經導管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)解除左心室流出道梗阻治療肥厚型梗阻性心肌病的應用現狀及前景

孟祥彬綜述，唐熠達審校

肥厚型心肌病是人類最常見的單基因心肌病，常由常染色體顯性遺傳的肌節(jié)基因突變引起，在普通成年人中的患病率約為1/500[1]，是年輕人心臟猝死的常見原因，在各個年齡段均有較高的發(fā)病率和死亡率[2-3]。其病理表現為左心室肥厚、心肌收縮過度、順應性降低、肌原纖維排列紊亂和心肌纖維化[1，4]，其中梗阻性的結構改變?yōu)椋菏议g隔增厚、二尖瓣前葉收縮期前移運動（SAM）、左心室流出道梗阻和二尖瓣反流；臨床表現為運動耐量下降、勞力性呼吸困難和（或）胸痛，這些癥狀是由于左心室流出道梗阻、左心室舒張和順應性降低、二尖瓣反流以及微血管功能障礙和心內膜下缺血等原因引起的，病程中誘發(fā)心力衰竭、室上性和室性心律失常以及心臟猝死的風險大幅增加[5]。自從20 世紀50 年代肥厚型心肌病首次被現代醫(yī)學描述報道以來[6-7]，對其理解已經從曾經的罕見和致命性疾病演變成一種相對常見的疾病，具有多種不同的表現類型和多種治療方案。

1 肥厚型梗阻性心肌病治療現狀

近年來，針對肥厚型心肌病背后復雜的分子機制以及病理生理機制的治療方法在迅猛發(fā)展。目前，很多研究都揭示了影響肥厚型心肌病患者預后的危險因素及相關的機制，其中左心室流出道梗阻是誘發(fā)患者臨床癥狀、發(fā)生心臟猝死以及影響遠期預后的最主要原因[8-11]。

在藥物治療方面出現了一批靶向藥物，包括降低肌節(jié)鈣敏感性、變構調節(jié)心肌肌球蛋白、改善心肌代謝以及針對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制等[12]。在非藥物治療方面，目前主要集中在如何解除左心室流出道梗阻，對于有左心室流出道梗阻的患者，如果進行了最大限度的藥物治療，但仍有持續(xù)性癥狀，首選的治療方案被認為是金標準的室間隔部分心肌切除術[13]。另一種公認的首選替代治療方案是經導管室間隔酒精消融術。兩種經典的術式都存在較高的室性心律失常、室間隔穿孔和完全性心臟傳導阻滯的風險，并且存在相當比例的復發(fā)率。在美國克利夫蘭臨床醫(yī)學中心一項對323 例肥厚型梗阻性心肌病患者進行的大型研究中[13]，超過一半（52%）的患者在接受室間隔心肌切除術后依然殘留不同程度的左心室流出道梗阻，這個比例在術后第二年前后達到峰值（約60%），其中有部分患者（3 例）接受了二次手術。而室間隔酒精消融術后依然有持續(xù)或復發(fā)癥狀，轉而需要行外科室間隔切除的患者中，心原性死亡、晚期心力衰竭的風險會增加，通常預后較差[14]。

這些年也涌現了一些新的結構性治療手段，包括：經皮心內膜射頻消融術治療室間隔肥厚（ERASH）、超聲引導下經皮心肌內室間隔射頻消融術（PIMSRA，Liwen 術式）等[15-17]。傳統(tǒng)的肥厚型梗阻性心肌病病理生理機制認為左心室流出道狹窄引發(fā)血流動力學異常，進而導致SAM 和流出道的梗阻以及二尖瓣反流，所以目前主流的治療方案都集中在左心室流出道狹窄的解除上，而二尖瓣瓣膜是否應該處理一直是爭論的焦點。

