCuraB標(biāo)準(zhǔn)②中未分化成分侵入黏膜下層皆歸為eCuraC-2。

2 非根治性ESD病人的后續(xù)管理方式

2.1 追加外科手術(shù)

非根治性ESD病人的后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療是追加外科手術(shù)[5]，并且許多研究表明追加手術(shù)的病人具有更高的生存率[6-10]。然而這種結(jié)果可能是選擇偏倚所致，即追加手術(shù)組病人在年齡、合并疾病等基線資料方面優(yōu)于未追加手術(shù)組病人。為平衡基線資料、降低選擇偏倚以明確追加手術(shù)所帶來的生存獲益，SUZUKI等[11]采用傾向性分數(shù)匹配的方法將非根治性ESD后追加與未追加手術(shù)的病人進行配對，結(jié)果顯示，追加手術(shù)組病人的5年總生存率與5年腫瘤特異生存率均顯著高于未追加手術(shù)組(5年總生存率分別為91.0%與75.5%；5年腫瘤特異生存率則分別為99.0%與96.8%)。EOM等[12]在其研究中將127例追加手術(shù)的病人和67例未追加手術(shù)的病人分別與初始治療即為手術(shù)的病人1∶1配對，結(jié)果顯示，總病死率和胃癌復(fù)發(fā)率在追加手術(shù)的病人與初始治療即為手術(shù)的病人中沒有明顯差異，而未追加手術(shù)病人的總病死率顯著高于初始治療即為手術(shù)的病人(5年總病死率分別為26.0%與14.5%)，復(fù)發(fā)率亦然(5年復(fù)發(fā)率分別為17.0%與0)。上述兩項研究均消除了追加與未追加手術(shù)組病人在基線資料方面的差異，有力地證明了追加手術(shù)對于改善非根治性ESD病人預(yù)后的作用。

2.2 單純密切隨訪

盡管追加手術(shù)可帶來明確的生存獲益，但仍有相當(dāng)數(shù)量的病人在非根治性ESD后選擇單純隨訪[6,9,13-21]。事實上，對年齡較大或合并疾病較嚴重的病人而言，隨訪而非手術(shù)或許更容易被接受。ESAKI等[22]將病人分為非高齡組(<70歲)、高齡組(70～79歲)和超高齡組(≥80歲)，調(diào)查各組病人對追加手術(shù)的意愿，結(jié)果顯示，年齡與手術(shù)選擇率呈負相關(guān)，超高齡組的手術(shù)選擇率顯著低于非高齡組(手術(shù)選擇率分別為20.1%與70.0%)。此外，生存曲線分析顯示，在非高齡組與高齡組中追加手術(shù)病人的總生存率均顯著高于單純隨訪病人，在超高齡組中卻不存在這種差異，而3組病人的腫瘤特異生存率均無明顯差異。在YAMANOUCHI等[23]的研究中，79例非根治性ESD病人中只有28例選擇追加手術(shù)，其余51例選擇單純隨訪，單純隨訪組病人年齡更大、合并疾病更嚴重；在長期結(jié)局方面，盡管追加手術(shù)組的5年總生存率顯著高于單純隨訪組(5年總生存率分別為91.7%與75.3%)，但單純隨訪組死亡的病人中只有1例死于胃癌，兩組的5年腫瘤特異生存率并無明顯差異(5年腫瘤特異生存率分別為100.0%與97.8%)。在病人的長期結(jié)局方面，許多其他研究也發(fā)現(xiàn)手術(shù)組與隨訪組的腫瘤特異生存率無明顯差異[7-8,18-19,24]，一些研究甚至發(fā)現(xiàn)兩組的總生存率也無明顯差異[17-18,24]。事實上，這些研究往往存在樣本量較小、隨訪時間較短、手術(shù)組癌灶惡性程度更高等特點。而ESAKI等[22]報道的超高齡組病人不論手術(shù)與否其總生存率均無明顯差異的原因則不能僅以此來解釋，這種結(jié)果可能是研究人群年齡偏大所致。追加手術(shù)在一定程度上改變了消化道解剖結(jié)構(gòu)，從而降低了病人生存質(zhì)量，而這種影響對年齡偏大的病人尤為嚴重，因此這些病人的總生存率便在一定程度上降低了。關(guān)于非根治性ESD后隨訪的頻率，日本胃癌治療指南尚未推薦。然而，對于eCuraC-1的病人，日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會指南建議每6個月隨訪一次[25]；對于eCuraC-2的病人，HATTA等[16]建議以不超過6個月為度。

