乙型肝炎核心抗體定量水平的臨床研究進(jìn)展

王亞平,杜忠彩,張鳳娟,劉培,牛慶慧,邊城

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院感染性疾病科,山東 青島 266003)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，每年約88.7萬(wàn)人死于HBV感染的相關(guān)疾病，其中肝硬化和原發(fā)性肝癌死亡分別占52%和38%，嚴(yán)重威脅公民的生命健康[3-4]。WHO提出2030年消除病毒性肝炎作為重大公共危害的目標(biāo)，故更好地規(guī)范乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療尤為重要。HBV血清學(xué)檢測(cè)是HBV感染診斷的重要依據(jù)。乙型肝炎核心抗體(HBcAb)是感染HBV后針對(duì)病毒核心抗原產(chǎn)生的特異性抗體，在感染初期即可以檢測(cè)到。研究表明，幾乎所有的慢性乙型肝炎(CHB)病人和90%的隱匿性HBV感染(OBI)者的HBcAb檢測(cè)呈陽(yáng)性，即使感染恢復(fù)，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)與HBV DNA發(fā)生陰轉(zhuǎn)，HBcAb仍可持續(xù)存在，故HBcAb是公認(rèn)的HBV既往感染最敏感的血清學(xué)指標(biāo)。HBcAb的定性檢測(cè)在臨床工作中應(yīng)用已久，但受檢測(cè)方法學(xué)的限制，其定量水平的臨床應(yīng)用尚未完全開(kāi)展[5]。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者采用新型雙抗原夾心法測(cè)定HBcAb水平，并發(fā)現(xiàn)其在CHB病人診療過(guò)程中起到重要的指導(dǎo)作用[6-7]。本文就HBcAb定量水平的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HBcAb在CHB自然史中的變化

HBV感染的自然史主要取決于病毒與宿主的相互作用，其自然病程一般可分為4個(gè)時(shí)期，即免疫耐受期(IT)、免疫清除期(IC)、免疫控制期(LR)和再活動(dòng)期(ENH)[8]。HBcAb定量水平在慢性HBV感染過(guò)程中的分布規(guī)律及動(dòng)態(tài)變化，是探索HBcAb臨床意義的基礎(chǔ)。

JIA等[9]研究納入211例未接受過(guò)治療的CHB病人和50例既往HBV感染(PBI)者，結(jié)果顯示：HBcAb水平在慢性HBV感染的各個(gè)時(shí)期存在顯著差異，IT、IC、LR、ENH和PBI病人的HBcAb中位數(shù)水平分別為3.17、4.39、3.29、4.12、0.61 lg(kU/L)，IC和ENH明顯高于IT和LR；在谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≤5×ULN(upper limit of normal)時(shí)，HBcAb與ALT存在明顯的相關(guān)性，特別是在IC組中，而在ALT>5×ULN時(shí)這種相關(guān)性消失；在IC和ENH時(shí)，HBcAb與谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)存在一定的相關(guān)性。SONG等[10]在研究中增加了OBI的分組，共納入535例PBI、598例CHB及56例OBI病人，分析了不同階段HBcAb的變化及與其他指標(biāo)的關(guān)系。該研究同樣觀察到IC、ENH階段有較高的HBcAb水平，且HBsAg陽(yáng)性病人的HBcAb水平顯著高于HBsAg陰性的PBI及OBI病人。曹鴻挺等[11]的研究納入160例CHB病人和100例肝硬化病人，結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性與陰性組病人的HBcAb水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究表明，體內(nèi)存在HBV是刺激并維持HBcAb產(chǎn)生的本質(zhì)因素，而CHB病人的HBcAb水平與宿主的免疫狀態(tài)及ALT水平高度相關(guān)，HBcAb高水平的病人通常處于免疫活化狀態(tài)。因此可以推測(cè)，CHB病人的HBcAb水平可以作為衡量宿主抗HBV免疫應(yīng)答能力的指標(biāo)。

2 HBcAb與肝臟炎癥程度的相關(guān)性

持續(xù)反復(fù)的肝臟組織炎癥活動(dòng)是慢性HBV感染發(fā)生肝纖維化和最終發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌的前提及主要驅(qū)動(dòng)因素，故如何準(zhǔn)確評(píng)估肝臟炎癥程度對(duì)于CHB病人的管理、降低乙型肝炎相關(guān)疾病病死率至關(guān)重要[12]。肝組織活檢是評(píng)價(jià)肝組織損傷程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?qū)儆谟袆?chuàng)性操作，故其臨床應(yīng)用受到限制。慢性HBV感染者啟動(dòng)抗病毒治療的一般臨床指征包括：血清HBV DNA陽(yáng)性、ALT持續(xù)異常；血清HBV DNA陽(yáng)性、ALT正常者，肝組織學(xué)存在明顯的肝臟炎癥(≥G2)或纖維化(≥S2)[3]。

ZHOU等[13]對(duì)655例初治CHB病人行肝臟穿刺活檢，并進(jìn)行慢性肝炎組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(HAI)評(píng)分，研究結(jié)果顯示：血清HBcAb水平隨HAI分?jǐn)?shù)的增加而顯著升高；在ALT正常的病人中， HBcAb水平是中重度炎癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；HBcAb診斷ALT正常且存在中重度炎癥的乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽(yáng)性和陰性的CHB病人的ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.87和0.75。LI等[14]對(duì)624例初治CHB病人的研究結(jié)果顯示，血清HBcAb水平與ALT和AST水平存在相關(guān)性，無(wú)中重度炎癥CHB病人的HBcAb水平明顯低于有中重度炎癥者。另有研究發(fā)現(xiàn)，高水平HBcAb與明顯肝纖維化也存在關(guān)聯(lián)[15]。還有一些研究也證明了HBcAb水平與肝臟炎癥程度顯著相關(guān)[16-17]。因此，HBcAb是評(píng)估肝臟炎癥程度的有力指標(biāo)。在臨床工作中，若存在ALT正常但HBcAb高水平時(shí)，可考慮進(jìn)一步行肝穿刺等檢查，全面評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)，決定是否啟動(dòng)抗病毒治療。

