炎癥性腸病合并缺鐵性貧血與腸道菌群相關(guān)性的研究進(jìn)展

魏舒純 吳曉涵 陳梅林 張吉翔 董衛(wèi)國(guó)

炎癥性腸病(IBD)是一種由腸道菌群紊亂、宿主免疫、遺傳易感性、環(huán)境等多種因素導(dǎo)致的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)[1]。IBD有多種腸外表現(xiàn)，約1/3的IBD患者因腸道出血和(或)鐵吸收不良而出現(xiàn)缺鐵性貧血(IDA)，從而增加其住院次數(shù)和死亡率[2-3]。因此，積極診斷IBD合并的IDA并盡早進(jìn)行補(bǔ)鐵治療至關(guān)重要。然而，有研究表明，缺鐵和口服鐵替代療法均可顯著改變IBD患者的腸道菌群[4-5]。本文從IBD合并IDA、鐵含量與腸道菌群相關(guān)、IBD合并IDA的補(bǔ)鐵治療等3個(gè)方面對(duì)IBD合并IDA與腸道菌群相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、炎癥性腸病合并缺鐵性貧血

1.病因

貧血是IBD最常見(jiàn)的腸外并發(fā)癥之一，WHO定義其為：成年男性血紅蛋白(Hb)水平<130 g/L、成年女性(非妊娠)Hb水平<120 g/L或妊娠女性Hb水平<110 g/L[6]。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)將IBD患者的貧血分類為IDA、慢性病貧血(ACD)、維生素B12和葉酸缺乏相關(guān)性貧血及藥物相關(guān)性貧血[7]。其中，IDA最為常見(jiàn)[7]。Wozniak等[8]的研究表明，首次診斷為IBD患者的缺鐵比例高達(dá)77.53%。健康成年人體內(nèi)可儲(chǔ)存鐵約3～4 g，每日約有1～2 mg的鐵流失。因此，我們需從食物中攝取適量的鐵，以維持體內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)[7,9]。鐵穩(wěn)態(tài)受到多種機(jī)制的調(diào)控，鐵在體內(nèi)的含量主要受食物中的含鐵量、腸道吸收和循環(huán)利用的影響[7]。IBD合并貧血的發(fā)生常由多種因素導(dǎo)致，主要包括鐵丟失、鐵攝入量不足及鐵吸收受損[7]。在IBD患者中，腸黏膜損傷導(dǎo)致的隱匿性慢性失血、腸道炎癥導(dǎo)致的腸細(xì)胞鐵攝入量減少、鐵滯留于單核/巨噬細(xì)胞、促紅細(xì)胞生成素(EPO)和紅系祖細(xì)胞的分化/增殖被抑制等，均可誘發(fā)鐵的負(fù)平衡從而導(dǎo)致IDA發(fā)生[3,7]。多項(xiàng)研究表明，IDA在女性IBD患者中更為常見(jiàn)，這與女性性激素(尤其是雌激素)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響密切相關(guān)[7,10]。年齡也與IBD患者貧血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。Wozniak等[8]研究表明，與25～65歲的IBD患者相比，年齡在18～25歲之間和>65歲的新診斷住院患者貧血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，而31～64歲的男性IBD患者貧血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[11]。此外，C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的升高已證實(shí)是IBD患者貧血發(fā)病率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]。使用皮質(zhì)類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑治療IBD也會(huì)增加貧血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。上述研究結(jié)果均表明，IBD合并IDA的發(fā)生可能與多種因素相關(guān)。

