穴位埋線治療多囊卵巢綜合征臨床研究

黃維媚，夏東斌，王熙龍，林浩春，歐陽懷亮

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510280)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡女性最常見的生殖內(nèi)分泌疾病之一，其發(fā)病率為5%～10%，占無排卵性不孕的75%，給患者生殖健康造成影響[1]。高胰島素血癥(Hyperinsulinemia，HI)和胰島素抵抗 (Insulin resistance，IR)為PCOS患者的重要病理生理改變之一，HI發(fā)生率占肥胖型 PCOS的70%～80%，占瘦型PCOS的20%～25%[2]。研究顯示，IR是PCOS發(fā)病的始動因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。而脂肪細(xì)胞因子(Adipocytokine)在參與IR及相關(guān)疾病的發(fā)生中起著重要作用，日益受到國內(nèi)外研究者的重視[4]。網(wǎng)膜素(Omentin-1)是最新發(fā)現(xiàn)的一種由網(wǎng)膜脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子，與IR、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥等關(guān)系密切[5]。穴位埋線療法在中醫(yī)學(xué)針灸療法的基礎(chǔ)上加以創(chuàng)新，近年來在輔助女性生殖內(nèi)分泌和不孕癥等方面顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢，獲得了越來越多的肯定和推崇。目前西醫(yī)治療PCOS尚無特效藥物和療法，中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著提高臨床有效率。本研究針對PCOS的脾虛痰濕病機，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用穴位埋線，并觀察其對患者的臨床療效及血清Omentin-1的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究病例均來自2018年10月-2020年1月于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科門診和住院部就診的，中醫(yī)辨證為脾虛痰濕型的PCOS患者。按隨機數(shù)字表法將納入的108例患者隨機分為觀察組和對照組各54例。觀察組年齡22～34歲，平均(28.01±3.14)歲；病程1～10年，平均(3.25±1.47)年；單側(cè)33例，雙側(cè)21例；體質(zhì)量指數(shù)(27.01±3.68)kg/m2。對照組年齡21～35歲，平均(26.49±2.78)歲；病程1～11年，平均(3.40±1.79)年；單側(cè)30例，雙側(cè)54例；體質(zhì)量指數(shù)(27.23±3.58)kg/m2。兩組在年齡、病程等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2003年美國與歐洲生殖協(xié)會專家在荷蘭鹿特丹制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①偶發(fā)排卵或不排卵；②高雄激素血癥(HA)或高雄激素的臨床體征(如多毛、痤瘡等)；③卵巢多囊樣改變[超聲提示單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)存在的卵泡數(shù)在12個以上且直徑范圍在2～9 mm，和(或)卵巢體積增大超過10 mL]。以上3條指標(biāo)中至少符合2條。

胰島素抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)：利用穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評價IR[7]：HOMA-IR=空腹血糖(Fastingplasma glucose，F(xiàn)PG)×空腹血胰島素(Fasting insulin，F(xiàn)INS)/22.5；以同期年齡匹配的背景調(diào)查人群該指數(shù)的上25%位點為切割點(1.66)，若HOMA-IR≥1.66，可確診為IR。

