基于CiteSpace可視化分析川烏研究熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢(shì)

蕭文科，許雅馨，甘彥雄，敬麗佳，孟憲麗，溫川飆*，鄭世超*

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)信息工程學(xué)院，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，四川 成都 610075；3.成都中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院，四川 成都 610075)

中藥川烏為毛茛科植物烏頭AconitumcarmichaeliiDebx.的干燥母根[1]，其始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味辛、苦，性熱，有大毒，歸心、肝、腎、脾經(jīng)，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛的功效。川烏用藥歷史悠久，其在臨床應(yīng)用中多用于治療風(fēng)寒濕痹、關(guān)節(jié)疼痛、心腹冷痛、寒疝作痛等。現(xiàn)代研究表明，川烏具有抗炎[2]、鎮(zhèn)痛[3]、抗腫瘤[4]、免疫調(diào)節(jié)[5]等藥理作用。目前，川烏研究的中、英文文獻(xiàn)數(shù)以千計(jì)，但其相關(guān)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)統(tǒng)計(jì)尚未見(jiàn)報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及篩選

本研究采用CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行中文文獻(xiàn)檢索，檢索策略采用篇名或關(guān)鍵詞為：“川烏”，檢索時(shí)段為2010年1月1日至2021年1月1日，共檢索出文獻(xiàn)1 586篇，通過(guò)篩選，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)及與主題無(wú)關(guān)文獻(xiàn)，如會(huì)議摘要、消息、報(bào)紙等，最終納入有效文獻(xiàn)1 426篇。以Refworks格式導(dǎo)出納入文獻(xiàn)題錄，并以“download_**.txt”格式命名。英文文獻(xiàn)來(lái)源于Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間段為2010年1月1日至2021年1月1日，檢索策略采用主題詞為：“Aconiti Radix” or “Aconitums” or “Aconitum napellus” or “Monkshood” or “Monkshoods” or “Aconite” or “Aconites” or “Radix Aconiti” or “Aconitus，Radix” or “Radix Aconitus”進(jìn)行檢索，發(fā)表年份設(shè)置為所有年份。對(duì)所得文獻(xiàn)進(jìn)行整理，擇文獻(xiàn)article和review，去除與川烏研究無(wú)關(guān)文獻(xiàn)，最后納入有效文獻(xiàn)439篇，將相關(guān)文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入CiteSpace軟件以供構(gòu)建知識(shí)圖譜。

1.2 數(shù)據(jù)可視化

基于CiteSpace軟件對(duì)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞、作者等信息分別構(gòu)建知識(shí)圖譜可視化網(wǎng)絡(luò)，揭示川烏綜合研究情況，并預(yù)測(cè)其發(fā)展趨勢(shì)。在參數(shù)設(shè)置中，時(shí)間分區(qū)(Time Slicing)：2010-2021年，時(shí)間切片(Years Per Slice)：1年；選擇作者、機(jī)構(gòu)和關(guān)鍵詞3類節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析，采用 Pathfinder函數(shù)和Pruning sliced networks函數(shù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)裁剪，根據(jù)各設(shè)置參數(shù)，深入分析川烏研究進(jìn)展的知識(shí)圖譜。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文趨勢(shì)

2010-2020年，川烏中、英文文獻(xiàn)發(fā)文趨勢(shì)見(jiàn)圖1。2011年至今，川烏研究主要分為以下幾個(gè)階段：2012-2017年，川烏中文發(fā)文量呈小幅波動(dòng)下降趨勢(shì)，年平均發(fā)文量仍維持在100篇左右，川烏英文發(fā)文量小幅穩(wěn)定上升。其中，2011年川烏研究中文發(fā)文量達(dá)到近10年發(fā)文量的最高值，突破160篇。2018-2020年，川烏研究文獻(xiàn)呈現(xiàn)中文發(fā)文量持續(xù)降低，英文發(fā)文量大幅增長(zhǎng)的趨勢(shì)。對(duì)比中英文發(fā)文量可以發(fā)現(xiàn)，川烏研究中文文獻(xiàn)發(fā)文量總體高于英文發(fā)文量，但在2018年后其中文發(fā)文量出現(xiàn)下滑趨勢(shì)，英文發(fā)文量處于上升趨勢(shì)，提示川烏研究深度逐漸深入，其研究逐漸趨向國(guó)際化。