2.3 追加內(nèi)鏡治療

根據(jù)日本胃癌治療指南，經(jīng)ESD eCuraC-1切除的EGC病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性較低，可在簽署知情同意書的前提下追加內(nèi)鏡治療[5]。后續(xù)內(nèi)鏡治療措施主要包括再次ESD與氬離子凝固術(shù)。相比于后者，再次ESD能夠獲得病理標(biāo)本以再次評估內(nèi)鏡根治度，其安全性與有效性已在一定程度上得到了證實[26-32]。關(guān)于再次ESD的指征，兩項研究建議對水平陽性切緣長度>6 mm的病人實施再次ESD[33-34]；關(guān)于再次ESD的時間，一項來自韓國的研究建議以不超過初次ESD后3個月為度[27]。再次ESD保留了胃的解剖結(jié)構(gòu)，對病人的生活質(zhì)量影響較小。然而，由于初次ESD時造成的黏膜下層纖維化及瘢痕，再次ESD在技術(shù)上較難實施，對內(nèi)鏡醫(yī)師的水平提出了考驗。

2.4 聯(lián)合前哨淋巴結(jié)示蹤術(shù)或化療

前哨淋巴結(jié)是原發(fā)腫瘤部位淋巴引流的第一站淋巴結(jié)，先通過放射性核素或染料對其進行標(biāo)記，然后將標(biāo)記的部位切除，如果術(shù)后病理沒有檢出腫瘤細胞，那么原發(fā)腫瘤的切除及其引流淋巴結(jié)的清掃即可最小化。ESD聯(lián)合前哨淋巴結(jié)示蹤術(shù)可協(xié)助臨床醫(yī)生評估癌灶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，目前已有研究對這一方式的可行性進行了探討[35-37]。然而，作為一項新事物，ESD聯(lián)合前哨淋巴結(jié)示蹤術(shù)在臨床普及前尚需更多的驗證。

追加化療是另外一種新興的非根治性ESD后管理方式。盡管目前尚無可靠的胃癌ESD聯(lián)合化療的研究，但已有研究報道了內(nèi)鏡切除術(shù)聯(lián)合化療治療食管鱗狀細胞癌取得良好效果[38]。因此，對于不能追加手術(shù)卻又擔(dān)心復(fù)發(fā)的非根治性ESD病人而言，追加化療不失為一種可嘗試的后續(xù)管理方式。然而，這一方式在推廣前亦需更多安全性與有效性的驗證。

3 如何選擇非根治性ESD病人的后續(xù)管理方式

非根治性ESD病人的預(yù)后在很大程度上取決于有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在排除尚未廣泛應(yīng)用于臨床的ESD聯(lián)合前哨淋巴結(jié)示蹤術(shù)或化療，以及僅適用于eCuraC-1病人的再次內(nèi)鏡治療后，非根治性ESD病人的后續(xù)管理方式主要包括追加外科手術(shù)與單純密切隨訪兩種。日本胃癌治療指南建議外科手術(shù)作為后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療方式，原因是外科手術(shù)不僅能進一步切除原發(fā)癌灶，還能清掃引流淋巴結(jié)。然而，手術(shù)后經(jīng)病理證實的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為5.1%～9.3%[6-8,13,39-40]，這意味著大部分追加手術(shù)的病人可能被過度治療。而單純隨訪雖然可避免手術(shù)帶來的風(fēng)險，但病人卻喪失了早期根治的機會，之后一旦出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，預(yù)后往往不良[41]。

3.1 按照淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險因素評估手術(shù)的必要性

許多研究結(jié)合追加手術(shù)的利弊建議對具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險因素ESD病人追加手術(shù)[6,9,14-15,17-19,24,39-40,42]。SUZUKI等[7]的研究納入569例非根治性ESD病人，其中356例追加手術(shù)，18例于術(shù)后標(biāo)本中檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，脈管浸潤、垂直切緣陽性是獨立風(fēng)險因素；212例單純隨訪，8例于隨訪過程中復(fù)發(fā)，脈管浸潤是獨立風(fēng)險因素。由此，作者建議對ESD病理提示脈管浸潤、垂直切緣陽性的病人追加手術(shù)治療。KAWATA等[8]對506例非根治性ESD病人進行分析，其中323例追加手術(shù)，其余單純隨訪，術(shù)后病理提示30例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，脈管浸潤為獨立風(fēng)險因素，作者亦建議對存在脈管浸潤的病人追加手術(shù)。