不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《婦產(chǎn)科學(xué)(第8版)》[8]中的不孕癥：女性無避孕性生活至少連續(xù)1年以上而未孕，稱為不孕癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會制定的《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[9]中的脾氣虛證和痰濕證，以整體觀念和辨證論治為原則，辨為脾虛痰濕證。主癥：月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)遲甚至停閉，肥胖，體表多毛，面額痤瘡，婚后不孕等；次癥：白帶量多，胸悶多痰，頭暈神疲，四肢困重，腹脹便稀；舌脈：舌淡邊有齒印，苔白膩，脈沉滑。主癥必見，次癥具備2～3項，參照舌脈即可診斷為脾虛痰濕證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合PCOS、IR及不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在 20～45歲，有生育要求者；③中醫(yī)辨證屬于脾虛痰濕證；④受試者知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①符合PCOS診斷的同時還存在其他內(nèi)分泌障礙的患者；②存在肝腎功能障礙或其他的不孕癥相關(guān)因素，如合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮出血、輸卵管阻塞等；③同時患有心腦血管疾病、惡性腫瘤及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重全身性疾病及精神病患者；④受試前3個月內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素、促排卵藥物或參加其他臨床試驗者；⑤不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定治療或資料不全等影響判斷者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予鹽酸二甲雙胍片(國藥準(zhǔn)字 H11020596，北京市永康藥業(yè)有限公司，0.25 g/片)口服，0.5 g/次，3次/d，隨餐服用，并按照血糖情況調(diào)整劑量(每周可增加0.5 g/次，至2 g/d)，療程為3個月；月經(jīng)來潮第3-7天給予來曲唑片(國藥準(zhǔn)字 H20133109，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，2.5 mg/片)口服，5 mg/次，1次/d，療程為3個月經(jīng)周期。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上加用健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線。穴位埋線：選取關(guān)元、脾俞(雙)、足三里(雙)、豐隆(雙)、陰陵泉(雙)，穴位定位參照李忠仁主編的《實驗針灸學(xué)》。在局部穴位進(jìn)行常規(guī)消毒后，使用已消毒的3～0醫(yī)用羊腸線(0.7 cm)憑借穿刺針進(jìn)行穴位快速透皮，再緩慢進(jìn)針，得氣后，緩緩?fù)迫脶樞就瑫r退出針管，將羊腸線埋植在穴位的皮下組織或肌層內(nèi)，出針后，用消毒棉球按壓針孔5 min以防穴位出血，再以創(chuàng)可貼覆蓋埋線部位，并告知患者埋線針眼處2～3 d內(nèi)不能觸水。進(jìn)行埋線治療時應(yīng)避開患者的經(jīng)期，隔7 d埋線1次，療程為3個月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血清性激素水平 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法，于月經(jīng)周期第3-5天測定血清性激素水平。觀察治療前后的總睪酮(TT)、促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)含量及LH/FSH比值的變化情況。

1.6.2 胰島功能相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前后，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)，化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)，并用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。每月復(fù)查血糖，當(dāng)FPG≥3.6 mmol/L時，即可繼續(xù)原治療。

1.6.3 排卵周期數(shù) 于月經(jīng)周期第8-10天開始采用陰式B超監(jiān)測卵泡發(fā)育及排卵，每2天監(jiān)測1次，當(dāng)卵泡直徑達(dá)15 mm時，每天監(jiān)測1次，當(dāng)卵泡發(fā)育成熟(直徑≥18 mm)，每日監(jiān)測2次，同時觀察是否出現(xiàn)排卵。記錄排卵周期數(shù)(3個月經(jīng)周期中存在多少個周期出現(xiàn)排卵)。

1.6.4 血清Omentin-1水平 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒(日本IBL，批號：2014120)進(jìn)行。

1.6.5 累積妊娠率 隨訪并統(tǒng)計患者治療后6個月內(nèi)的累積妊娠率。

1.6.6 安全性評價 分別于治療前后檢測所有受試者的血、尿、便三大常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)等，評價治療的安全性。同時，密切觀察及記錄患者治療過程中的臨床癥狀和體征的變化及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：經(jīng)治療后，患者的月經(jīng)量及周期連續(xù)3個月均恢復(fù)如常，甚至妊娠出現(xiàn)，血清性激素水平與卵巢B超檢查均恢復(fù)正常；經(jīng)治療后，患者的月經(jīng)量及周期連續(xù)3個月均恢復(fù)如常，持續(xù)期小于3個月，血清性激素測定顯示，2.0≤LH/FSH≤3.0，B超檢查提示卵巢與治療前相比顯著縮??；無效：經(jīng)治療后，患者的月經(jīng)量及周期與治療前相比無變化[10]。 痊愈、有效計入總有效。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組的總有效率為90.74%，優(yōu)于對照組的79.63%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后性激素水平比較

治療前，兩組患者TT、LH、FSH水平及LH/FSH比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后TT、LH水平及LH/FSH比值均較治療前改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患TT、LH水平及LH/FSH比值均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.3 兩組患者治療前后胰島功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者FPG、FINS水平及HOMA-IR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后FPG、FINS水平及HOMA-IR均較治療前改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者FPG、FINS水平及HOMA-IR比值均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后胰島功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后排卵周期數(shù)、Omentin-1水平比較