圖1 川烏研究中、英文文獻(xiàn)發(fā)文量年度分布

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

川烏中、英文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜如圖2所示。本研究納入的1 426篇中文文獻(xiàn)中，包含371位作者，其中，累計(jì)發(fā)文量最高的作者為劉佳，共計(jì)發(fā)文10篇；發(fā)文≥5篇的作者17人(4.58%)；2～5篇的作者168人(45.28%)。本研究納入的439篇英文期刊文獻(xiàn)中，包含作者408位，累計(jì)發(fā)文量最高的作者為L(zhǎng)iu Zhiqiang，發(fā)文量達(dá)10篇及以上的高產(chǎn)作者共4位(0.98%)，發(fā)文量≥5的作者共計(jì)15位(3.68%)，發(fā)文量1～5篇的作者393位(96.32%)。川烏研究文獻(xiàn)發(fā)文量≥5的作者見(jiàn)圖3。

對(duì)川烏中文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化分析，獲得371個(gè)節(jié)點(diǎn)，567條連線。結(jié)果顯示，川烏研究中高產(chǎn)出作者之間存在合作關(guān)系，并形成了5個(gè)穩(wěn)定的研究團(tuán)隊(duì)。其中，以劉佳、歐麗娜、鐘贛生等為核心的研究團(tuán)隊(duì)規(guī)模最大，該團(tuán)隊(duì)成員合作密切，研究?jī)?nèi)容廣泛，主要研究川烏“十八反”藥物組合后的宜忌條件并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性驗(yàn)證[9-13]；其次是以王光志、李娜等為核心的團(tuán)隊(duì)，主要研究方向?yàn)榇踬|(zhì)量控制，尤其對(duì)川烏葉面菌群特征與霜霉病相關(guān)性進(jìn)行深入研究[14-15]，分析川烏葉面細(xì)菌、真菌特性[16]，建立霜霉病病原物檢測(cè)方法[17]，總結(jié)霜霉病脅迫對(duì)川烏生理生化指標(biāo)的影響[18]。以林娜、王超、劉春芳等為核心的研究團(tuán)隊(duì)，主要研究方向?yàn)榇跖湮楹笏幚碜饔茫婕按跖湮楹箪钐垫?zhèn)痛的藥效評(píng)價(jià)與化學(xué)成分的變化研究[19]，川烏配伍后對(duì)胃潰瘍療效研究[20]，川烏配伍前后對(duì)腸道菌群的變化研究[21]等。以吳璐、黎曉麗、楊華生等為核心的研究團(tuán)隊(duì)，主要方向?yàn)榇跖c白芍配伍的機(jī)制及川烏制劑效用研究[22-23]。以李飛、張先靈等為核心的團(tuán)隊(duì)，主要聚焦川烏化學(xué)成分研究，如基于HPLC-MS方法測(cè)定川烏化學(xué)成分[24]，比較川烏炮制前后化學(xué)成分的變化[25]。

