硼替佐米不同給藥途徑治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及其與周圍神經(jīng)病變的相關(guān)分析

王科 蘇梅芳 王萌 陳珍 許夢(mèng)陽(yáng) 劉丹蘭 孫元利

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是血液系統(tǒng)惡性疾病，中老年人為其好發(fā)人群。傳統(tǒng)化療治療MM完全緩解(CR)率僅約5%，且在短時(shí)間內(nèi)患者會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展及復(fù)發(fā)[1-2]。硼替佐米是一種靶向治療藥物，為可逆性的蛋白酶抑制劑，能夠明顯延長(zhǎng)MM的生存時(shí)間，顯著提高生活質(zhì)量[3-4]。但硼替佐米治療后會(huì)引發(fā)患者周圍神經(jīng)病變(PN)，其臨床表現(xiàn)主要有疼痛、手足麻木等，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，并限制了硼替佐米的應(yīng)用。相關(guān)研究資料顯示，硼替佐米治療MM后發(fā)生PN的幾率為40%～60%[5]，但目前硼替佐米療效和PN的相關(guān)研究尚少。本文探討硼替佐米不同給藥途徑治療MM的療效，并分析其與PN的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：納入2017年1月～2021年12月于我院診治的MM患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)蛋白電泳、影像學(xué)、血清免疫球蛋白定量、骨髓穿刺等確診為MM，且符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[6]中有關(guān)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均為初始治療；(3)卡氏評(píng)分>70。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他惡性腫瘤；(2)對(duì)硼替佐米不耐受；(3)行造血干細(xì)胞移植；(4)血液系統(tǒng)疾?。?5)先天性免疫系統(tǒng)疾?。?6)呼吸系統(tǒng)疾?。?7)嚴(yán)重感染性疾??；(8)重要臟器發(fā)生器質(zhì)性病變；(9)妊娠及哺乳期；(10)臨床隨訪記錄不詳細(xì)。根據(jù)給藥途徑的不同將84例患者分為皮下組(43例)和靜脈組(41例)。本研究通過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)基線資料收集：包括性別、年齡、疾病類型(IgA型、IgD型、IgG型、輕鏈型)、國(guó)際分期系統(tǒng)(ISS)分期情況(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)及糖尿病病史。

(2)治療方法：兩組患者均予預(yù)防性抗皰疹病毒治療，并對(duì)其肝、胃進(jìn)行對(duì)癥治療。在每個(gè)療程的第1天、第4天、第8天、第11天予1.3 mg/m2的硼替佐米注射。皮下組患者采用生理鹽水1.4 ml混合硼替佐米于大腿外側(cè)或雙側(cè)腹部皮下注射。靜脈組患者采用生理鹽水按照1∶1比例混合稀釋硼替佐米，在外周靜脈進(jìn)行快速推注。3周為1個(gè)療程，共治療10個(gè)療程。

(3)觀察指標(biāo)：治療10個(gè)療程后，按照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[6]評(píng)判臨床療效。經(jīng)免疫球蛋白、尿、血固定電泳檢查結(jié)果均為陰性，且骨髓內(nèi)的漿細(xì)胞水平<5%，則為CR；經(jīng)尿、血固定電泳檢查結(jié)果為陰性，而免疫球蛋白固定電泳檢查結(jié)果為陽(yáng)性，則為非常好的部分緩解(VGPR)；血清M蛋白下降幅度>50%，且24 h尿蛋白水平<0.2 g，則為部分緩解(PR)；不在CR、VGPR、PR的范圍內(nèi)，則為無效(NR)。總有效率(%)=[CR(例)+VGPR(例)+PR(例)]/總例數(shù)(例)×100%。

(4)不良反應(yīng)：記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括WBC計(jì)數(shù)及PLT計(jì)數(shù)減少、腹瀉、感染、乏力、肝功能損傷、PN。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版(NCI CTC-4.0)[7]對(duì)PN分級(jí)進(jìn)行診斷：PNⅠ級(jí)：肌肉稍微有收縮；PNⅡ級(jí)：不對(duì)抗地心引力的方向，能夠達(dá)到關(guān)節(jié)的完全動(dòng)度；PNⅢ級(jí)：對(duì)抗地心引力的方向，能夠達(dá)到關(guān)節(jié)的完全動(dòng)度，但是不能加任何阻力；PNⅣ級(jí)：對(duì)抗地心引力的方向，且加一定的阻力，也能夠達(dá)到關(guān)節(jié)的完全動(dòng)度。