2 肥厚型梗阻性心肌病患者中二尖瓣瓣膜對左心室流出道梗阻的影響

越來越多的關于肥厚型梗阻性心肌病左心室流出道梗阻的研究揭示了梗阻的來源并非單純的流出道狹窄，二尖瓣瓣膜也扮演著非常重要角色。一些研究也意識到，肥厚型心肌病不僅以室間隔肥大為特征，二尖瓣系統(tǒng)(包括乳頭肌、瓣膜、腱索和二尖瓣環(huán))也同時存在異常，其中二尖瓣瓣膜的異常延長和瓣膜下結構的異常(腱索/乳頭肌異常插入室間隔和二尖瓣前葉)，已被證明是誘發(fā)左心室流出道梗阻的獨立因素[18-22]。尤其是隱匿性肥厚型梗阻性心肌病患者其室間隔增厚并不明顯，但在活動后依然會出現顯著的左心室流出道梗阻，其病理生理機制很可能和二尖瓣瓣膜系統(tǒng)的病變相關，這些患者普遍存在二尖瓣瓣膜的異常延長和瓣膜下腱索的異常，但左心室流出道并無異常[23]。傳統(tǒng)的室間隔部分心肌切除術和經導管室間隔酒精消融術均不能處理存在這些異常的二尖瓣系統(tǒng)。

既往關于肥厚型梗阻性心肌病的研究也發(fā)現，僅完成室間隔心肌切除是不夠的，除了上文中提到的美國克利夫蘭臨床醫(yī)學中心的大型研究，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院Cui 等[24]的研究也表明單純的外科手術切除肥厚的室間隔心肌并不能有效治療所有的肥厚型梗阻性心肌病患者。目前已經有幾項相關的研究，關注室間隔心肌切除的同時對二尖瓣病變進行處理[24-26]。早在20 世紀70 年代，美國德克薩斯心臟中心的 Cooley 等[27]就報告過對33 例主動脈瓣下狹窄伴左心室流出道梗阻患者行二尖瓣置換術而不切除肥厚的室間隔心肌的療效，在這項研究中，97%的患者術后癥狀有所改善，左心室流出道壓差降低。然而這種僅通過外科手術治療二尖瓣病變進而降低左心室流出道壓差降低的方法并未被廣泛接受。

3 經導管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)通過解除左心室流出道梗阻的機制及臨床探索

經導管二尖瓣成形術（TMVR），用于肥厚型心肌病左心室流出道梗阻的治療是新興的治療手段，主要是通過經導管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)來實現的，在超聲心動圖引導下或在放射線透視下經股靜脈通過房間隔入路（或通過股動脈經主動脈路徑，或經心尖部入路），將二尖瓣鉗夾選擇合適的位置放置，可以限制二尖瓣前葉的遷移運動，進而降低或是解除左心室流出道梗阻，并同時改善二尖瓣反流。目前國際上比較成熟的經導管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)是MitraClip 系統(tǒng)[28]，國內目前進入臨床試驗的經導管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)有ValveClamp（臨床試驗數據庫，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03869164，開始時間2019 年，入組100 例，入組人群為60 歲及以上中-重度二尖瓣反流患者，主要研究終點為全因死亡、外科二尖瓣修補及1 個月內二尖瓣重度反流）和DragonFly system（臨床試驗數據庫，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT04921605，開始時間2020 年，入組20 例，入組人群為18 歲及以上二尖瓣中重度反流患者，主要研究終點為：死亡、心肌梗死、腦卒中、需要透析的腎功能衰竭以及因二尖瓣鉗夾系統(tǒng)而進行的心臟外科手術）[29-30]。