結(jié)合可視化圖譜分析川烏英文文獻(xiàn)作者，共包含節(jié)點(diǎn)408個(gè)，連線877條。英文文獻(xiàn)產(chǎn)出較高的作者均為中國(guó)人，其中，LIN N(林娜)、LI F(李飛)同時(shí)為中文文獻(xiàn)研究的核心團(tuán)隊(duì)成員，但中、英文高產(chǎn)作者交叉少。英文文獻(xiàn)作者間存在合作關(guān)系，并形成了4個(gè)主要研究團(tuán)隊(duì)，且彼此間存在合作關(guān)聯(lián)。其中，以LIU Z Q、SONG F R、PI Z F、LIU S、LIU S Y、LIN N、LI F和 XU T F等為核心的團(tuán)隊(duì)，其團(tuán)隊(duì)成員較多且聯(lián)系密切，團(tuán)隊(duì)發(fā)文量最高，主要研究方向?yàn)榇趸瘜W(xué)成分及其作用機(jī)制研究，涉及川烏化學(xué)成分測(cè)定[26]、鎮(zhèn)痛和治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎機(jī)制研究[27-28]及配伍研究[29]。以ZHAO Y L、XIAO X H、LI R S等為核心的團(tuán)隊(duì)主要針對(duì)川烏代謝生物效應(yīng)進(jìn)行研究，通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究分析川烏對(duì)大鼠線粒體代謝，以及分析川烏同屬中藥細(xì)菌代謝活性差異[30-31]。以DONG H為核心的團(tuán)隊(duì)研究方向?yàn)榇醵拘匝芯?，結(jié)合UPLC-Q-TOF-HDMS及尿代謝組學(xué)分析川烏毒性作用機(jī)制[32]，基于代謝組學(xué)分析川烏毒性引起生化擾動(dòng)的時(shí)間和劑量依賴性[33]。以LI Y B[34]為核心的團(tuán)隊(duì)主要研究川烏毒理方向，通過(guò)建立支持向量機(jī)模型研究川烏配伍對(duì)心臟毒性的影響。

圖2 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)

2.3 作者機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)分析

川烏研究中、英文文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜如圖4所示。川烏研究的中文文獻(xiàn)發(fā)表機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)，獲得節(jié)點(diǎn)279個(gè)，連線143條。發(fā)文10篇及以上的機(jī)構(gòu)有6家(2.15%)，發(fā)文量5～10篇的機(jī)構(gòu)有4家(1.43%)，發(fā)文量5篇以下的機(jī)構(gòu)269家(96.42%)，其中，北京中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量最高，累計(jì)發(fā)文40篇(見(jiàn)圖5A)。中文文獻(xiàn)發(fā)表機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜密度(Density)為0.003 3，表明圖譜密度低，代表機(jī)構(gòu)間合作關(guān)系較為分散。圖4中各發(fā)文機(jī)構(gòu)不同地域間合作較少，多為同地區(qū)中醫(yī)藥大學(xué)與其附屬醫(yī)院的合作，跨地區(qū)、跨學(xué)科的交流合作少。

在對(duì)帕金森患者臨床治療的過(guò)程中，常規(guī)護(hù)理已經(jīng)不能滿足患者需求，經(jīng)過(guò)臨床研究，心理護(hù)理干預(yù)對(duì)患者的護(hù)理效果更好。具體的研究如下。

圖3 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻(xiàn)發(fā)文≥5篇的作者

川烏英文文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜，包含202家機(jī)構(gòu)，發(fā)文量10篇以上的機(jī)構(gòu)6家(2.97%)，發(fā)文6～10篇的機(jī)構(gòu)8家(3.96%)，發(fā)文1～5篇的機(jī)構(gòu)188家(93.07%)，其中，成都中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量最高，累計(jì)發(fā)文30篇(見(jiàn)圖5B)。圖譜密度(Density)為0.013 6，密度較高，代表機(jī)構(gòu)間合作關(guān)系較為密切，圖4中發(fā)文機(jī)構(gòu)跨地區(qū)合作較多，且有跨地區(qū)、跨學(xué)科的合作。值得關(guān)注的是Tan Tock Seng Hosp(新加坡陳篤生醫(yī)院)，Sydney Inst Tradit Chinese Med(悉尼國(guó)際貿(mào)易學(xué)院中文醫(yī)學(xué)院)，Yale Univ(耶魯大學(xué))這三家國(guó)外機(jī)構(gòu)在川烏的化學(xué)成分研究中，與國(guó)內(nèi)高校存在合作。

圖4 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)合作共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

