急性腦梗死靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的研究進展*

張建磊 鄧建 薛米萊 白雪

急性腦梗死由于其高發(fā)病率、高致殘率及高致死率給社會帶來了嚴重的經(jīng)濟負擔。國內(nèi)腦血管事件的發(fā)生已經(jīng)是首位致死和致殘的因素，國內(nèi)腦梗死患病率1 114.8/（10 萬），發(fā)病率高達246.8/（10 萬），死亡率則是114.8/（10 萬），其中缺血性腦梗死患病率所占比例為77.8%[1]。

國內(nèi)外指南一致推薦血管再通是急性缺血性腦梗死的主要治療方法，其中發(fā)病后超早期靜脈溶栓治療是認可度最高的治療手段。然而在及時接受溶栓治療的患者中，仍有一部分患者病情未得到改善，出現(xiàn)更為嚴重的神經(jīng)功能缺損癥狀，即早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），我國對END 缺乏統(tǒng)一的診斷標準、可靠的評估系統(tǒng)、有效的預(yù)防措施[2]。

1 END的定義

END 的診斷標準目前學術(shù)界尚未統(tǒng)一，主要體現(xiàn)在時間節(jié)點的認定和評估工具不一。目前，END通常指的是腦梗死患者發(fā)病24 h 內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分和入院時評分比較增加≥4 分或者死亡[3]。歐洲急性卒中協(xié)作研究協(xié)會認為發(fā)病24 h 后，在斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian neurological stroke scale，SSS）中意識水平或運動功能評分較基線增加≥2分或語言功能評分較基線增加≥3 分即認為發(fā)生END[4]。

2 END的危險因素預(yù)測

2.1 年齡 在Shah 等[5]的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生END的人群比非END 的年齡更大。隨著年齡的增長，各級動脈自身不斷硬化，彈性降低，同時血管壁的損傷不斷累積等多重因素，導(dǎo)致血管腔狹窄，尤其以顱內(nèi)動脈和頸動脈受累多見。年齡越大的人群更易合并既往腦血管事件及常見的基礎(chǔ)疾病。

2.2 血壓 腦梗死患者發(fā)病后血壓常呈現(xiàn)反勺型、非勺型及超勺型等血壓波動形狀[6]。Crnko 等[7]認為血壓節(jié)律影響血管內(nèi)皮功能，增加血小板對血管壁的黏附性，進而導(dǎo)致END。在Koh 等[8]的研究中，明確表明就診時血壓過高，可作為END 的預(yù)測因子。臨床上關(guān)于腦梗死后的血壓管理尚未形成共識，目前一般從入院到溶栓后24 h 保持收縮壓水平（≤148 mmHg），然后保持收縮壓水平（127～138 mmHg）對患者有利[9]。有研究表明臂間血壓差≥10 mmHg 或為早期神經(jīng)功能惡化的預(yù)測因子[10-11]。

2.3 血糖 合理的血糖控制措施在急性腦梗死急性期必不可少[12]。一般控制在7.7～10.0 mmol/L。有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激性高血糖與急性腦梗死患者接受靜脈溶栓后不良預(yù)后有關(guān)[13]。高血糖對機體的影響機制如下：（1）血管層面，高血糖水平對血管的損傷日積月累，常見小血管管壁增厚，導(dǎo)致管腔縮小。從而血壓波動調(diào)節(jié)能力和耐受性均下降。管腔狹窄進一步引起微循環(huán)障礙，缺氧狀態(tài)使得腦組織無氧糖酵解，大量乳酸堆積，細胞內(nèi)發(fā)生嚴重酸中毒。（2）血腦屏障（BBB）層面，在Rom 等[14]的研究中，伴有高血糖的腦組織炎癥使得內(nèi)皮細胞緊密連接及周細胞覆蓋減少，進而影響B(tài)BB 的通透性，預(yù)防高血糖的發(fā)生無疑是在保護血腦屏障和大腦功能。此外，糖尿病損傷星形膠質(zhì)細胞，使星形膠質(zhì)細胞末端未能包裹血管壁，破壞血腦屏障，不利于腦缺血后的恢復(fù)[15]。

2.4 入院時神經(jīng)功能損傷程度 發(fā)病后較高NIHSS評分常作為END 預(yù)測項目之一[16]。但NIHSS 評分不是腦梗死END 患者預(yù)后的獨立危險因素，這可能與NIHSS 對END 預(yù)后的預(yù)測具有時間依賴性，單純NIHSS 并不能直接預(yù)測END 的趨勢有關(guān)[17]。Xie 等[18]根據(jù)最初的NIHSS 評分，大腦中動脈狹窄和頸動脈狹窄≥50%建立預(yù)測模型，以識別有發(fā)生END 風險的急性腦梗死患者。