經導管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)通過解除左心室流出道梗阻治療肥厚型梗阻性心肌病，目前還沒有該研究的臨床注冊研究，僅有4 項回顧性研究及個案報道。其中最早的是2014 年德國的Sch?fer 等[31]，首次將二尖瓣鉗夾系統(tǒng)MitraClip 臨床應用于肥厚型梗阻性心肌病左心室流出道梗阻的治療，其首例患者先前已經接受過了經典的室間隔部分心肌切除術治療，切除了部分肥厚的室間隔肌層，但術后仍殘留左心室流出道梗阻和二尖瓣反流。在經過二尖瓣鉗夾處理后，這例患者的左心室流出道梗阻和二尖瓣反流程度都得到了顯著的改善。此后，分別有三家心臟治療中心進行了小規(guī)模的臨床研究，這些研究納入的患者大多為兩類：一類是基礎臨床條件差，手術風險高，不能耐受傳統(tǒng)的外科治療或是介入消融治療的患者；另一類是室間隔部分心肌切除術或是介入消融治療后依然有左心室流出道梗阻的患者。其中病例數最多的是2016 年美國雅培西北醫(yī)院報道的研究[32]，共計6 例患者納入該項研究，均為手術風險極高的患者，其中5 例患者順利接受了二尖瓣鉗夾手術，這些患者的二尖瓣反流以及SAM 均接近消退，平均左心室流出道壓差從91 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）顯著改善至12 mmHg，另有1 例患者由于術中房間隔穿刺過程中發(fā)生了心臟填塞，接受了心包穿刺治療并中止了二尖瓣鉗夾的后續(xù)治療。

Thomas 等[28]對可獲得的數據進行了Meta 分析，納入2010～2016 年，4 項回顧性研究中15 例肥厚型梗阻性心肌病患者，均接受了MitraClip 二尖瓣鉗夾系統(tǒng)的治療。這些患者年齡在69～90 歲，平均（79.5±8.1）歲，其中有1 例患者為室間隔部分心肌切除術后，還有1 例患者既往接受了室間隔酒精消融術治療。所有的患者在治療前都有持續(xù)性的左心室流出道梗阻和二尖瓣反流，靜息時左心室流出道壓差在30～151 mmHg 之間，平均為（75.8±39.7）mmHg。經MitraClip 二尖瓣鉗夾系統(tǒng)治療后，所有患者左心室流出道梗阻解除、SAM 征消退、二尖瓣反流顯著改善，左心室流出道壓差從平均（75.8±39.7 ）mmHg 降至（11.0±5.6）mmHg，絕大部分患者術后的臨床癥狀大幅改善，運動耐量明顯提高，無患者出現外科手術和室間隔酒精消融術中常見的心臟傳導系統(tǒng)異常。

4 總結

在目前關于經導管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)治療左心室流出道梗阻的研究中，幾乎無不良事件的證據(僅有1 例患者在房間隔穿刺過程中出現心臟填塞，手術中止)，也無心律失常事件。根據目前這些數量不多的公開文獻報道，表明經導管的二尖瓣鉗夾系統(tǒng)對癥狀性肥厚型梗阻性心肌病患者的治療與傳統(tǒng)的室間隔心肌切除術和室間隔酒精消融術一樣有確切的療效。該治療方案適用于臨床條件差，手術風險高，不能耐受傳統(tǒng)的外科治療或是介入消融治療的患者，以及曾經接受過室間隔部分心肌切除術或介入消融治療后依然有左心室流出道梗阻的患者，尤其適用于隱匿梗阻性肥厚型心肌病的患者。

經導管的二尖瓣鉗夾系統(tǒng)對肥厚型梗阻性心肌病左心室流出道梗阻的治療相較于室間隔心肌切除術和室間隔酒精消融術具有一定的優(yōu)勢，其創(chuàng)傷小，術后恢復快。因其獨特的治療機制，故而在圍術期極少出現室性心律失常、室間隔穿孔和完全性心臟傳導阻滯等嚴重的手術并發(fā)癥。肥厚型心肌病自然病程中，隨著心肌纖維化的進展，患者最終會進入終末擴張期，而二尖瓣鉗夾系統(tǒng)僅解除左心室流出道梗阻而不更多地破壞心肌細胞，是否對遠期預后更為有利，這也是一個值得研究的問題。目前所有經導管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)治療左心室流出道梗阻的肥厚型梗阻性心肌病患者相關研究均無遠期預后數據，還需要更大規(guī)模的臨床研究才能對其確切的療效以及遠期預后進行明確評估。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突