圖5 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻(xiàn)≥10篇機(jī)構(gòu)單位

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 川烏的中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖6A，包含379個(gè)節(jié)點(diǎn)和685條連線。英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖6B，包含305個(gè)節(jié)點(diǎn)，610條連線。英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖7B，包含281個(gè)節(jié)點(diǎn)和532條連線。中文出現(xiàn)頻次≥20次的關(guān)鍵詞共計(jì)12個(gè)，英文出現(xiàn)≥15次的關(guān)鍵詞共計(jì)10個(gè)，見(jiàn)表1。

圖6 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

表1 川烏研究中文、英文文獻(xiàn)頻次≥15的關(guān)鍵詞

川烏中文文獻(xiàn)研究涉及內(nèi)容廣泛，其中“川烏”“烏頭”“配伍”“炮制”“生物堿”具有較高的中心性，表明此類研究為重點(diǎn)。通過(guò)高頻關(guān)鍵詞信息的分析結(jié)果(見(jiàn)表1)可以看出，近十年的中文文獻(xiàn)研究中，川烏的減毒增效(關(guān)鍵詞：配伍、炮制)，化學(xué)成分研究(關(guān)鍵詞：生物堿、烏頭堿)，“十八反”重認(rèn)識(shí)(關(guān)鍵詞：十八反)，以及抗炎機(jī)制(關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)是研究熱點(diǎn)。

烏頭堿為雙酯類生物堿，烏頭堿既是川烏藥效成分，亦是川烏毒性成分。川烏成分常與附子、草烏進(jìn)行對(duì)比分析研究[35]。因川烏具有毒性，如何減毒增效是研究川烏的重要方向。臨床常通過(guò)對(duì)川烏炮制、配伍等方式，達(dá)到減毒增效的目的。研究表明，白芍與川烏配伍能降低川烏對(duì)CYP3A、CYP2D、 CYP2C及CYP1A2的抑制作用[36]，甘草配伍川烏既可保證煎出液中單酯型生物堿總量穩(wěn)定可控，又可防止制川烏毒性過(guò)大而造成使用危險(xiǎn)[37]。在川烏炮制研究中，《中國(guó)藥典》方法中制川烏選擇蒸法可更好地保留有效成分。在傳統(tǒng)炮制工藝基礎(chǔ)上，采用新技術(shù)為降低川烏毒性提供了新的可能。蘇建樹(shù)等[38]首次以黑曲霉直接對(duì)川烏發(fā)酵，降低川烏成分中有毒生物堿的含量，達(dá)到減毒的效果。吳璐等[39]采用“離子對(duì)”的原理，將弱酸性成分與堿性較強(qiáng)的雙酯型強(qiáng)毒成分專屬性結(jié)合，控制毒成分的吸收，以達(dá)到“減毒存效”的目的。

“十八反”藥物研究，中醫(yī)從最初 “相反者，則彼我交仇，必不宜合” 的絕對(duì)禁忌，到現(xiàn)在可依照臨床經(jīng)驗(yàn)適宜運(yùn)用，經(jīng)歷了重大變革。川烏與貝母、瓜蔞、天花粉、半夏、白蘞、白及相反，但現(xiàn)代對(duì)川烏反藥藥對(duì)毒性成分變化分析發(fā)現(xiàn)，川烏配伍白及后毒性無(wú)明顯變化[40]，配伍半夏后毒性物質(zhì)減少[41]，配伍瓜蔞后對(duì)烏頭堿和新烏頭堿等雙酯型生物堿的溶出抑制，隨比例增加而始終加強(qiáng)[42]，配伍貝母后川烏主要毒性成分相對(duì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)均增加[43]，配伍白蘞抑制了烏頭生物堿的溶出[44]，暫無(wú)川烏與天花粉配伍的實(shí)驗(yàn)性研究。