毫無疑問，相比于武斷地追加手術(shù)或單純隨訪，按照淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險因素指導(dǎo)非根治性ESD病人的后續(xù)管理在一定程度上均衡了追加手術(shù)與否的利弊。但由于研究人群或者方法的不同，相關(guān)研究在結(jié)果上存在一定的差異，例如，盡管脈管浸潤或垂直切緣陽性被大多數(shù)研究報道為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨立風(fēng)險因素[14-15,18-19,24,39-40,42-45]，但癌灶位于胃竇部、肉眼類型為隆起型、病理類型為未分化型在一些研究中也被提及[15,39,42]。因此，若對具有上述因素的病人一概追加手術(shù)，則必將陷入選擇偏倚的誤區(qū)，進而導(dǎo)致過度治療；而若僅重視單個因素，則會忽略其他因素對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，仍不利于改善病人的預(yù)后。

3.2 根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評分系統(tǒng)進行后續(xù)管理

HATTA等[46]建立了eCura評分系統(tǒng)。作者首先分析了1 101例非根治性ESD病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險因素并將其按回歸系數(shù)賦值：淋巴管浸潤3分，血管浸潤、黏膜下層侵犯≥500 μm、垂直切緣陽性與腫瘤>3 cm皆為1分；接著，作者計算每例病人的總分并將病人分為低危組(0～1分)、中危組(2～4分)和高危組(5～7分)，統(tǒng)計每組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率；最后，eCura評分系統(tǒng)被應(yīng)用于905例非根治性ESD后單純隨訪的病人中進行驗證，結(jié)果顯示，低危組、中危組與高危組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為2.5%、6.7%與22.7%，5年腫瘤特異生存率分別為99.6%、96.0%與90.1%，差異具有顯著性。在后來的研究中發(fā)現(xiàn)，基于該評分系統(tǒng)的高危組病人若選擇單純隨訪，腫瘤復(fù)發(fā)率顯著高于同組追加手術(shù)的病人，腫瘤特異死亡率亦有增高的傾向，而低危組的病人不論后續(xù)選擇隨訪還是手術(shù)，腫瘤特異生存率皆無明顯差異(兩組腫瘤特異生存率分別為99.6%與99.7%)[16]。因此，作者建議低危組的病人可單純隨訪而非追加手術(shù)。

另一個評分系統(tǒng)來自于JUNG等[47]的研究。該研究納入321例非根治性ESD后追加手術(shù)的病人，分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險因素并賦值：脈管浸潤2分，垂直切緣陽性和女性均為1分；驗證發(fā)現(xiàn)，低風(fēng)險組(<2分)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1.2%，高風(fēng)險組(≥2分)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為14.0%，特別是低風(fēng)險組中總分為0的病人均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由此，作者推薦總分為0分(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率0)的病人可以僅單純隨訪或追加內(nèi)鏡治療，總分為1分(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率1.9%)的病人可考慮追加手術(shù)，總分≥2分(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率14.0%)的病人追加手術(shù)。

上述兩個評分系統(tǒng)均在非根治性ESD病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險因素的基礎(chǔ)上進行延伸與量化，使得臨床醫(yī)生能夠基于個體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率而選擇后續(xù)管理方式。相比于第二個評分系統(tǒng)，eCura評分系統(tǒng)納入的樣本量更多，研究對象更具代表性，并且其適用性也已被外部驗證[48]。然而eCura評分系統(tǒng)仍有需要進一步完善之處。例如，即便是eCura評分系統(tǒng)中高危組的病人，其追加手術(shù)后的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也僅為22.7%，追加手術(shù)對于高危組的大多數(shù)病人而言仍為過度治療；再者，該評分系統(tǒng)中未分化癌病人的構(gòu)成比(14.8%)顯著低于以手術(shù)作為初始治療研究中未分化癌病人的構(gòu)成比(35.9%～40.4%)，這意味著很多未分化癌病人可能在初始治療時即選擇了手術(shù)而非ESD，因而該評分系統(tǒng)在應(yīng)用于未分化癌時需格外謹慎[16,49-51]。

4 小結(jié)

綜上，隨著ESD在EGC治療中的廣泛開展，非根治性ESD病人的后續(xù)管理顯得愈加重要。我國廣泛應(yīng)用的后續(xù)管理方式主要為追加手術(shù)與單純隨訪，二者各有利弊。建議對非根治性ESD病人按照eCura評分系統(tǒng)進行評估，并在結(jié)合年齡、合并疾病以及對手術(shù)意愿的前提下謹慎地做出選擇。然而，eCura評分系統(tǒng)也有其局限性，不能被過度地依賴。因此，能否在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上尋找新的證據(jù)指導(dǎo)非根治性ESD病人的后續(xù)管理，尚需更加廣泛和深入的探討，這也是未來研究的方向。