炎癥性貧血的治療進(jìn)展

滕廣帥，白潔

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，天津 300070）

炎癥性貧血（AI）又稱慢性病貧血（ACD）[1]，發(fā)病率僅次于“缺鐵性貧血”（IDA），是在感染、炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病等原發(fā)疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的慢性貧血[2]，因其病理生理機(jī)制與炎癥因子參與有關(guān)，故稱為AI。AI發(fā)病率高且嚴(yán)重影響患者生存及生活質(zhì)量，中西醫(yī)治療AI取得一定療效，但仍存在一定局限性。文章通過研究分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從西醫(yī)和中醫(yī)的角度對(duì)AI的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)治療

1.1 西醫(yī)傳統(tǒng)治療 1）AI治療的關(guān)鍵是對(duì)因治療，當(dāng)原發(fā)病得到有效控制時(shí)，貧血往往隨之改善，但腫瘤、自身免疫病等多種疾病并不能根治，因此探索AI治療異常重要。2）Gill等[3]在2001年報(bào)道輸血可以增加心肌梗死合并貧血患者的生存率，但輸血導(dǎo)致高鉀血癥和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。Busti等[4]報(bào)道輸血可能增加腫瘤患者病死率。3）補(bǔ)鐵是AI治療的重要部分，Busti等[4]研究表明，靜脈補(bǔ)鐵可以降低輸血率，但Zoller等[5]研究發(fā)現(xiàn)靜脈補(bǔ)鐵可能引起低磷血癥，并發(fā)6H綜合征（高FGF23、高磷尿、低磷血癥、低維生素D、低鈣血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)）。4）Tonia等[6]研究顯示，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）可以使紅細(xì)胞輸注減少35%，但應(yīng)用ESA治療的安全性需要關(guān)注；進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用ESA治療腫瘤患者，總生存率降低1.05倍，血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.52倍，高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加1.3倍，出血風(fēng)險(xiǎn)增加1.21倍。也有研究顯示應(yīng)用ESA會(huì)增加慢性腎臟疾?。–KD）患者心血管事件和病死率。ESA是否促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)存在爭(zhēng)議，有研究顯示腫瘤組織促紅細(xì)胞生成素（EPO）受體信使RNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，但因其缺乏正常對(duì)照而受到質(zhì)疑。Pradeep等[7]發(fā)現(xiàn)EphB4（一種Epo受體，并非經(jīng)典EpoR）通過STAT3觸發(fā)下游信號(hào)促進(jìn)重組人促紅細(xì)胞生成素誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展。

1.2 西醫(yī)治療進(jìn)展

1.2.1 低氧誘導(dǎo)因子（HIF）穩(wěn)定劑 HIF是一種調(diào)節(jié)EPO合成并介導(dǎo)細(xì)胞適應(yīng)缺氧的轉(zhuǎn)錄因子[8-10]，Mastrogiannaki等[11]研究發(fā)現(xiàn)HIF通過EPO介導(dǎo)的紅細(xì)胞生成抑制鐵調(diào)素（Hepcidin）表達(dá)，應(yīng)用脯氨酸羥化酶抑制劑穩(wěn)定HIF，促進(jìn)內(nèi)源性EPO產(chǎn)生，降低Hepcidin水平，增加腸道鐵吸收及巨噬細(xì)胞釋放貯存鐵促進(jìn)紅細(xì)胞生成是治療AI的新興策略[12-13]。目前已知的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）在臨床試驗(yàn)階段對(duì)CKD貧血的治療效果顯著。羅沙司他已在中國(guó)上市，治療CKD合并腎性貧血患者時(shí)能降低Hepcidin水平，提高鐵利用率，有效改善貧血[14-16]，HIF激活通過改善糖脂代謝和降低血壓有助于心血管保護(hù)[17]，其安全性優(yōu)于傳統(tǒng)ESA。因此，HIF-PHI可能是AI的潛在治療藥物，但廣泛應(yīng)用于CKD以外的疾病引起的AI還需要大規(guī)模基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)證實(shí)安全性和有效性。