川烏功善祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛，是臨床常用的抗風(fēng)濕藥，以川烏為主要藥味的烏頭湯為治療寒濕痹證的經(jīng)典方劑，研究表明，烏頭湯能明顯降低血清中環(huán)瓜氨酸肽鏈、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白等水平，具有直接或間接抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生的作用[45]，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)構(gòu)建川烏蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合分子復(fù)合物檢測(cè)算法分析發(fā)現(xiàn)，川烏抗炎作用機(jī)制主要與前列腺素代謝過(guò)程，趨化因子介導(dǎo)的白細(xì)胞趨化作用有關(guān)[46]。

根據(jù)川烏英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵詞“aconitum alkaloid(烏頭生物堿)、rat(大鼠)、root(根)、mass spectrometry(質(zhì)譜法)、metabolomics(代謝組學(xué))、traditional Chinese medicine(中藥)”中介中心性>0.1，且出現(xiàn)頻次>15。Aconitum alkaloid出現(xiàn)頻次最高，合計(jì)出現(xiàn)60次，主要研究方向?yàn)榇跎飰A成分測(cè)定方法及其藥效和毒性機(jī)制。在近十年川烏成分研究英文文獻(xiàn)中，常采用質(zhì)譜和色譜方法對(duì)川烏化學(xué)成分定性定量分析，對(duì)比分析川烏、草烏中烏頭堿、新烏頭堿等成分差異[47]。測(cè)定化學(xué)成分后，結(jié)合質(zhì)譜分析川烏蛋白表達(dá)，JAISWAL Y N等[49]基于LC-MS/MS的多靶向分析，通過(guò)代謝物分析發(fā)現(xiàn)，剔除含有毒二酯二萜生物堿的組織，川烏仍可發(fā)揮藥效作用，且毒性顯著降低。對(duì)川烏代謝產(chǎn)物分析發(fā)現(xiàn)，川烏過(guò)量可誘發(fā)室性快速性心律失常及心臟驟停[50]，但低劑量的川烏或其代謝物可產(chǎn)生心臟保護(hù)作用，利用熒光素酶報(bào)告基因活性測(cè)定烏頭湯發(fā)現(xiàn)，beta(2)-AR激動(dòng)劑對(duì)治療心力衰竭至關(guān)重要[51]。

由川烏中、英文文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞分析顯示，研究熱點(diǎn)主要聚焦川烏化學(xué)成分分析及其抗炎和毒性機(jī)制研究，減毒增效炮制及機(jī)制研究以及“十八反”重認(rèn)識(shí)研究。

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析 采用LLR算法對(duì)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行聚類分析，生成關(guān)鍵詞聚類知識(shí)圖譜，聚類標(biāo)簽越小表示該聚類規(guī)模越大；聚類模塊化(Q>0.3)表明聚類結(jié)果中網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)顯著性良好；平均輪廓值(S)是網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性的量化標(biāo)準(zhǔn)，其值越接近1，網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性越高。聚類模塊化(Q)中文文獻(xiàn)為0.918 1(>0.3)，英文文獻(xiàn)為0.325 7(>0.3)，提示聚類結(jié)構(gòu)顯著，可清晰表示各聚類研究方向；平均輪廓(S)中文為0.666 3(>0.5)，英文為0.911 5(>0.5)，表明聚類結(jié)果可信[52]。

