血脂異常與動脈粥樣硬化關(guān)系的現(xiàn)代觀念

李建軍

動脈粥樣硬化及隨之引起的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是影響人類健康及導(dǎo)致人口死亡的首要病因。血脂異常特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高被視為ASCVD 的致病性危險因素。近幾十年來，人類對血脂異常與動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系及其機(jī)制進(jìn)行了廣泛而深入的研究，取得了長足的進(jìn)步。但由于動脈粥樣硬化是一種多因性疾病，涉及到基因、環(huán)境、代謝等多種因素，盡管人類就該疾病進(jìn)行了卓有成效的探索，但人們對ASCVD 的病因?qū)W方面的認(rèn)識仍顯不足[1]。新近大量基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果提示，動脈粥樣硬化的發(fā)生尚與諸多新的危險因子有關(guān)，本文綜合最新文獻(xiàn)，特就血脂異常與ASCVD 關(guān)系的現(xiàn)代認(rèn)識小結(jié)如下，以饗讀者。

1 LDL-C 與炎癥“融合”是動脈粥樣硬化發(fā)生的基本條件

眾所周知，LDL-C 作為ASCVD 血脂干預(yù)的首要靶標(biāo)已為人們所熟知，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也推動LDL-C靶點(diǎn)不斷下調(diào)。但新近研究表明，炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展和演變過程中起著必不可少的關(guān)鍵作用，炎癥與LDL-C 共同存在，即所謂的“融合”是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件[2]。事實(shí)上，既往大量的研究表明，在冠心病的不同臨床表型中，炎癥與其發(fā)生和發(fā)展的所有階段有關(guān)，且參與了ASCVD 不同表現(xiàn)形式的發(fā)生與發(fā)展，包括急性冠狀動脈綜合征（ACS）、穩(wěn)定型心絞痛、變異型心絞痛、心臟X 綜合征、冠狀動脈鈣化、無再流現(xiàn)象、慢血流綜合征、冠狀動脈瘤樣擴(kuò)張、冠心病介入治療并發(fā)癥等均有炎癥機(jī)制參與[3-4]。

“融合”理論的核心內(nèi)容包含膽固醇是動脈粥樣硬化的致病因子，炎癥也是，缺一不可。只有在二者共存的臨床背景下，動脈粥樣硬化才能啟動與發(fā)展[2]。炎癥不僅可部分替代（supplant）或降級（demote）脂質(zhì)危險因素，炎癥反應(yīng)尚可激活一系列的信號通路，將脂類和其它傳統(tǒng)動脈粥樣硬化危險因素“融合”起來，如動脈粥樣硬化患者富含甘油三酯（TG）的殘余脂蛋白水平與C-反應(yīng)蛋白（CRP）密切相關(guān)。炎癥與免疫失常促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成，炎癥是斑塊”侵蝕”的核心機(jī)制，新型調(diào)脂靶點(diǎn)-前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）除主要管控人體的脂質(zhì)代謝外，也參與機(jī)體的炎癥調(diào)節(jié)[5]。新的證據(jù)提示，炎癥標(biāo)志物與ASCVD 患者的心血管事件相關(guān)，且獨(dú)立于傳統(tǒng)危險因素包括脂代謝異常的指標(biāo)；炎癥標(biāo)志物的水平異常不僅可定性地與心血管風(fēng)險關(guān)聯(lián)，還可定量性地預(yù)測心血管風(fēng)險；提示炎癥現(xiàn)象在ASCVD 的發(fā)生與發(fā)展中必不可少。簡言之，動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展中，炎癥具有重要作用，膽固醇與炎癥成為動脈粥樣硬化發(fā)生必不可少的病理生理機(jī)制。名言道，沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化。同理，沒有血管壁的炎癥發(fā)生也難以啟動動脈粥樣硬化。

現(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為，動脈粥樣硬化發(fā)病的膽固醇與炎癥“融合”概念的提出具有重要的臨床意義，降低膽固醇與減輕炎癥反應(yīng)被視為當(dāng)今ASCVD 防治的二大基本策略。降低LDL-C 人類具有強(qiáng)大的武器-他汀類藥物，膽固醇吸收抑制劑和PCSK9 抑制劑。但有效降低LDL-C 后，仍存在心血管殘余風(fēng)險。究其原因，炎癥機(jī)制首當(dāng)其沖，即炎癥殘余風(fēng)險。秋水仙堿預(yù)防心肌梗死患者的心血管事件研究[6]，卡那單抗抗炎抗栓減少心血管事件研究[7]均為“融合”理論開創(chuàng)了良好的開端?；谀懝檀寂c炎癥“融合”概念的提出，更多的降LDL-C 與抗炎治療的“融合”性大型隨機(jī)對照研究值得期待。