治療后，觀察組患者排卵周期數(shù)明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前，兩組患者Omentin-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者Omentin-1水平較治療前改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者Omentin-1水平均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后排卵周期數(shù)、Omentin-1水平比較

2.5 兩組累積妊娠情況比較

觀察組累積妊娠率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組累積妊娠情況的比較 (n)

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者治療前后血、尿、便三大常規(guī)及肝腎功能檢查均未見明顯異常。在臨床觀察過程中，觀察組有3例患者出現(xiàn)腹脹、惡心反應(yīng)，2例出現(xiàn)輕度下腹痛，2例出現(xiàn)針刺后皮下瘀青，1例出現(xiàn)毛發(fā)脫落，1例出現(xiàn)低血糖；對照組有3例患者出現(xiàn)惡心不適，3例出現(xiàn)輕度下腹痛，2例出現(xiàn)毛發(fā)脫落，2例出現(xiàn)皮疹，上述不適患者經(jīng)對癥處理后癥狀消失，未影響試驗進(jìn)行。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

PCOS是一種以稀發(fā)排卵或持續(xù)性不排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊性增大為主要病變特征的內(nèi)分泌紊亂癥候群，是引起生育期婦女代謝異常和不孕的最為常見的婦科疾病，臨床發(fā)病率6%～10%[11]，且呈現(xiàn)逐年升高的趨向。PCOS的發(fā)病機理迄今仍未完全清晰，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IR及其代償性HI在其病理生理學(xué)改變及發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用[12]，HI的直接刺激促使患者黃體生成激素(Luteinizing hormone，LH)的升高，升高的LH進(jìn)而作用于卵巢和腎上腺分泌過多的雄激素，同時IR又可與高LH、高雄激素相互作用，影響下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常、持續(xù)性排卵障礙。臨床和流行病學(xué)資料顯示，約50%的PCOS患者存在超重或肥胖，其中多數(shù)是腹型肥胖[13]。內(nèi)臟脂肪堆積作為代謝綜合征的發(fā)病的始動因子和引起IR的主要原因，同時脂肪組織是機體最大的內(nèi)分泌器官，可合成釋放多種脂肪細(xì)胞因子，這些因子分泌的異常與肥胖、IR密切相關(guān)，三者相互協(xié)同的惡性循環(huán)可能是PCOS發(fā)生發(fā)展的主要機理之一[14]。由于PCOS發(fā)病的復(fù)雜性和不明確性，目前西醫(yī)只能對癥治療，二甲雙胍是PCOS調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝的常用藥物，與一線促排卵藥來曲唑片合用，雖近期可取得一定療效，但長期應(yīng)用毒副作用較多且容易復(fù)發(fā)[15]。因此，尋找新的、能增強療效降低西藥不良反應(yīng)的治療手段，已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)W者們廣泛探索和研究的熱點。近年來研究表明，穴位埋線能夠從整體上調(diào)節(jié)機體的功能狀態(tài)、改善人體各種生理生化指標(biāo)，在提高PCOS臨床療效、改善內(nèi)分泌代謝、輔助提高受孕概率及降低化學(xué)藥物的毒副作用等方面具有明顯的優(yōu)勢[16]。