結(jié)合中文文獻(xiàn)對(duì)聚類結(jié)果進(jìn)行分析(見(jiàn)圖7 A)。聚類#1、#5是川烏臨床應(yīng)用研究，#2是川烏主要制劑質(zhì)量控制研究，#3、#4是川烏配伍炮制研究，#0、#6可歸為川烏及其同屬藥物的十八反研究。十八反(#0)：是指兩藥合用后，使原有的毒副作用增強(qiáng)或產(chǎn)生新毒副作用的配伍關(guān)系。此聚類塊包含半夏、反藥組合、用藥規(guī)律、宜忌條件等關(guān)鍵詞，主要研究川烏與“十八反”藥物中“反藥”聯(lián)合使用后的毒性變化。寒痹(#1)：主要包含類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、拆方研究、臨床觀察等關(guān)鍵詞，主要對(duì)川烏治療痹癥的臨床案例和治療經(jīng)方進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘，對(duì)川烏治療炎癥用藥進(jìn)行歸納與效果評(píng)價(jià)研究。少林風(fēng)濕跌打膏(#2)：包含少林風(fēng)濕跌打膏、生物堿、芍藥苷、薄層色譜等關(guān)鍵詞，主要對(duì)川烏制劑質(zhì)量控制進(jìn)行研究。配伍(#3)：包含減毒增效、質(zhì)量研究、超高效液相色譜法、苯甲酰新烏頭原堿、新烏頭堿等關(guān)鍵詞，主要研究川烏配伍后生物堿的變化，探索“減毒增效”的最佳配伍組合。生川烏(#4)：包含烏頭堿、炮制、減毒等關(guān)鍵詞，主要對(duì)川烏炮制的減毒效果進(jìn)行研究。名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)(#5)：包含處方分析、中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)、數(shù)據(jù)挖掘、葉海等關(guān)鍵詞，主要對(duì)名老中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行歸納總結(jié)，利用數(shù)據(jù)挖掘等技術(shù)分析名醫(yī)用藥之間關(guān)聯(lián)性。草烏(#6)：主要包含化學(xué)成分、毒性、川烏等關(guān)鍵詞，對(duì)草烏和川烏同屬類中藥進(jìn)行化學(xué)成分的對(duì)比研究，分析毒性成分的異同點(diǎn)。

結(jié)合相關(guān)英文文獻(xiàn)分析聚類結(jié)果(見(jiàn)圖7 B)，對(duì)聚類標(biāo)簽中聚類范圍較大且年份較新的幾個(gè)聚類團(tuán)塊進(jìn)行分析。#0 chuanwu(川烏)：包含UHPLC-Q-TOF-MS、HPLC-TQ-MS/MS、herb-induced toxicity、diester diterpenoid alkaloids等關(guān)鍵詞，主要利用質(zhì)譜對(duì)川烏化學(xué)成分進(jìn)行測(cè)量，分析川烏毒性生物堿成分。#1fuzi(附子)：包含rat、pharmacokinetics、aconitine 等關(guān)鍵詞，此聚類模塊主要研究附子與川烏化學(xué)成分的異同。#2 zingiberis rhizoma(生姜)：包含關(guān)鍵詞water-soluble alkaloids、acute heart failure、synergistic effect等，此聚類模塊主要研究川烏與生姜配伍對(duì)心臟疾病的治療效果。

圖7 川烏研究中文(A)和英文(B)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)

2.4.3 研究路徑推演 高頻關(guān)鍵詞是研究領(lǐng)域的代表性詞匯，結(jié)合CiteSpace軟件時(shí)序排列功能對(duì)高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行梳理，能夠展示中藥川烏研究在不同時(shí)段的研究前沿和發(fā)展脈絡(luò)。

對(duì)圖8A中文關(guān)鍵詞的時(shí)序分析發(fā)現(xiàn)，近十年川烏的研究熱點(diǎn)在2011-2012年涌現(xiàn)較多，涉及川烏的配伍炮制、臨床應(yīng)用、成分測(cè)定、毒性、質(zhì)量控制研究。2013-2014年，信息技術(shù)興起，其融合數(shù)據(jù)挖掘用于研究川烏方劑配伍規(guī)律。2015-2016年，針對(duì)川烏抗炎機(jī)制和減毒增效的研究報(bào)道增多。張捷[53]采用小鼠進(jìn)行抗炎實(shí)驗(yàn)，證明川烏和白芍配伍有一定的減毒增效作用。2017-2018年，隨著對(duì)川烏化學(xué)成分的深入研究，為探究川烏與其“十八反”藥對(duì)的作用，針對(duì)其對(duì)P450酶系的影響進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，研究表明，川烏配伍半夏可逆轉(zhuǎn)川烏對(duì)CYP3A酶代謝丁螺環(huán)酮的抑制作用。2019-2020年，隨著科技的革新，對(duì)川烏化學(xué)成分的定性、定量研究增多，川烏毒性的作用機(jī)制也更加清晰。