結(jié) 果

1.兩組患者基線資料比較：皮下組和靜脈組年齡、疾病類型、ISS分期及糖尿病病史患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較[例，(%)]

2.兩組患者臨床療效比較：兩組患者臨床治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例，(%)]

3.兩組患者不良反應(yīng)情況比較：兩組患者WBC計(jì)數(shù)及PLT計(jì)數(shù)減少、腹瀉、感染、乏力、肝功能損傷發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。皮下組患者PN發(fā)生率低于靜脈組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[例，(%)]

4.兩組患者PN分級(jí)比較：兩組PN不同分級(jí)患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者PN分級(jí)比較[例，(%)]

5.MM患者臨床療效與PN分級(jí)的關(guān)系：Kendall’stau-b相關(guān)分析結(jié)果顯示，MM患者臨床療效與PN呈負(fù)相關(guān)(r=-0.306，P=0.001)。

討 論

硼替佐米可抑制細(xì)胞內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB活性，減少IL-6分泌，引導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡[8-9]。同時(shí)，硼替佐米還會(huì)干擾細(xì)胞，使其不能夠從G1期進(jìn)入S期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，抑制血管生成，對(duì)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)進(jìn)行下調(diào)[10]。本研究結(jié)果表明，皮下注射和靜脈注射硼替佐米治療MM的效果相當(dāng)。

硼替佐米引發(fā)的PN是MM治療期間常見并發(fā)癥，其神經(jīng)癥狀可能持續(xù)多月，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生小腿肌肉萎縮，行走困難，導(dǎo)致藥物劑量減少甚至停止用藥，影響臨床療效。硼替佐米引發(fā)的PN主要病理機(jī)制可能包括以下4項(xiàng)[11]：(1)通過對(duì)NF-κB的信號(hào)通路進(jìn)行抑制，下調(diào)抗凋亡靶基因，并上調(diào)促凋亡蛋白Noxa，阻礙神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白合成，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。(2)在神經(jīng)元中蓄積毒性導(dǎo)致PN。(3)微管的穩(wěn)定性及聚合和PN有關(guān)。(4)遺傳因素、自身免疫性因素、炎癥等。硼替佐米引發(fā)的PN最早發(fā)生在硼替佐米治療的2～3個(gè)月，即第3～4個(gè)周期；在治療的第5個(gè)周期硼替佐米的累積量為26 mg/m2，達(dá)到高峰；至第8個(gè)周期PNⅢ級(jí)的發(fā)生率達(dá)到平臺(tái)期。本研究結(jié)果表明，皮下注射患者PN發(fā)生率較低。分析其原因在于硼替佐米采用皮下注射時(shí)，其在血漿中達(dá)到的最大濃度僅為靜脈注射的10%，且皮下注射達(dá)到血漿最大濃度的時(shí)間也較靜脈注射的時(shí)間長(zhǎng)，而硼替佐米引發(fā)的PN是呈劑量累積性的毒性，皮下注射吸收較為緩慢，達(dá)到的血漿最大濃度相對(duì)較低且時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，因此引起的PN也相對(duì)較少[12]。硼替佐米導(dǎo)致的PNⅠ級(jí)和PNⅡ級(jí)在停止使用硼替佐米3個(gè)月左右可恢復(fù)，PNⅢ級(jí)和PNⅣ級(jí)則需更長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)。尤文(ω-3魚油脂肪乳注射液)是一種脂肪乳，可調(diào)節(jié)ω-3和ω-6脂肪酸的比例，對(duì)過度炎癥反應(yīng)起到阻斷作用，從而保護(hù)重要的器官功能，可用于改善PN。本研究進(jìn)一步行Kendall’stau-b相關(guān)分析，結(jié)果顯示MM患者臨床療效與PN呈負(fù)相關(guān)，與曹亞峰等[13]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，皮下注射和靜脈注射硼替佐米治療MM的效果相當(dāng)，但皮下注射可降低PN的發(fā)生率，臨床療效較好，PN發(fā)生率較低，且PN損傷較小。