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    基于中醫(yī)傳承輔助平臺的現(xiàn)代嶺南醫(yī)家治療原發(fā)性肝癌組方規(guī)律分析

    2022-12-26 01:34:14麥培佩章穎釗彭立生
    亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2022年11期
    關(guān)鍵詞:新方黨參醫(yī)家

    麥培佩,林 彤,張 娥,章穎釗,陳 翔,彭立生

    (1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第四臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 深圳 518000;2.深圳市中醫(yī)院,廣東 深圳 518000)

    原發(fā)性肝癌(Primary hepatic carcinoma,PHC)簡稱肝癌,是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1-2],是發(fā)病率高、病情進(jìn)展快、生存時(shí)間短、預(yù)后極差的原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,有“癌中之王”的稱號,主要包括肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內(nèi)膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌(Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA)三種病理學(xué)類型[3],其中肝細(xì)胞癌約占75%~85%,常見肝癌絕大多數(shù)都是指肝細(xì)胞癌,因此,本文“肝癌”指肝細(xì)胞癌。

    目前,肝癌的西醫(yī)治療主要包括外科治療(肝切除術(shù)、肝移植)、消融治療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療[4]。但西醫(yī)治療方法有一定局限性和副作用,治療效果和生存預(yù)后較差。研究表明,中醫(yī)藥治療肝癌具有提高機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤進(jìn)展、減輕外科治療并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)[5]。

    嶺南地區(qū)炎熱潮濕多雨,多因濕熱致病,濕熱質(zhì)是長期在此地區(qū)居住的人民主要的偏頗體質(zhì)[6]。嶺南醫(yī)家在長期臨床中,結(jié)合嶺南診療特色,在治療原發(fā)性肝癌上取得明顯療效。本文收集CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)代嶺南醫(yī)家治療肝癌的方劑,通過分析用藥特點(diǎn)、組方配伍規(guī)律、關(guān)鍵中藥組合、新方組合等方法,探究現(xiàn)代嶺南醫(yī)家運(yùn)用中藥治療肝癌的特點(diǎn),為中醫(yī)藥臨床合理用藥以及肝癌的新藥研發(fā)提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 嶺南的地域界定

    嶺南,五嶺之南,因不同朝代有不同的行政建制,嶺南地區(qū)的劃分和稱謂也有很大改變,如今嶺南地區(qū)特指現(xiàn)在的華南地區(qū),包括廣東、廣西、海南、香港、澳門等地[7]。

    1.2 處方來源

    進(jìn)入CNKI、萬方數(shù)據(jù)檢索頁面,點(diǎn)擊高級檢索,以“肝癌”為檢索詞,分別以“廣東”“廣西”“海南”“香港”“澳門”為作者單位,檢索1900年1月1日-2021年9月1日所有與肝癌相關(guān)的參考文獻(xiàn)共計(jì)292篇。

    1.3 處方篩選

    1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①運(yùn)用中醫(yī)藥治療肝癌及其并發(fā)癥的文獻(xiàn),包括用藥經(jīng)驗(yàn)、學(xué)術(shù)思想、臨床研究和醫(yī)案等;②有明確的肝癌診斷和完整的治療方案;③方劑有明確的藥物組成及劑量;④文獻(xiàn)中劑型為湯劑;⑤同一位醫(yī)家用的相同方劑只納入一次;⑥只錄入內(nèi)服中藥湯劑。

    1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中方劑藥物組成和劑量不明確者;②綜述類文獻(xiàn);③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究;④單味中藥的研究;⑤在多篇文獻(xiàn)中重復(fù)出現(xiàn)的處方;⑥無中藥成分的食療方,以及西藥、中成藥、外治法。

    1.4 處方藥名規(guī)范

    為防止系統(tǒng)因所錄藥物的藥物別稱、炮制方法不同等影響藥物分析結(jié)果的準(zhǔn)確性,在錄入過程中,中藥的名稱、功效、性味、歸經(jīng)參照《中華人民共和國藥典》(2020版)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范。若經(jīng)炮制后功效影響較大者,則分別錄入(如:生大黃與熟大黃、甘草與炙甘草等);若同一藥物有多個(gè)名稱,則錄入標(biāo)準(zhǔn)學(xué)名(如:重樓、蚤休、七葉一枝花統(tǒng)一為重樓,玄胡、元胡、延胡索統(tǒng)一為延胡索等);同一藥物的不同部位功效不相似者,予以分開錄入(如:茜草與茜草根等)。

    1.5 數(shù)據(jù)分析

    1.5.1 數(shù)據(jù)的錄入與核對 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)所載方劑進(jìn)行篩選,將符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑由一位研究人員錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”。由另一位研究人員核對錄入數(shù)據(jù),確保錄入數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。