對(duì)圖8B英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的時(shí)序分析發(fā)現(xiàn)，2011-2012年，川烏英文文獻(xiàn)主要聚焦于川烏化學(xué)成分研究。2013-2014年，主要對(duì)川烏及其成分進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)及機(jī)制研究。2015-2017年，主要對(duì)川烏抗氧化及抗炎機(jī)制進(jìn)行深入研究，以及從細(xì)胞凋亡和能量代謝探討川烏毒性機(jī)制。2018年，主要采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究川烏作用機(jī)制。2019-2020年，主要研究川烏對(duì)心臟衰竭的引發(fā)和保護(hù)。

2.4.4 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞為文獻(xiàn)內(nèi)容的高度凝練，突現(xiàn)是指在一定時(shí)間內(nèi)關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次遞增趨勢(shì)明顯。對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行突現(xiàn)分析，能夠定位時(shí)間分區(qū)范圍內(nèi)的研究重點(diǎn)與熱點(diǎn)，同時(shí)對(duì)研究進(jìn)行發(fā)展動(dòng)向分析[54]。

川烏研究中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析，見(jiàn)圖 9A。2010-2011年，關(guān)鍵詞為臨床應(yīng)用，主要關(guān)注川烏在臨床應(yīng)用中的使用劑量范圍。2011-2013年，關(guān)鍵詞為含量測(cè)定，2010年版《中國(guó)藥典》“川烏”項(xiàng)已取消了總生物堿的含量測(cè)定，選擇烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿作為生川烏質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)，選擇苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿及苯甲酰新烏頭原堿作為制川烏的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。此時(shí)段的文獻(xiàn)主要聚焦川烏成分檢測(cè)、炮制前后含量變化，以含量測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)川烏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2013-2016年，關(guān)鍵詞為烏頭湯，烏頭湯以川烏為主要成分，源自《金匱要略》，具有溫經(jīng)散寒、除濕宣痹之功效，臨床常用于骨傷科疾病防治。2013-2016年，主要研究配伍對(duì)烏頭湯中生物堿的影響，以及烏頭湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究。2016-2019年，關(guān)鍵詞為霜霉病，霜霉病是一種發(fā)病率較高的葉類病害，具有發(fā)病時(shí)間早、傳播速度快、防治困難等特點(diǎn)，常見(jiàn)于烏頭類植物中。2016年，首次出現(xiàn)川烏霜霉病的相關(guān)研究文獻(xiàn)。2019年，學(xué)界對(duì)霜霉病的傳播機(jī)制、病毒病原進(jìn)行了更深入的研究。

圖8 川烏研究中文(A)和英文(B)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)序演化

川烏英文文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析得到關(guān)鍵詞突現(xiàn)5個(gè)，見(jiàn)圖9B。2012年突現(xiàn)關(guān)鍵詞為identification?；诖趸瘜W(xué)成分的前期研究，2012年，研究者為深入了解川烏藥理活性和潛在毒性，采用UPLC-Q-TOF-HDMS等方法，對(duì)川烏代謝產(chǎn)物進(jìn)行識(shí)別，分析生物活性化合物。2013-2014年，突現(xiàn)關(guān)鍵詞為mass spectrometry，研究者采用質(zhì)譜的方法檢測(cè)川烏代謝物的變化，進(jìn)一步明確川烏成分代謝途徑，揭示了川烏發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，豐富了川烏發(fā)揮作用的科學(xué)內(nèi)涵。2014-2017年，突現(xiàn)的關(guān)鍵詞有performance liquid chromatography、decoction，主要對(duì)以川烏為主要藥味的湯劑(烏頭湯)進(jìn)行成分鑒別，以及配伍及藥效作用機(jī)制研究。研究表明，烏頭湯可調(diào)控海馬BDNF/Trk B通路治療神經(jīng)性病理疼痛。2017-2019年，主要突現(xiàn)關(guān)鍵詞有expression，主要從基因和蛋白質(zhì)層面探討川烏藥理作用及毒性機(jī)制。