1.2.2 靶向促炎因子-鐵調(diào)素-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸治療 “Hepcidin-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸”是調(diào)節(jié)人體鐵代謝的關(guān)鍵信號(hào)通路。在感染、腫瘤、自身免疫等炎癥狀態(tài)下，白介素（IL）-6與肝細(xì)胞表面的IL-6受體結(jié)合，通過JAK-STAT3途徑刺激Hepcidin表達(dá)[18]。Hepcidin通過增加肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DMT-1）使鐵進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)Hepcidin與巨噬細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，抑制腸上皮細(xì)胞對(duì)鐵攝取和巨噬細(xì)胞對(duì)鐵的釋放，增加鐵利用。

目前基于AI病理生理學(xué)特征以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中鐵滯留和Hepcidin的核心作用，拮抗Hepcidin功能成為AI的新型治療方法。治療措施主要為靶向炎癥因子-Hepcidin-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸治療[19]。Kurzrock等[20]研究報(bào)道Siltuximab（人-鼠嵌合的IL-6單克隆抗體）在Castleman病I期臨床試驗(yàn)中明顯降低Hepcidin水平，一半以上患者貧血有所改善。Xin等[21]研究表明硫化氫（H2S）通過抑制JAK2-STAT3活化，抑制Hepcidin生成，表明抑制JAK2-STAT3通路也有助于治療AI，但目前上市的JAK-STAT抑制劑蘆可替尼因其脫靶效應(yīng)限制了在AI中的應(yīng)用。動(dòng)物研究中人源化鐵調(diào)素單克隆抗體Ab12B9m在體外和體內(nèi)均顯示中和Hepcidin，且與ESA聯(lián)用時(shí)可以改善小鼠貧血[22-24]。最近一項(xiàng)研究結(jié)果顯示完全人源化Hepcidin單克隆抗體LY2787106治療腫瘤合并AI在給藥后24 h內(nèi)可以增加血清鐵濃度和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度[25]。當(dāng)Hepcidin效應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)被阻斷時(shí)，CKD患者血清鐵濃度、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度以及血紅蛋白均增加[26]。新型治療方法極具前景[27]，靶向促炎因子-Hepcidin-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸治療的安全性和有效性需進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)觀察和證實(shí)。

2 中醫(yī)治療進(jìn)展

中醫(yī)治療AI，早期以健脾補(bǔ)腎、益氣活血為主，中后期則在補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼顧，治療上采用燥濕化痰、清熱解毒、活血通絡(luò)等法，做到“補(bǔ)虛”與“療疾”并行，“扶正”與“祛邪”兼施。此外，若濁毒阻滯三焦，則應(yīng)通利三焦，以備血生[28]。

2.1 益氣補(bǔ)中，理氣健脾 鄭秦等[29]研究發(fā)現(xiàn)異功散對(duì)炎癥反應(yīng)有明確的抑制作用，可以促進(jìn)AI小鼠脾組織結(jié)構(gòu)中受損線粒體的修復(fù)或清除，異功散治療AI能改善小鼠貧血癥狀。異功散益氣補(bǔ)中，行氣化滯，以“運(yùn)脾”之法改善貧血癥狀。

2.2 調(diào)養(yǎng)五臟，重心脾腎 由于脾陽(yáng)與心火密切相關(guān)，若心脾同治，則血脈充則心神可養(yǎng)，脾氣旺則血有所攝。王富儷等[30]運(yùn)用加味歸脾湯聯(lián)合EPO治療腫瘤合并AI，有效改善患者貧血。也有研究表明，運(yùn)用加味歸脾湯治療腎性貧血療效顯著[31]。

對(duì)于脾腎陽(yáng)虛的患者，若健脾溫腎，則溫腎陽(yáng)以補(bǔ)脾土，先后天相互滋生，如環(huán)無端。劉文禹[32]的臨床研究中表明歸脾湯合二至丸對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并AI療效顯著，能有效改善貧血癥狀，Hb水平有明顯提高。王齊龍等[28]運(yùn)用益腎化濁生血方，即右歸丸合實(shí)脾飲加減治療脾腎陽(yáng)虛兼濕濁證CKD患者貧血的療效顯著，還能有效改善腎功能。姚金虎[33]運(yùn)用生血丸聯(lián)合EPO治療脾腎兩虛證腫瘤相關(guān)性貧血與單純應(yīng)用EPO相比，能有效改善患者貧血癥狀、降低IL-6水平、改善中醫(yī)證候。