    1.5.2 統(tǒng)計(jì)分析 通過“中醫(yī)傳承輔助平臺”中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”及“數(shù)據(jù)分析”進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,包括四氣、五味、歸經(jīng)、頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律、新方分析。

    2 結(jié)果

    2.1 藥物頻次

    錄入處方292首,共278味藥,其中使用頻次≥38次的藥物有27味。白術(shù)應(yīng)用頻次最高,達(dá)143次,藥物頻次居前10位的藥物為白術(shù)、茯苓、黨參、柴胡、白芍、甘草、半枝蓮、黃芪、白花蛇舌草、莪術(shù),見表1。

    表1 常用藥味統(tǒng)計(jì)(頻次≥38)

    2.2 四氣、五味、歸經(jīng)

    四氣頻數(shù)統(tǒng)計(jì)見表2;五味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)見表3;歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)見表4。

    表2 藥性排序

    表3 五味排序

    表4 歸經(jīng)排序

    2.3 藥物劑量統(tǒng)計(jì)

    從單味藥物常用劑量統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看,白術(shù)、茯苓、柴胡、白芍最常用15 g,黨參、半枝蓮最常用30 g,甘草最常用6 g。列舉常用單味藥物劑量,見表5,表格中的占比是針對單味藥物使用劑量而言。

    表5 原發(fā)性肝癌常用藥物劑量統(tǒng)計(jì)

    2.4 組方規(guī)律分析

    設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為55,“置信度”為0.7(結(jié)果精確到小數(shù)點(diǎn)后4位),得到常用藥對20個(gè),見表6。按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低,前3位分別為“白術(shù),茯苓”“黨參,茯苓”“黨參,白術(shù)”,用藥規(guī)則分析6條,見表7,并以網(wǎng)絡(luò)展示結(jié)果,見圖1。

    表6 常用藥物組合(支持度個(gè)數(shù) 55)

    表7 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.7,保留小數(shù)點(diǎn)后4位)

    圖1 藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示

    2.5 新處方分析

    基于藥物核心組合分析的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法,在相關(guān)度為7、懲罰度為3時(shí),演化出20組核心藥物組合,見表8,網(wǎng)絡(luò)視圖,見圖2?;诤诵慕M合提取,采用無監(jiān)督熵層次聚類算法,得到10首潛在新處方,見表9,新方聚類網(wǎng)絡(luò)展示圖,見圖3。

    表8 治療原發(fā)性肝癌新方聚類的核心組合

    圖2 治療原發(fā)性肝癌新方聚類組合網(wǎng)絡(luò)

    表9 基于熵層次治療原發(fā)性肝癌新處方

    圖3 新方聚類組合網(wǎng)絡(luò)

    3 討論

    3.1 嶺南地區(qū)致病特點(diǎn)

    嶺南屬于亞熱帶海洋性氣候,所處地理位置緯度低,太陽照射多,日照時(shí)間長,紫外線強(qiáng),平均溫度高,終年濕熱,極少酷烈寒冬,空氣中相對濕度高,使嶺南地區(qū)以濕邪致病為主。嶺南人群的體質(zhì)特征為陽熱體質(zhì)、脾虛體質(zhì)、氣陰兩虛體質(zhì)[8]。元代釋繼洪所著的《嶺南衛(wèi)生方》中記載:“嶺南既好炎熱,而又瀕海,地卑而土薄。炎方土薄,故陽燠之氣常泄;瀕海地卑,故陰濕之氣常盛?!盵9]

