心房顫動(dòng)綜合管理的研究進(jìn)展

聶艷 彭林林 黃大元

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）簡(jiǎn)稱房顫，由William Harvey 在17 世紀(jì)發(fā)現(xiàn)，隨后關(guān)于AF 的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的研究逐漸發(fā)展。目前AF主要通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測(cè)診斷，有研究顯示，首診AF、陣發(fā)性AF、持續(xù)性AF 及長(zhǎng)期持續(xù)性AF 可以通過(guò)射頻消融術(shù)改善預(yù)后，但永久性AF 是患者和醫(yī)生共同商議后放棄復(fù)律，選擇使用藥物改善預(yù)后及生活質(zhì)量。臨床上常用的藥物主要為非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC），目前已成為AF 主要的抗凝治療藥物。隨著社會(huì)的發(fā)展，AF 的發(fā)病率逐漸升高，加重了家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)，更需要完善AF 綜合管理的研究來(lái)改善AF 治療的相關(guān)策略。

1 心房顫動(dòng)的流行病學(xué)

自發(fā)現(xiàn)AF 開(kāi)始，國(guó)外各地先后涌現(xiàn)了對(duì)于各類人群的AF 流行病學(xué)研究，多個(gè)大樣本研究評(píng)估了成人AF 的患病率，討論了其年齡及性別等方面的差異，發(fā)現(xiàn)AF 的患病率隨年齡增長(zhǎng)而上升[1]。2004 年周自強(qiáng)等[2]進(jìn)行的全國(guó)AF 患病率的篩查研究結(jié)果顯示，我國(guó)總體患病率為0.61%，在AF 患者中，非瓣膜性AF 所占比例為65.2%，該學(xué)者在2008 年還對(duì)我國(guó)近3 萬(wàn)例30～85 歲的人群進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)AF 患病率為0.65%，隨年齡增長(zhǎng)患病率增加，＞80 歲發(fā)病率高達(dá)7.5%[3]。Zhang[4]針對(duì)不同地區(qū)年齡大于35 歲的人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)AF 的患病率為0.74%。2010 年周自強(qiáng)等[5]根據(jù)第五次全國(guó)人口普查結(jié)果進(jìn)行分析解讀，得出患病率為0.65%，但由于抽樣地區(qū)不同、有效樣本量不足，不同地區(qū)的患病率及發(fā)病率不同[6]。弗萊明翰心臟研究（FHS）指出，AF 的患病率在過(guò)去50 年中增加了3 倍[7]。Guo 等[8]在192 萬(wàn)人中選取47 萬(wàn)人（年齡≥20 歲），發(fā)現(xiàn)了921 例AF 事件患者（62%為男性），總體發(fā)病率為0.05%。2019 年有研究表明每38 秒就有1 人死于心血管疾病[9]，而根據(jù)《2020 ESC/EACTS 心房顫動(dòng)診斷和管理指南》（以下簡(jiǎn)稱《2020 歐洲房顫指南》），成人AF 患病率在2%～4%。2020 年醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（HQMS）上報(bào)在中國(guó)成年人中共有AF住院患者近18 萬(wàn)例，女性占46.7%[10]。很顯然我國(guó)AF 的患病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高，且各階段男性均高于女性[7]。研究認(rèn)為AF 患病率被低估，因?yàn)樵缙诘难芯慷嗑窒抻谛碾妶D診斷，陣發(fā)性AF 易被漏檢，且約三分之一的患者無(wú)癥狀，以至于就診率低不易被發(fā)現(xiàn)[11]，所以統(tǒng)計(jì)出的患病率明顯偏低。但隨著患有基礎(chǔ)疾病的人數(shù)增多和AF 檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)，其發(fā)病率是上升的。

2 心房顫動(dòng)的綜合管理

AF 的患病率不斷上升，為了提高患者的生活質(zhì)量、改善預(yù)后、減輕家庭及公共醫(yī)療的負(fù)擔(dān)，對(duì)患者進(jìn)行綜合管理至關(guān)重要。下面對(duì)AF 的綜合管理的研究進(jìn)展來(lái)進(jìn)行闡述。