2.3 益氣養(yǎng)血，固本培元 歸芍六君子湯、圣愈湯、歸脾湯等補(bǔ)益劑通過顧護(hù)脾胃，滋腎健脾，補(bǔ)血和血，斡旋中土，令氣血生化有源，在臨床中改善貧血取得了顯著的療效[34-35]。趙曉晴等[36]對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血的中醫(yī)用藥采用聚類分析顯示，臨床常用四物湯、六君子湯、雞血藤湯氣血同補(bǔ)，填精補(bǔ)髓，還常用阿膠與鹿角膠相配，陰陽(yáng)同補(bǔ)以增強(qiáng)補(bǔ)血之力。而余承惠教授[37]認(rèn)為養(yǎng)血治療應(yīng)側(cè)重于活血涼血兼以養(yǎng)血，以平補(bǔ)輕補(bǔ)為主，血肉有情之品用量不宜過大，以免滋膩太過。梁海航[38]臨床研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用加味八珍湯治療氣血兩虛型CKD4期患者貧血療效顯著，同時(shí)可以減少EPO用量。

2.4 益腎降濁，化瘀解毒 AI后期宜在補(bǔ)益脾腎，益氣養(yǎng)血的基礎(chǔ)上，配合利濕泄?jié)?、活血祛瘀、清熱解毒等治法，以期邪去正安。任海燕等[39]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用益腎降濁湯治療CKD引起的貧血，能下調(diào)患者Hepcidin水平，有效改善貧血癥狀[39]。王齊龍等[28]為益腎降濁，加入了蒲公英、熟大黃以清泄?jié)岫荆簏S、厚樸以輕下，促進(jìn)濁毒之排出。趙曉晴等[36]分析腫瘤相關(guān)性貧血的中醫(yī)用藥顯示，其高頻中藥除補(bǔ)虛藥外，多為化瘀、滲濕藥。對(duì)于血瘀甚者加紅花、桃仁；濕濁甚者加半夏、薏苡仁、茯苓；寒濕甚者加附子、干姜；濕熱甚者加黃柏、梔子；痰熱甚者加膽南星、竹茹、冬瓜子等。但由于AI患者正氣不足，藥物不宜過于峻烈，如附子辛溫燥濕效過強(qiáng)，應(yīng)盡量少用[37]。

3 展望

AI是一種常見的臨床疾病，影響全球超過十億人口，但原發(fā)疾病的復(fù)雜性使得輸血治療、ESA治療及補(bǔ)鐵等傳統(tǒng)對(duì)癥治療手段存在局限性。隨著對(duì)AI發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，西醫(yī)的一些新型藥物包括HIF穩(wěn)定劑，靶向促炎因子-Hepcidin-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸等治療不斷涌現(xiàn)并逐步走向臨床，有研究顯示新型藥物可能給AI治療帶來曙光，但仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

近年來隨著中醫(yī)對(duì)本病病因病機(jī)研究的不斷深入，通過辨證論治治療各個(gè)證型AI，根據(jù)患者證型不同給予不同的方劑，能夠有效改善脾腎、骨髓功能，療效顯著且無明顯的不良反應(yīng)。但中藥及其組方的藥理作用機(jī)制還需要大量的數(shù)據(jù)支撐。在西醫(yī)新藥探索中參考中醫(yī)“標(biāo)本兼顧”的原則，在中醫(yī)方劑應(yīng)用時(shí)加強(qiáng)藥理機(jī)制研究，中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)治療AI，有效結(jié)合AI的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制，系統(tǒng)探索中西醫(yī)結(jié)合治療本病的療效機(jī)制，在不同原發(fā)疾病中尋找規(guī)律及治療方法是研究者未來努力的方向。