Omentin-1是一種新型細(xì)胞脂肪因子，廣泛參與調(diào)節(jié)糖脂代謝、胰島素敏感性、炎癥免疫狀態(tài)，在肥胖、IR進(jìn)程中表現(xiàn)出關(guān)鍵作用，成為反映代謝綜合征的一個可靠的血清標(biāo)志物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS患者的血液中，Omentin-1水平明顯低于健康人群，尤其在肥胖和超重患者中降低水平更明顯，且它的水平與血清T、LH、INS水平及體脂指數(shù)(BMI)、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)[17-18]。有關(guān)研究也證實了，血清Omentin-1含量確實與肥胖密切相關(guān)，或許可作為直接預(yù)測肥胖程度的生物指標(biāo)，且還受靶組織對胰島素反應(yīng)敏感程度(胰島素抵抗)的影響，IR越嚴(yán)重，血清Omentin-1含量越少[19]。國外研究顯示，伴IR的肥胖型PCOS患者中血清Omentin-1濃度與網(wǎng)膜脂肪組織中Omentin-1 mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)含量少于正常人群，同時網(wǎng)膜脂肪組織中Omentin-1基因的表達(dá)及釋放受胰島素和葡萄糖的抑制，并呈現(xiàn)劑量依賴性，同時Omentin-1水平的升高對改善PCOS患者內(nèi)分泌代謝紊亂有重要意義[20]。

中醫(yī)學(xué)中并無多囊卵巢綜合征相對應(yīng)的病名，中醫(yī)以癥統(tǒng)病，故本病可歸屬中醫(yī)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“癥瘕”等范疇。本課題組經(jīng)過多年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，嶺南地區(qū)PCOS患者以脾虛痰濕證多見，乃因該地區(qū)大部分屬于亞熱帶，氣溫常年偏高，患者嗜食冷凍寒涼、肥甘厚膩之品，或蝸居家中久坐不動，勞倦思慮過度，均可內(nèi)傷脾胃；且該地降水亦偏多，多河多池，外濕侵犯，亦加重脾胃損傷，致脾土運化失司，不能為胃行其津液，水谷不化，聚而成濕，停而為痰；加之IR所致體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)過剩、脂代謝異常，亦可化為痰濕，痰濕則隨氣升降流行全身，停留在不同的部位則產(chǎn)生不同的病理變化；如痰濕留滯，壅塞沖任胞宮，則見月經(jīng)后期、稀發(fā)，甚或閉經(jīng)、不孕；痰濕凝聚，蘊結(jié)于卵巢，則見卵巢多囊性改變；痰濕脂膜積聚，浸潰肌膚，則見形體肥胖、多毛、痤瘡及黑棘皮癥。因此，本課題組根據(jù)脾虛痰濕是該地區(qū)PCOS患者常見的病機特點，選用以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線治療PCOS，并進(jìn)行科學(xué)的觀察及統(tǒng)計學(xué)處理，證實以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線療效。關(guān)元穴是任脈之要穴，內(nèi)應(yīng)胞宮精室，為一身元氣所藏之處，取其“振奮真陽、溫化痰濕，生發(fā)后天之本”之機；脾俞為脾氣輸注之所，足三里為胃經(jīng)之合穴，兩穴配合，有助健脾利濕、和胃調(diào)中之效；豐隆善于化痰、陰陵泉重在祛濕，二者合用后可加強祛除痰濕穢濁之邪。諸穴合用，健脾化痰，脾運健則痰濕脂滿祛除，掃蕩痰濕軀脂的壅塞，疏通沖任胞宮之阻滯，氣機通暢則血脈調(diào)和，從而達(dá)到治療PCOS目的。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組臨床療效均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線可提高PCOS患者的臨床療效。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清TT、LH、FPG、FINS水平及LH/FSH比值、HOMA-IR均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組排卵周期數(shù)、Omentin-1水平明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；提示與單純西藥治療相比，以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線聯(lián)合西藥能更有效地調(diào)節(jié)PCOS患者的激素平衡，糾正高雄性激素狀態(tài)、降低IR程度，同時促進(jìn)排卵，其機理可能與通過升高血清Omentin-1水平來改善PCOS患者內(nèi)分泌代謝紊亂相關(guān)。本研究還對治療后6個月內(nèi)兩組累積妊娠成功率進(jìn)行分析后顯示，觀察組累積妊娠成功率約是對照組的1.8倍，體現(xiàn)穴位埋線聯(lián)合西藥治療的優(yōu)越性。

綜上所述，以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線治療方法可提高PCOS患者的臨床療效，改善患者內(nèi)分泌紊亂和胰島素抵抗程度，促進(jìn)排卵及妊娠成功率的提升，其機理可能與調(diào)節(jié)血清Omentin-1水平有關(guān)。