2.5 高體溫因素 體溫調(diào)節(jié)中樞損傷、梗死病灶吸收熱、合并感染及機體失水等因素皆會引起腦梗死溶栓患者發(fā)熱。中樞損傷所致的發(fā)熱多見，但在臨床上不易做出準確判斷，往往導(dǎo)致不必要的應(yīng)用抗生素治療[19]，同時需要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）感染性發(fā)熱鑒別，需注意的是CNS 感染性發(fā)熱的體溫升高與死亡風險增加無關(guān)[20]。關(guān)于發(fā)熱對腦梗死預(yù)后的影響，臨床上尚有不同觀點。一方面，輕度發(fā)熱可能增加半暗帶組織的耗氧，而與再灌注無關(guān)，這可能會影響急性缺血性腦梗死后高危組織的成功挽救[21]。更有研究認為在腦梗死開始24 h 內(nèi)體溫升高，溶栓后臨床癥狀改善的可能性不高[22]。另一方面，急性腦梗死患者的早期高熱似乎具有促進血凝塊溶解的作用，但尚無確鑿證據(jù)[23]。此外，有研究認為體溫的差異并不影響靜脈溶栓3 個月的預(yù)后[24]，但高熱與接受機械取栓治療的患者3 個月的不良結(jié)局顯著相關(guān)[25]。體溫每下降1 ℃，神經(jīng)元代謝率降低6%～7%，氧代謝率下降6%～9%，減少細胞的自身消耗，有毒代謝物質(zhì)降低，細胞內(nèi)的鈣離子（Ca2+）水平相對較低，對抗神經(jīng)元的不可逆損傷[26]。與臨床低體溫管理相比，常溫似乎對顱腦損傷患者具有積極的作用，降低了死亡率[27]。

2.6 影像學表現(xiàn) 急性腦梗死病灶的位置、大小及形狀可直接影響患者癥狀，對治療及預(yù)后參考價值高，可作為END 獨立預(yù)測因素[25]。不對稱突出皮質(zhì)靜脈征（APCVS）是利用磁敏感加權(quán)成像（SWI）提供了組織灌注的近似評估，并且由于脫氧血紅蛋白的濃度增加，在缺血區(qū)域顯示了顯著的低氧皮質(zhì)靜脈（缺血區(qū)域的大腦半球引流靜脈在磁敏感加權(quán)血管成像上表現(xiàn)出明顯低信號），END 人群中出現(xiàn)APCVS 的可能性更大，有可能作為臨床END 的獨立預(yù)測因素。

動脈粥樣硬化及梗死灶的分布對END 的發(fā)生起著重要的作用，有研究指出，腦梗死患者大腦中動脈和基底動脈狹窄往往發(fā)生END 的可能性更高[28]。從解剖結(jié)構(gòu)可以看出中段部位的腦橋動脈均屬于細小動脈，極易受到血流動力學的影響，而近段與遠段動脈分支較大，受血流動力學的影響較小[29-30]。

2.7 血清學指標

2.7.1 纖維蛋白原（FIB）FIB 使血小板聚集更加牢固，促使血管內(nèi)皮細胞的生長、增殖，增加血管平滑肌收縮力，但是也可增加血液黏滯性，增加血液循環(huán)阻力，可趨化免疫細胞向血管壁移動，導(dǎo)致血栓形成，所以在腦血管事件中具有重要影響。D-二聚體是纖維蛋白被纖溶酶溶解產(chǎn)生的，反映纖維蛋白溶解狀態(tài)。有研究表示入院時血漿纖維蛋白原水平高，尤其是纖維蛋白原＞2.69 g/L 與接受靜脈注射阿替普酶（rt-PA）患者出現(xiàn)發(fā)病后14 d 時的不良結(jié)果顯著相關(guān)，并且阿替普酶（rt-PA）治療24 h后FIB 水平較高與90 d 死亡率增加約40%相關(guān)[31]。

2.7.2 血清鐵蛋白（SF）直接或間接表示了機體鐵含量及狀態(tài)。SF 水平升高會增加大腦組織的血清鐵（Fe）含量，F(xiàn)e 的大量積累會增加神經(jīng)元的還原型輔酶Ⅱ，導(dǎo)致鐵蛋白中的Fe 游離出來，后者與低分子物質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生毒性作用；另外SF 水平過高促使羥自由基的大量形成，促使腦組織損傷，使其出現(xiàn)END[32-33]。