    3.2 用藥特色

    本研究結(jié)果提示,現(xiàn)代嶺南醫(yī)家治療肝癌用藥的藥性以寒、溫為主,藥味以甘、苦為主,歸經(jīng)以脾、肝、胃經(jīng)為主。由此看出嶺南地區(qū)濕熱氣候?qū)X南人體質(zhì)的影響以及嶺南醫(yī)家以肝脾辨證論治肝癌的規(guī)律?!督饏T要略》中記載:“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”,與本研究中嶺南醫(yī)家治療肝癌用藥的脾、肝經(jīng)頻率最高的結(jié)果相合。根據(jù)分析,筆者認(rèn)為嶺南地區(qū)肝癌關(guān)鍵病理因素是濕熱毒瘀。外因是嶺南地區(qū)多雨,潮濕炎熱;內(nèi)因是現(xiàn)代人壓力大致肝氣郁結(jié)、情志不暢,熬夜耗傷肝陰,再加上飲食不節(jié),導(dǎo)致脾胃受損,脾胃運(yùn)化失調(diào)。內(nèi)外濕夾雜,肝失疏泄,脾失運(yùn)化,氣血津液運(yùn)行不暢,濕熱之邪郁蒸肝膽,瘀毒內(nèi)生,濕、熱、毒、瘀聚結(jié)成癌瘤。治療當(dāng)以清熱祛濕、解毒化瘀、養(yǎng)肝健脾為法,用藥的功效以清涼、燥濕、利水為主。屬于疏肝健脾、利水滲濕類的中藥如白術(shù)、茯苓、柴胡、黨參、白芍、薏苡仁、郁金等使用頻數(shù)高,劑量均在10~20 g之間,用量不宜過猛,但健脾滲濕應(yīng)為治療肝癌的主旋律;疏肝益氣及健脾利水類的藥對,如白術(shù)+茯苓、黨參+茯苓、黨參+白術(shù)、白芍+柴胡使用頻數(shù)高,以達(dá)到肝脾同治的目的。因地制宜,巧用嶺南道地藥材,如白花蛇舌草、溪黃草、半枝蓮、田基黃、雞骨草、山慈菇、救必應(yīng)、五指毛桃等,藥用道地藥材治療肝癌,臨床療效更佳。邱健行教授在治療肝病方面臨床經(jīng)驗(yàn)豐富,用藥多以珍珠草、溪黃草、白花蛇舌草、雞骨草等嶺南道地中藥組成,用藥甘寒,緩治肝病,顧護(hù)脾胃之氣,在臨床上取得絕佳療效[10]。由此看出嶺南醫(yī)家在治療肝癌上以疏肝健脾、利水滲濕、祛瘀解毒為主。

    3.3 藥物配伍

    通過藥物頻次分析,出現(xiàn)頻次≥38的中藥共有27味,前6味頻次由高到低分別為白術(shù)、茯苓、黨參、柴胡、白芍、甘草。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度>0.7),得到:甘草、茯苓+白術(shù),黨參、白術(shù)+茯苓,白術(shù)、甘草+茯苓,茯苓+白術(shù)。通過藥物組合分析得到的前3組分別為白術(shù)配茯苓(115次)、黨參配茯苓(93次)、黨參配白術(shù)(91次),且屬高頻用藥前6位,分析得出,高頻次藥物及組合與四君子湯藥物組成基本吻合。四君子湯是《太平惠民和劑局方》名方,有健脾益氣之功效。方中人參為君藥,性甘,大補(bǔ)元?dú)猓a(bǔ)脾益肺,生津;白術(shù)為臣藥,苦溫,補(bǔ)氣健脾,燥濕利水;茯苓為佐藥,甘淡,利水消腫,健脾滲濕,寧心;炙甘草為使藥,甘平,益氣和中,調(diào)和諸藥。朱玉輝等[11]研究證明,四君子湯加味輔助介入療法對PHC患者臨床療效較好,能促進(jìn)肝功能和免疫功能的恢復(fù)。張蓓等[12]研究證明,加用加味四君子湯在肝癌介入治療后防治肝儲備功能損傷,療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。現(xiàn)代嶺南醫(yī)家多用黨參替換方中人參,黨參劑量多為30 g(數(shù)據(jù)分析顯示占比42.55%,見表5),因補(bǔ)氣健脾功效稍遜于人參,需加大用量,黨參甘平而不燥不膩,有補(bǔ)脾肺氣、生津養(yǎng)血的功效。楊欽河等[13]認(rèn)為,嶺南人體質(zhì)多屬脾虛兼濕型,為彌補(bǔ)體質(zhì)的偏頗,常用黨參等健脾益氣、養(yǎng)陰祛濕中藥煲湯或煮粥食療進(jìn)行身體保健,經(jīng)常在臨床上加大黨參劑量替代人參,以治療脾肺氣虛、氣血虧虛、體倦乏力的患者[14]。