2.1 起源及發(fā)展 AF 綜合管理理念的提出經(jīng)歷了長(zhǎng)時(shí)間的探索，《2010 年ESC 房顫指南》提出以降低死亡率為直接治療目標(biāo)。《2016 年ESC 房顫指南》建議依據(jù)患者個(gè)人意愿來(lái)評(píng)估治療，該指南提出了AF“整合管理”的思路。AF 的綜合管理自提出以來(lái)，其地位日益提升[12]。2019 年Mahmood 等[13]提出了AF 的“ABC”管理路徑，Pastori 等[14]在ATHERO-AF 研究隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，依據(jù)“ABC”管理，心血管事件的發(fā)生率顯著降低，表明整體優(yōu)化AF患者的管理有明顯的益處。隨后“ABC”的AF 整合管理由《2020 歐洲房顫指南》正式推廣，“A”指卒中預(yù)防，“B”指控制癥狀，“C”指危險(xiǎn)因素管理。在這其中除了進(jìn)行患者及醫(yī)務(wù)人員的教育，還需要患者改善生活方式和提升依從性，這是《2016 年ESC 房顫指南》綜合治療理念的延續(xù)，強(qiáng)調(diào)“CC to ABC”的核心[15]。這標(biāo)志著AF 管理正式進(jìn)入以患者為中心、改善預(yù)后為目的的結(jié)構(gòu)化管理時(shí)代。近年來(lái)，人們對(duì)AF 的診斷和綜合管理更加關(guān)注，在AF 的治療中提倡“4S-AF”評(píng)估程序和“CC-To-ABC”治療路徑[16]，它對(duì)于改善生活質(zhì)量和降低社會(huì)影響至關(guān)重要[17]。

2.2 現(xiàn)狀及問(wèn)題

2.2.1 卒中預(yù)防 在結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上，對(duì)AF 患者出現(xiàn)栓塞和出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，是卒中預(yù)防的基礎(chǔ)，而CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED 評(píng)分可分別用于非瓣膜性AF 患者血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在2021 年我國(guó)各級(jí)醫(yī)院進(jìn)行這2 項(xiàng)評(píng)分的比例分別為72.2%和54.2%[10]。GWTG-AFIB 隊(duì)列研究顯示，2013 年至2017 年美國(guó)出院AF 患者抗凝率，由79.9%升至96.6%[18]。然而我國(guó)抗凝率仍然遠(yuǎn)低于應(yīng)有水平，中國(guó)心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量改善項(xiàng)（CCC）指出，我國(guó)非瓣膜性AF 患者出院時(shí)使用抗凝藥物僅為62.8%[19]。2016 年至2019 年重慶地區(qū)非瓣膜性AF 住院患者3 984 例，抗凝治療2 438 例（61.2%），CHA2DS2-VASc≥2 分為3 418 例，抗凝治療2 065 例占60.4%[20]。同時(shí)抗凝藥物停藥概率高也是AF 抗凝治療面臨的巨大考驗(yàn)，Sciria等[21]發(fā)現(xiàn)在NCDR PINNACLE 登記處AF 患者的前瞻性隊(duì)列研究在2016 年5 月1 日前接受至少1 年的隨訪，在最初使用華法林的AF 患者中，16.3%改用NOAC，14.8%停止抗凝治療。

AF 患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)高，因此藥物抗凝治療是目前重要的預(yù)防手段。而NOAC 由于其起效和清除速度比華法林快，當(dāng)抗凝暫時(shí)停止時(shí)，管理更容易，使用過(guò)程中不需要監(jiān)測(cè)凝血功能，用法用量個(gè)性化，作用溫和、出血不良反應(yīng)小、治療窗口寬等優(yōu)勢(shì)而廣泛應(yīng)用于臨床[22]。Rottenkolber 等[23]收集了六個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中不同NOAC 應(yīng)用率，在2008 年至2015 年開(kāi)始使用NOAC 的成年患者中，利伐沙班占59.1%，達(dá)比加群占23.4%。2021 年4 月，歐洲心律協(xié)會(huì)（EHRA）發(fā)布2021 版指南，指出NOAC 是房顫患者預(yù)防卒中的首選抗凝藥物[24]。