2.7.3 超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）C 反應(yīng)蛋白（CRP）在血栓形成和動脈硬化的病理過程中起重要作用，是腦血管事件的危險因素之一[34]。動脈粥樣硬化斑塊處的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致斑塊破裂，在動脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生時，CRP 可與脂蛋白結(jié)合，激活補體系統(tǒng)，使氧自由基等炎癥因子水平升高，導(dǎo)致血管壁損傷、斑塊破裂，直接影響心血管事件的發(fā)生。有研究表示hs-CRP 水平與腦梗死體積、神經(jīng)功能損傷程度及腦梗死的預(yù)后有一定的相關(guān)性，當hs-CRP 水平升高提示著腦梗死體積大[35]。

2.7.4 興奮性氨基酸（EAA）興奮性氨基酸如谷氨酸（Glu）一方面通過調(diào)節(jié)陰離子通道介導(dǎo)谷氨酸的釋放，引起神經(jīng)元內(nèi)Ca2+水平升高，進而發(fā)生功能障礙和細胞損傷；另一方面谷氨酸-谷氨酰胺代謝紊亂，導(dǎo)致谷氨酸在局部聚集，引發(fā)線粒體破裂、脂質(zhì)氧化、微絲蛋白結(jié)構(gòu)改變、細胞膜破壞、自由基產(chǎn)生并導(dǎo)致細胞壞死。有研究表明影響缺血性腦梗死進展的主要機制是通過調(diào)節(jié)興奮氨基酸（主要是谷氨酸和天冬氨酸）的釋放[36]。

2.7.5 白細胞計數(shù)（WBC）可能的機制有：（1）急性腦梗死早期，周圍血管損傷和組織水腫使白細胞變形能力受限，增加白細胞黏附和聚集的能力，進而附著于血管內(nèi)皮細胞表面而形成小血栓，阻塞微管腔，引起腦組織局部缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，血腦屏障損傷加重[37]。（2）缺血的腦組織產(chǎn)生的炎癥因子使得各種免疫細胞聚集，其中白細胞釋放的彈性蛋白酶是重要的炎癥介質(zhì)，以蛋白水解作用損傷血腦屏障，促進炎癥細胞浸潤，在神經(jīng)元的凋亡中起重要作用。

2.7.6 胱抑素C（Cys C）Cys C 的大量合成及釋放可以調(diào)節(jié)從壞死組織或炎癥細胞中釋放出來的組織蛋白酶的活性，因此Cys C 可提示反映炎癥程度，較高水平的Cys C 也與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，在動脈粥樣硬化中起一定作用，是急性腦梗死發(fā)生獨立危險因素之一[37]。Koniari 等[38]研究表明高水平的Cys C 是腦梗死的獨立預(yù)測因子，是危險分層和危險預(yù)測的有用標志物。

2.7.7 血尿酸（SUA）尿酸（UA）在生物化學反應(yīng)中是一種常見的抗氧化物質(zhì)，能保護細胞外超氧化物歧化酶，可清除氧自由基，對腦神經(jīng)具有保護作用。其機制可能有：（1）當SUA 水平升高時，反饋抑制作用能夠節(jié)省能量，減輕細胞內(nèi)鈣超載情況；（2）較高水平的SUA 能夠有效清除機體過氧化物、羥自由基及氧自由基；（3）SUA 能夠預(yù)防細胞外超氧化物歧化酶降解，保護血管內(nèi)皮功能；（4）SUA能夠減輕興奮性氨基酸毒性作用，減少細胞凋亡[39]。

2.8 性別 Helleberg 等[40]的研究中指出，腦梗死患者END 存在性別差異，男性患者發(fā)生END 的風險高于女性，而單在女性中入院血糖水平與發(fā)生END 風險顯著相關(guān)。

3 展望

綜上所述，腦血管疾病作為危害中老年人身體健康和生命的主要疾病之一，不僅給患者及其家庭帶來沉重的壓力和痛苦，無疑也給社會帶來深重的負擔。盡管急性腦梗死靜脈溶栓治療已經(jīng)極大改善患者預(yù)后，但部分患者在靜脈溶栓后仍然發(fā)生END。近年來，有關(guān)END 的研究得到較快的發(fā)展，但是仍存在一些不足，今后急需盡快統(tǒng)一END 的診斷標準，深入探究END 病因和發(fā)病機制。目前針對END 尚無特效治療手段，改善側(cè)支循環(huán)、預(yù)防血管再閉塞、降低出血性轉(zhuǎn)化風險、控制惡性腦水腫、及時評估、早期識別、個體化干預(yù)才能更好降低END 發(fā)生率，改善急性缺血性腦梗死患者預(yù)后，提高其生存質(zhì)量。

所有作者聲明無利益沖突。