    3.4 組方思路

    基于熵聚類分析,在相關(guān)度為7、懲罰度為3時(shí),演化出20組核心藥物組合。從新方分析可知,共得出10個(gè)潛在新處方。新方1:白茅根,何首烏,皂角刺,青天葵。白茅根涼血止血,清肺胃熱;何首烏解毒消癰,截瘧;皂角刺消腫托毒,排膿殺蟲;青天葵健脾消積,鎮(zhèn)靜止痛,清熱解毒,散瘀消腫;鐘振國等[15]明確青天葵的醋酸乙酯以及石油醚是體外抗腫瘤的有效部位,對腫瘤細(xì)胞的生長具有抑制作用。四藥相合以清熱解毒,涼血消腫,用于治療肝癌瘀毒內(nèi)阻且正氣未虛之證。新方2:白茅根,玄參,側(cè)柏葉,青天葵。玄參清熱涼血,滋陰,瀉火解毒;側(cè)柏葉化痰止咳,涼血止血。四藥相合以清熱涼血解毒,用于治療肝癌熱毒內(nèi)壅且正氣未虛之證。新方3:麥冬,生地黃,北沙參,車前子,龍膽。麥冬、北沙參養(yǎng)陰潤肺,益胃生津;生地黃清熱涼血,養(yǎng)陰生津;車前子清熱利尿,明目,祛痰;龍膽清熱燥濕,瀉肝膽火。五藥相合以養(yǎng)陰生津兼清熱,用于治療肝癌陰虛有熱之證。新方4:黨參,茯苓,白術(shù),大黃,梔子。大黃、梔子均是茵陳蒿湯中的藥物,茵陳蒿湯源自《傷寒論》,為治療濕熱黃疸的經(jīng)方,宋振民等[16]研究加味茵陳蒿湯聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注治療肝癌合并腹水的療效以及對自然殺傷細(xì)胞(NK)的影響,發(fā)現(xiàn)加味茵陳蒿湯能減輕肝癌性腹水患者癥狀并加強(qiáng)NK細(xì)胞活力。黨參、茯苓、白術(shù)均是四君子湯中的藥物。五藥相合以健脾益氣兼清熱,用于肝癌中后期臟腑虧虛、濕熱瘀滯之證。新方5:茵陳,黃芪,梔子,白術(shù)。茵陳清利濕熱,利膽退黃;黃芪健脾補(bǔ)中,升陽舉陷,益衛(wèi)固表;方中茵陳、梔子均是茵陳蒿湯中的藥物,四藥相合以健脾益氣兼利膽,用于治療肝癌致膽汁淤積發(fā)黃兼氣虛之證。新方6:熟地黃,山藥,山茱萸,枸杞子。枸杞子滋補(bǔ)肝腎,益精明目;熟地黃、山藥、山茱萸是六味地黃丸去三瀉,有熟地之膩補(bǔ)腎水、山茱萸之溫澀肝經(jīng)、山藥之收攝脾經(jīng),治療肝癌后期肝腎不足、臟腑虧虛之證。新方7:全蝎,守宮,血竭,桑椹,紅豆杉,貓爪草。桑椹滋陰補(bǔ)血,生津潤腸;全蝎息風(fēng)鎮(zhèn)痙,攻毒散結(jié),通絡(luò)止痛,任小瑞等[17]研究證明,全蝎含有三甲胺、甜菜堿、膽甾醇、苦味酸、蝎毒多肽、脂肪酸等活性成分,有抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等藥理作用,對肝癌有療效;守宮即壁虎,能祛風(fēng),活絡(luò),散結(jié),黃慧玲等[18]研究證明,壁虎能夠抑制肝癌細(xì)胞的增殖、腫瘤球的形成、腫瘤干細(xì)胞的比例;血竭活血定痛,化瘀止血,田穎穎等[19]研究證明,龍血竭通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移,抑制血管生成,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯、腫瘤細(xì)胞衰老與自噬、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性等,從而發(fā)揮抗腫瘤的作用;紅豆杉消食止瀉,抗癌,顧煒等[20]通過臨床研究證明,預(yù)防性TACE聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊治療肝癌患者術(shù)后,有助于降低術(shù)后2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率。貓爪草化痰散結(jié),解毒消腫,何瀟等[21]研究證明,貓爪草多糖有明顯的阻抗肝損傷的作用。五味藥相合,均有明顯抗癌療效,治療肝癌瘀、毒、痰互結(jié)之證。新方8:砂仁,薏苡仁,預(yù)知子,枳殼,陳皮。陳皮、砂仁理氣和胃,薏苡仁利水滲濕,共奏健脾和胃之功;預(yù)知子、枳殼歸肝經(jīng),疏肝理氣;五藥合用以疏肝和胃,用于肝癌肝胃不合、脾失健運(yùn)之證。新方9:甘草,蜈蚣,半枝蓮,炙甘草。半枝蓮清熱解毒,散瘀止血,石夢瑩等[22]研究證明,半枝蓮具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、端粒酶活性、腫瘤血管的生成以及增強(qiáng)機(jī)體免疫、抗氧化的功能。此新方同時(shí)包含炙甘草與甘草,此二藥一般情況下不合用,故此新方需臨床醫(yī)生判斷后使用。新方10:大黃,陳皮,茯苓,白術(shù)。此方適用于肝癌脾虛濕盛之證。

    本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺對現(xiàn)代嶺南醫(yī)家治療原發(fā)性肝癌遣方用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,現(xiàn)代嶺南醫(yī)家多以疏肝健脾、利水滲濕、祛瘀解毒為治療大法,因地制宜,采用道地藥材,具有嶺南中醫(yī)藥特色。新處方的應(yīng)用價(jià)值及前景需通過基礎(chǔ)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)研究來進(jìn)一步驗(yàn)證,本研究挖掘出來的潛在規(guī)律能為嶺南地區(qū)原發(fā)性肝癌的新藥研發(fā)提供新思路。

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