2 富含TG 脂蛋白及其殘粒也是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素

眾所周知，膽固醇存在于機(jī)體血液中的脂蛋白顆粒之中。既往認(rèn)為除LDL 顆粒中的膽固醇具有致動脈粥樣硬化作用外，血液中其它脂蛋白顆粒包括乳糜微粒（CM），極低密度脂蛋白（VLDL）及殘粒和中密度脂蛋白（ILDL）中的膽固醇因其“荷載”的脂蛋白顆粒較大不具備“穿入”內(nèi)皮下誘發(fā)動脈粥樣硬化的能力[8]。但新近研究包括遺傳學(xué)，人群觀察及部分干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，富含TG 脂蛋白及其殘粒膽固醇也是ASCVD 的獨(dú)立危險因素。值得指出的是，這些顆粒中因TG 含量高，也被稱之為富含TG 脂蛋白[9]。一項(xiàng)相關(guān)研究共入選了73 513 位哥本哈根研究的受試者，其中11 984 位在1976 年至2010 年間被診斷為缺血性心臟病。研究采取孟德爾隨機(jī)設(shè)計，選取了15 個基因片段，觀察四項(xiàng)血脂指標(biāo)的基因型與缺血性心臟病關(guān)系，以LDL-C基因型作為對照，發(fā)現(xiàn)基因?qū)W上殘粒膽固醇每上升1 mmol/L，患缺血性心臟病的風(fēng)險增加182%[10]。另一項(xiàng)丹麥人口前瞻隊(duì)列研究，納入11 萬受試者中2 973 位20～80 歲的心肌梗死/腦卒中患者，5 年隨訪發(fā)現(xiàn)，較低的殘粒膽固醇水平（0.8 mmol/L）可以減少20%復(fù)發(fā)性心血管事件[11]。一項(xiàng)中國患者研究，納入2011 年至2017 年連續(xù)入組的4 871 例因急性胸痛入院且冠狀動脈造影診斷為冠心病的患者，測定其基線血脂、血糖等指標(biāo)，并根據(jù)血糖水平，將受試者分為正常血糖（n=776）、糖尿病前期（n=1 163）和糖尿?。╪=2 932）3 組，并進(jìn)行平均5.1 年隨訪，發(fā)現(xiàn)殘粒膽固醇可顯著預(yù)測冠心病并糖尿病前期/糖尿病患者的心血管事件[12]。此外，尚有諸多研究證實(shí)，富含TG 脂蛋白及其殘粒也是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素。

現(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為，殘粒膽固醇具有致動脈粥樣硬化能力，與其荷載的脂蛋白顆粒特征有關(guān)，準(zhǔn)確的說是這些顆粒也含有載脂蛋白B（AopB）。新近研究發(fā)現(xiàn)，凡含有AopB 的脂蛋白顆粒均具有“穿入”血管內(nèi)皮的能力，從而在內(nèi)皮下沉積并被巨噬細(xì)胞吞噬，后者發(fā)生細(xì)胞表型變化，形成斑塊的主要成分泡沫細(xì)胞與脂質(zhì)核心。臨床上殘粒膽固醇的水平可以通過檢測血TG 水平間接反映，也可直接測定或通過計算的方法獲得，目前大多數(shù)通過檢測血TG 水平間接反映或計算方法獲得[9]。治療上以貝特類藥物，高純度魚油等顯著降低TG 水平的藥物為主要干預(yù)措施，其它降膽固醇藥物包括他汀類藥物和依折麥布均有一定程度的降殘粒膽固醇作用。

3 脂蛋白a [Lp(a)]水平升高增加動脈粥樣硬化風(fēng)險

Lp(a)約在60 年前即被人類發(fā)現(xiàn)并命名[13]。隨后的小樣本臨床觀察性研究提示，血漿Lp(a)水平升高可能與心血管疾病特別是冠心病相關(guān)。直到2009 年孟德爾隨機(jī)研究結(jié)果提示，Lp(a) 與心肌梗死風(fēng)險升高具有相關(guān)性[4]，Lp(a) 的意義才得到重視。近年來，基于Lp(a)的病理生理學(xué)、流行病學(xué)、孟德爾隨機(jī)、全基因組分析、隨機(jī)對照臨床研究的事后分析、特殊人群如家族性高膽固醇血癥（FH）和Meta 分析等多維度的研究結(jié)果，趨同性地發(fā)現(xiàn)Lp(a)極可能是獨(dú)立于LDL-C 以外ASCVD 的致病性危險因素，再次激發(fā)了學(xué)術(shù)界對Lp(a) 的關(guān)注[14]。