2.臨床癥狀

研究發(fā)現(xiàn)，IDA與IBD患者總體生活質(zhì)量的顯著下降密切相關(guān)，因此及時(shí)識(shí)別并糾正IDA與控制和治療IBD癥狀同等重要[9]。IDA是一種小細(xì)胞低色素性貧血，可發(fā)生在IBD的任意階段，并可作為IBD的首發(fā)癥狀出現(xiàn)[6]。鐵元素在多種細(xì)胞、細(xì)胞蛋白和酶的功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，參與體內(nèi)大多數(shù)系統(tǒng)和器官的能量代謝。因此，IDA可導(dǎo)致多種癥狀，并可影響多個(gè)器官[3,7]。尤其在老年患者中，IBD合并IDA與住院次數(shù)增加、殘疾、跌倒、感染、癡呆癥，甚至是更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[7]。IDA的常見(jiàn)臨床癥狀包括疲勞、頭痛、頭暈、注意力不集中、運(yùn)動(dòng)耐力下降及暈厥等[3,6]。在嚴(yán)重缺鐵的情況下，循環(huán)系統(tǒng)的功能可能會(huì)受到干擾，出現(xiàn)心律紊亂、收縮期心臟雜音、呼吸困難和心絞痛等癥狀；此外，可能伴有認(rèn)知能力受損、甲狀腺激素功能障礙、兒茶酚胺功能障礙、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、產(chǎn)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙、性欲喪失及兒童認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)發(fā)育不良等非血液學(xué)癥狀[7]。

二、鐵含量與腸道菌群

1.鐵含量影響腸道菌群

鐵是人體重要的微量元素，作為基本代謝途徑的重要輔助因子，其對(duì)維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)和宿主健康尤為重要[4]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，當(dāng)腸細(xì)胞對(duì)鐵的攝取量減少和(或)攝取受抑制時(shí)，未被吸收的鐵將進(jìn)入結(jié)腸，與腸道菌群相互作用，影響菌群的結(jié)構(gòu)和代謝[2,5,7]。在小鼠模型中，缺鐵會(huì)導(dǎo)致8個(gè)細(xì)菌科、9個(gè)細(xì)菌屬及46個(gè)操作分類單元(OTUs)顯著改變，其中雙歧桿菌屬、梭菌屬、琥珀酸弧菌屬及蘇黎世桿菌(Turicibacter)屬顯著增多，而脫硫弧菌屬和與類桿菌相關(guān)的OTU 1476顯著減少[13]。Muleviciene等[14]通過(guò)收集嬰幼兒糞便樣本進(jìn)行16S rRNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，IDA患者表現(xiàn)出類桿菌和變形桿菌的富集及放線菌和疣微菌門(mén)(Verrucomicrobia)的減少。在科水平上，IDA患者腸桿菌科和韋榮氏菌(Veillonellaceae)科的相對(duì)豐度顯著增加，而銅綠假單胞菌科的相對(duì)豐度減少。

此外，鐵對(duì)腸道菌群代謝的影響也不容忽視。腸道菌群通過(guò)酵解碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)，包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等[4]。SCFAs在維持人體腸道健康方面發(fā)揮著重要作用，如維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、參與宿主微生物信號(hào)傳導(dǎo)、抗炎、調(diào)控免疫及維持能量穩(wěn)態(tài)等[4,15]。然而，SCFAs的生成受鐵含量的制約，與正常對(duì)照組相比，缺鐵大鼠腸道中丁酸鹽和丙酸鹽水平顯著降低，乳桿菌和腸桿菌科豐度增多，而通過(guò)膳食補(bǔ)鐵可改善上述情況[4,7]。Dostal等[16]通過(guò)構(gòu)建模擬兒童腸道菌群的體外連續(xù)腸道發(fā)酵模型，發(fā)現(xiàn)鐵含量的減少可顯著影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)及其代謝活動(dòng)。因此，鐵含量不足可通過(guò)調(diào)控腸道菌群的結(jié)構(gòu)和代謝兩種途徑影響腸道菌群穩(wěn)態(tài)。