左心耳封堵（left atrial appendage closure，LAAC）是抗凝治療的重要補(bǔ)充方案[25]，可降低全因死亡率，用于AF 卒中預(yù)防[26]?！?020 歐洲房顫指南》中指出有中度卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性AF 患者中，LAAC 的應(yīng)用不劣于維生素K 拮抗劑的卒中預(yù)防治療。它適用于AF 合并低出血風(fēng)險(xiǎn)、射頻消融術(shù)后、左心耳電隔離術(shù)后的患者[27]及CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分或HAS-BLED 評(píng)分≥3 分，不易長(zhǎng)期規(guī)律抗凝或抗血小板，或抗凝及抗血小板的同時(shí)仍出現(xiàn)卒中或栓塞的非瓣膜性AF 患者。在長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，該方案可降低出血率，也可降低口服抗凝藥禁忌證患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。所以在嚴(yán)格把控適應(yīng)證及禁忌證的基礎(chǔ)上，應(yīng)用LAAC 可以使患者獲益。

然而，我國(guó)AF 抗凝治療仍面臨抗凝率低、患者依從性差等問(wèn)題。其原因可能在于患者畏懼出血，對(duì)應(yīng)用抗凝治療的必要性了解不充分，而且服用華法林治療窗口狹窄，患者監(jiān)測(cè)凝血功能的依從性差，抗凝治療的穩(wěn)定性較低[28]，但是NOAC 由于其不良反應(yīng)少，管理更方便，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，另外LAAC 也可做為重要的備選方法，來(lái)進(jìn)行卒中預(yù)防。

2.2.2 控制癥狀 在臨床中，科學(xué)的管理以改善患者癥狀，是提高其生活質(zhì)量的重要組成部分[29]。除了優(yōu)化AF 心室率控制，《2020 歐洲房顫指南》更加強(qiáng)調(diào)節(jié)律控制，導(dǎo)管消融的地位因此顯著提高。對(duì)于AF 患者，目前最佳的心室率控制目標(biāo)值尚不明確[30]，所以需要臨床醫(yī)生據(jù)患者病情制訂個(gè)體化控制目標(biāo)，用于改善患者的臨床癥狀及心臟功能。臨床上常用非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、β 受體阻滯劑、洋地黃及胺碘酮等來(lái)控制心室搏動(dòng)的節(jié)律，其中β 受體阻滯劑應(yīng)用最廣泛，可作為一線用藥[31]。

近年來(lái)研究表明，以抗心律失常藥物（AAD）為主的節(jié)律控制治療，能明顯改善預(yù)后，AF 的治療將告別室率控制進(jìn)入節(jié)律控制的時(shí)代[32]，在AF患者中AAD 的應(yīng)用將會(huì)大幅度增加。而AF 的患者一部分可以自然轉(zhuǎn)復(fù)，另外一部分則需通過(guò)藥物、電復(fù)律、導(dǎo)管消融的方式治療。目前用于AF 復(fù)律的有效藥物包括Ⅰc 類及Ⅲ類抗心律失常藥物。一項(xiàng)研究顯示，伴有器質(zhì)性心臟病的患者復(fù)律首選胺碘酮；不伴有器質(zhì)性心臟病患者首選氟卡尼、普羅帕酮、伊布利特；對(duì)于輕度心力衰竭及缺血性心臟病患者，選用維納卡蘭、伊布利特復(fù)律[33]。電復(fù)律是急性AF 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[34]，常用于嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)障礙的AF 患者。用于AF 的導(dǎo)管消融術(shù)已成為一種重要的節(jié)律控制策略，指南推薦對(duì)AAD 難治或不耐受，或存在癥狀的陣發(fā)性或者持續(xù)性AF患者使用，可能會(huì)降低死亡率及心力衰竭和卒中的風(fēng)險(xiǎn)[35]。