圖9 川烏研究關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

3 討論

本研究基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，結(jié)合CiteSpace軟件分析川烏近十年的研究熱點(diǎn)，運(yùn)用數(shù)據(jù)可視化方法，直觀地呈現(xiàn)該領(lǐng)域研究方向及研究熱點(diǎn)[55]，歸納目前有關(guān)川烏的主要研究?jī)?nèi)容、研究熱點(diǎn)，預(yù)測(cè)今后川烏研究方向。

川烏研究的中英文文獻(xiàn)發(fā)文情況分析顯示，川烏受到持續(xù)關(guān)注，并逐漸走向國(guó)際。劉佳和Liu Zhiqiang是川烏研究的中、英文文獻(xiàn)主要核心作者，英文高產(chǎn)作者中國(guó)人占比高。研究機(jī)構(gòu)分析顯示，英文發(fā)文量排名靠前的均為中國(guó)機(jī)構(gòu)，其中，北京中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)分別是中、英文高發(fā)文量的研究機(jī)構(gòu)。川烏作為川產(chǎn)道地藥材，其產(chǎn)地所在的成都中醫(yī)藥大學(xué)對(duì)川烏開(kāi)展了多方位研究，多項(xiàng)前沿成果處于川烏研究的引領(lǐng)地位。此外，川烏研究的中、英文文獻(xiàn)作者和機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)顯示，中文研究團(tuán)隊(duì)和研究機(jī)構(gòu)彼此間的合作并不密切，英文研究團(tuán)隊(duì)之間合作較為密切，但機(jī)構(gòu)間合作具有地域性、附屬性的特點(diǎn)，相關(guān)研究缺乏國(guó)內(nèi)外交流。

川烏研究的中、英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞分析顯示，研究?jī)?nèi)容隨著儀器的更迭、先進(jìn)方法的引入和內(nèi)容的積淀，呈現(xiàn)由少及廣、由淺入深趨勢(shì)。川烏中文文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容廣泛，涉及中藥炮制(炮制工藝等)、中藥化學(xué)(成分分離)、藥物分析(成分含量測(cè)定)、藥理(機(jī)制與毒性)和生藥(霜霉病)等方向。英文文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容主要為成分、藥理作用和毒性機(jī)制研究。川烏研究熱點(diǎn)主要聚焦川烏化學(xué)成分分析及其抗炎和毒性機(jī)制研究，減毒增效炮制及機(jī)制研究與“十八反”重認(rèn)識(shí)研究。根據(jù)關(guān)鍵詞分析研究結(jié)果，預(yù)測(cè)川烏研究熱點(diǎn)趨勢(shì)為川烏新型炮制工藝研究，從組學(xué)層面對(duì)川烏藥理/毒性及其配伍減毒/增效機(jī)制具體通路研究，以及融合信息技術(shù)對(duì)川烏及其配伍數(shù)據(jù)挖掘研究。

4 結(jié)論

本研究基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，結(jié)合CiteSpace軟件對(duì)近十年川烏研究的中、英文文獻(xiàn)研究情況進(jìn)行作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞的可視化呈現(xiàn)和分析，直觀展現(xiàn)近十年川烏重點(diǎn)研究方向、研究熱點(diǎn)等信息。研究熱點(diǎn)主要聚焦川烏化學(xué)成分分析及其抗炎和毒性機(jī)制研究、減毒增效炮制及機(jī)制研究和“十八反”重認(rèn)識(shí)研究。研究趨勢(shì)為川烏新型炮制工藝研究，從組學(xué)層面對(duì)川烏藥理/毒性及其配伍減毒/增效機(jī)制具體通路研究，以及融合信息技術(shù)對(duì)川烏及其配伍數(shù)據(jù)挖掘研究。運(yùn)用可視化技術(shù)，快速識(shí)別川烏研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和總體趨勢(shì)，期望對(duì)今后川烏研究及選題提供參考。