3 HBcAb預(yù)測(cè)CHB病人抗病毒治療效果

目前臨床工作中常用的抗病毒藥物主要為聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)和核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)[18]。目前抗病毒治療目標(biāo)不再局限于部分治愈，對(duì)于部分符合條件的病人，應(yīng)盡可能實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”，故在治療中藥物選擇、方案優(yōu)化尤為重要。目前多項(xiàng)研究表明，HBcAb的基線(xiàn)水平與抗病毒療效預(yù)測(cè)有關(guān)。YUAN等[19]首先研究了阿德福韋酯(ADV)和PEG-IFN抗病毒治療中基線(xiàn)HBcAb水平預(yù)測(cè)治療應(yīng)答的價(jià)值，結(jié)果顯示：接受ADV治療的49例病人中，基線(xiàn)HBcAb水平≥29 000 kU/L者發(fā)生HBeAg血清學(xué)應(yīng)答(SR)率顯著高于基線(xiàn)HBcAb<29 000 kU/L者(43.8% vs 6.1%)；接受PEG-IFN治療的48例病人中，基線(xiàn)HBcAb水平≥9 000 kU/L者SR率顯著高于HBcAb<9 000 kU/L病人(64.0% vs 30.4%)。值得一提的是，在基線(xiàn)HBcAb水平>29 000 kU/L的病人中，ADV和PEG-IFN治療SR率無(wú)明顯差異(43.8% vs 66.7%)；在基線(xiàn)HBcAb水平處于9 000～29 000 kU/L的病人中，PEG-IFN治療的SR率高于ADV(60.0% vs 10.5%)；在基線(xiàn)HBcAb水平<9 000 kU/L的病人中，PEG-IFN治療的SR率仍顯著高于ADV(30.4% vs 0)。HOU等[20]研究納入了140例接受PEG-IFN治療48周并隨訪(fǎng)24周的HBeAg陽(yáng)性病人，結(jié)果顯示：發(fā)生SR、病毒學(xué)應(yīng)答(VR)及完全應(yīng)答(CR)者的基線(xiàn)HBcAb水平均高于其無(wú)應(yīng)答者；單因子HBcAb與SR、VR、CR獨(dú)立相關(guān)；基線(xiàn)HBcAb水平≥30 000 kU/L的HBeAg陽(yáng)性病人在接受PEG-IFN治療時(shí)有更高的應(yīng)答率。FAN等[21]研究結(jié)果證實(shí)，基線(xiàn)HBcAb水平為PEG-IFN及替比夫定治療結(jié)束時(shí)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且其OR值高于基線(xiàn)HBV DNA和基線(xiàn)ALT水平。XU等[22]研究納入139例接受恩替卡韋治療病人，結(jié)果顯示，基線(xiàn)HBcAb水平≥4.65 lg(kU/L)者在144周和240周時(shí)發(fā)生SR的概率分別為28.0%(26/93)和35.5%(33/93)，基線(xiàn)HBcAb水平是治療144周發(fā)生SR的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。已有研究證實(shí)，基線(xiàn)HBcAb水平在CHB病人PEG-IFN及NAs治療中有強(qiáng)預(yù)測(cè)作用，雖然目前最理想界值尚未統(tǒng)一，但HBcAb高水平者往往預(yù)示著抗病毒治療能取得較好的應(yīng)答，基線(xiàn)HBcAb水平將在優(yōu)化治療方案中起到重要的指導(dǎo)作用[23-25]。

4 HBcAb預(yù)測(cè)NAs治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

CHB病人在NAs停藥后復(fù)發(fā)率較高，仍需定期隨訪(fǎng)，目前尚無(wú)能夠明確預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的血清學(xué)標(biāo)志。TSENG等[26]對(duì)應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的82例CHB病人進(jìn)行2年的隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示，治療后的HBcAb水平與臨床復(fù)發(fā)之間呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)。CHI等[27]對(duì)100例NAs停藥后病人進(jìn)行隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，停藥后第4年，停藥時(shí)HBcAb≥1 000 kU/L的病人比<100 kU/L的病人臨床復(fù)發(fā)率低(21% vs 85%)。以上研究結(jié)果表明，停藥時(shí)的HBcAb水平是預(yù)測(cè)臨床復(fù)發(fā)較好的血清學(xué)指標(biāo)，但該結(jié)論需更大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 小結(jié)與展望

近年來(lái)，HBcAb定量檢測(cè)在HBV感染過(guò)程中的臨床意義引起廣泛關(guān)注。HBcAb在CHB自然史中的動(dòng)態(tài)變化、與肝臟炎癥的相關(guān)性、預(yù)測(cè)抗病毒療效及停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等方面的研究，對(duì)于實(shí)現(xiàn)慢性HBV感染者的精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療起到重要的指導(dǎo)作用[28]。但目前仍有一些亟待解決的問(wèn)題：①需進(jìn)一步明確HBcAb定量在ALT水平正常病人治療決策中的價(jià)值[29]；②缺少HBcAb定量與HBV相關(guān)疾病如肝硬化、肝癌等的大規(guī)模研究；③HBcAb與宿主免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)有關(guān)的具體機(jī)制尚未完全清楚。