2.2.3 危險(xiǎn)因素管理 多項(xiàng)研究表明，個(gè)體差異、不良生活方式和相關(guān)危險(xiǎn)因素與AF 發(fā)病率升高密切相關(guān)[36]。年齡、種族差異及遺傳病等個(gè)體差異很顯然與AF 的發(fā)病率有關(guān)，如隨著年齡的增長(zhǎng)，可通過(guò)多種機(jī)制改變心房結(jié)構(gòu)導(dǎo)致AF 的產(chǎn)生[37]，亞洲和非洲患者的AF 患病率和發(fā)病率均低于歐洲[38-39]。此外肥胖、吸煙、飲酒、缺少運(yùn)動(dòng)、高血壓、睡眠呼吸暫停、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭等不良的生活方式和危險(xiǎn)因素也與AF 的產(chǎn)生和進(jìn)展有關(guān)[40-41]。另外，社會(huì)心理因素也與AF 的產(chǎn)生相關(guān)[42]。

Mahajan 等[43]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，肥胖可以導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和電生理重塑，但是減輕體重可以逆轉(zhuǎn)間質(zhì)纖維化，最終改善電生理參數(shù)并降低AF 的發(fā)病率。目前肥胖AF 患者的目標(biāo)體重及減重方式無(wú)一致意見(jiàn)，除了飲食控制、運(yùn)動(dòng)等方式，以及手術(shù)介入的方法也在積極探索中。另外2018 年發(fā)表的全國(guó)高血壓調(diào)查（CHS）顯示我國(guó)成年人患病率為23.2%[44]，高血壓與其他心血管并發(fā)癥，如冠心病、心力衰竭、心肌梗死等，這些因素與AF 的發(fā)病息息相關(guān)[45]。長(zhǎng)期的血壓升高可以通過(guò)腎素-血管緊張系統(tǒng)（RAS），致醛固酮增多、相關(guān)酶活化和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的重塑，促心臟纖維化[46]，顯然抑制RAS 可作為預(yù)防和管理AF 的重要組成部分。

臨床工作中可以據(jù)患者的喜好及價(jià)值觀制訂個(gè)性化生活方式來(lái)減少危險(xiǎn)因素，如降壓、控制血糖、戒煙、減重、戒酒及適當(dāng)體育鍛煉等，以降低患者卒中及致殘的風(fēng)險(xiǎn)。

3 展望

未來(lái)需不斷積累研究經(jīng)驗(yàn)，為AF 患者制訂科學(xué)、個(gè)體化的方案，降低AF 的發(fā)病率，改善預(yù)后。AF 的管理仍然是多種方式、多種途徑并舉進(jìn)行，其核心是以患者為中心的多學(xué)科合作[47]。我國(guó)多為橫斷面AF 流行病調(diào)查，樣本量偏小，大多局限于患病率研究[48]，在未來(lái)期望更全面更系統(tǒng)的研究不斷完善。AF 的治療已進(jìn)入節(jié)律控制時(shí)代[49]，心室率管理對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義[50]，但是AF 的產(chǎn)生機(jī)制暫不明確，因此許多治療方法仍有改進(jìn)的空間。研究人員可以研究新的藥物，也可以開(kāi)發(fā)新方法新器械，提高手術(shù)成功率。還有增強(qiáng)心內(nèi)科與心外科合作，能相互取長(zhǎng)補(bǔ)短，解決更多問(wèn)題。還有移動(dòng)醫(yī)療和人工智能的研究對(duì)于完善AF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和醫(yī)患之間的溝通至關(guān)重要[51]，AF 的管理與治療正朝著更為系統(tǒng)、全面的方向發(fā)展。

4 小結(jié)

隨著AF 患病率不斷升高，研究人員更加重視有關(guān)AF 綜合治療管理的研究，其理念日益深入人心，控制危險(xiǎn)因素、改善不良生活方式，對(duì)提升AF 預(yù)防和管理現(xiàn)狀大有裨益[52]，把握AF 綜合管理的要點(diǎn)，及時(shí)了解現(xiàn)狀及研究進(jìn)展，在個(gè)性化治療基礎(chǔ)上，可以降低患者的住院率及出血風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后，降低社會(huì)醫(yī)療成本。