Lp(a)由LDL 樣顆粒和載脂蛋白a [（Apo(a)]組成，兩者以二硫鍵共價結(jié)合。LDL 樣顆粒約含有30%～46% 的膽固醇及載脂蛋白B100（ApoB100）和氧化磷脂（OxPL）[15]。有學(xué)者推測，Lp(a)可能具有比LDL-C 更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化特性。首先，Lp(a) 可以滲透到動脈內(nèi)膜，結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)的成分，促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤和平滑肌細(xì)胞增殖。其次，Lp(a)具有獨(dú)特的Apo(a)結(jié)構(gòu)，而Apo(a)正是Lp(a)發(fā)揮其獨(dú)特致動脈粥樣硬化作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)之一[15]。最后，在所有脂蛋白中，Lp(a)是氧化磷脂的最大結(jié)合力載體，氧化磷脂具有重要的促炎、促動脈粥樣硬化作用，通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的促炎信號激活，引發(fā)動脈壁的炎癥反應(yīng)[16]。

Lp(a)的現(xiàn)代認(rèn)識，尚存在諸多困惑。Lp(a)有何種生理功能尚不清楚？Lp(a)的致動脈粥樣硬化作用與LDL-C 相比誰強(qiáng)誰弱？如何解決Lp(a)檢測的準(zhǔn)確性和實(shí)現(xiàn)Lp(a)檢測標(biāo)準(zhǔn)化？因人群的血Lp(a)水平呈偏態(tài)分布，且存在明顯的種族差異，其致動脈粥樣硬化及心血管疾病風(fēng)險增加和干預(yù)切點(diǎn)如何確定？Lp(a)水平降低多少可帶來心血管獲益？諸如此類問題尚需集中人類智慧不斷探索解答。

4 斑塊侵蝕已成為ACS 發(fā)病的重要病理生理學(xué)機(jī)制

對于ACS 的發(fā)生機(jī)制，長期以來人類根據(jù)既往證據(jù)沿用了斑塊形成-斑塊不穩(wěn)定-斑塊破裂-血栓形成的基本理論解釋并防治，收到了一定的成效。隨著調(diào)脂藥物如他汀類藥物的廣泛應(yīng)用和冠狀動脈腔內(nèi)影像學(xué)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)一種新的病理生理學(xué)現(xiàn)象是當(dāng)今ACS 發(fā)生的最常見機(jī)制即斑塊侵蝕[2]。

斑塊侵蝕又稱斑塊糜爛，于1994 年van der Wal 等[17]首次發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為血栓可在斑塊纖維帽不破裂的情況下形成，這類斑塊被稱為侵蝕斑塊。之后，1996 年Farb 等[18]發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈血栓形成導(dǎo)致猝死事件的患者中，約44%具有侵蝕斑塊。因此，2003 年Naghavi 等[19]更新并擴(kuò)大了易損斑塊的定義，認(rèn)為易于形成血栓或有迅速進(jìn)展成肇事斑塊風(fēng)險且能獨(dú)立觸發(fā)ACS 的斑塊均為易損斑塊。源于尸檢結(jié)果顯示，導(dǎo)致ACS 血栓形成的三種常見機(jī)制為斑塊破裂（60%～75%）、斑塊侵蝕（30%～35%）及鈣化結(jié)節(jié)（3%～7%）。

斑塊侵蝕與斑塊破裂在病理學(xué)特征上存在顯著差別。斑塊破裂病理特征為：破裂的薄纖維帽，大量巨噬細(xì)胞浸潤，大脂質(zhì)核心，阻塞性血栓。斑塊侵蝕具有厚而完整的纖維帽，內(nèi)皮下透明質(zhì)酸和平滑肌細(xì)胞，脂質(zhì)核心小或無，部分阻塞的血栓。了解斑塊侵蝕的病理學(xué)特征有助于臨床進(jìn)行個體化防治。

斑塊侵蝕的現(xiàn)代認(rèn)識包括[20-21]：（1）由于他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，斑塊侵蝕已替代斑塊破裂成為ACS 發(fā)生的最常見的病理生理學(xué)機(jī)制；（2）斑塊侵蝕是完全不同于斑塊破裂的一種特殊病變，發(fā)生機(jī)制可能更為復(fù)雜，患者人群更為年輕，管腔面積較大，尸檢結(jié)果多呈現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞大面積脫落而非狹窄。（3）ST 段抬高型心肌梗死多數(shù)是由斑塊破裂造成的，非ST 段抬高型ACS 絕大多數(shù)是由斑塊侵蝕引發(fā)。（4）從影像學(xué)上看，斑塊侵蝕多數(shù)都是白色血栓，血栓負(fù)荷較??；破裂斑塊則多數(shù)是紅色血栓，血栓負(fù)荷較大；（5）光學(xué)相干斷層掃描（OCT）是在體識別血栓和血栓相關(guān)病變的最佳手段，在診斷ACS 患者侵蝕斑塊上具有的重要價值；（6）ACS 患者的個體化治療十分重要，傳統(tǒng)的抗斑塊破裂的治療均可用于斑塊侵蝕，但由斑塊侵蝕引起的ACS 更傾向于保守藥物治療而非血運(yùn)重建，β 受體阻滯劑、他汀類藥物、依折麥布和PCSK9 抑制劑治療顯示出更好的前景。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突