2.腸道菌群影響鐵含量

有趣的是，不僅鐵含量可影響腸道菌群，腸道菌群也可通過(guò)多種機(jī)制影響鐵含量[4,7]。如大腸埃希菌和沙門(mén)氏菌對(duì)鐵離子具有極強(qiáng)的親和力，可在缺鐵環(huán)境下與不飽和轉(zhuǎn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)性吸附鐵[4]。除大腸埃希菌外，還有許多其他腸道致病菌(如耶爾森菌、奈瑟菌和弧菌)也可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性利用血紅素中的鐵參與調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)[4,17]。腸桿菌科、鏈霉菌科和芽孢桿菌科可通過(guò)分泌鐵載體或螯合化合物從環(huán)境中收集鐵[18]。不僅如此，Reddy等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏活的腸道菌群的情況下，無(wú)菌大鼠的腸道對(duì)鐵的吸收量明顯減少，體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)被破壞[7,19]。因此，鐵吸收和鐵穩(wěn)態(tài)均受腸道菌群的影響。由此可見(jiàn)，鐵含量與腸道菌群之間密切相關(guān)。

三、炎癥性腸病合并缺鐵性貧血的補(bǔ)鐵治療

根據(jù)ECCO指南，一旦發(fā)現(xiàn)IBD患者患有IDA，應(yīng)立即啟動(dòng)補(bǔ)鐵治療，以糾正病因并補(bǔ)充足量的鐵儲(chǔ)備[6,20]。治療方式包括口服補(bǔ)鐵、靜脈補(bǔ)鐵、輸血和使用EPO等，其中口服補(bǔ)鐵和靜脈補(bǔ)鐵為主要治療方法[6]。

1.口服補(bǔ)鐵

(1)口服鐵劑：口服鐵劑因成本低、易獲取且便于管理，是目前最常用的鐵替代療法[6]。除非患者不耐受，否則靜止期IBD合并輕度IDA(Hb>100 g/L，臨床/內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果提示無(wú)活動(dòng)性炎癥且CRP水平正常)時(shí)，應(yīng)首選口服鐵劑進(jìn)行治療[3,6-7]。為使口服補(bǔ)鐵有效，建議連續(xù)口服6個(gè)月及以上以補(bǔ)充鐵儲(chǔ)備[21]?？诜F劑的推薦劑量為每日50～200 mg，ECCO指南建議每日的元素鐵劑量不應(yīng)超過(guò)100 mg[6，20]?；颊吣c道中存在的高比例未吸收鐵常導(dǎo)致惡心、嘔吐、排便習(xí)慣改變和腹痛等不良反應(yīng)，從而影響患者的依從性[6]。此外，口服鐵劑對(duì)腸道菌群也有重要影響，可破壞腸道菌群的多樣性，降低產(chǎn)氣柯林斯菌、普氏桿菌、布氏瘤胃球菌及Dorea sp的豐度[5]。研究表明，口服補(bǔ)鐵與糞便中鈣衛(wèi)蛋白增加、腸桿菌增多及雙歧桿菌減少相關(guān)[7]。在小鼠模型中，口服鐵劑導(dǎo)致腸道有益菌群減少和致病菌增多[7]。De Silva等[22]研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的剩余鐵可通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激來(lái)加劇IBD的活動(dòng)性。此外，口服鐵劑還可通過(guò)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子加劇IBD[7,9]。Mahalhal等[2]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦提示，膳食鐵過(guò)量將加重葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘發(fā)的急性結(jié)腸炎，并與嚴(yán)重的腸道菌群紊亂相關(guān)。另一方面，腸黏膜炎癥的存在亦可進(jìn)一步加劇鐵的吸收不良和腸道菌群紊亂[6-7]。上述研究結(jié)果均表明，盡管口服鐵劑對(duì)治療IBD合并IDA有一定療效，但其不良反應(yīng)亦不容忽視，尤其是對(duì)腸道菌群及IBD活動(dòng)性的影響。

(2)口服益生菌：近年來(lái)，益生菌在治療IDA中的作用逐漸引起關(guān)注。王征等[23]通過(guò)聯(lián)合口服益生菌(雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊)和小劑量鐵劑(蛋白琥珀酸鐵口服溶液，2 mg/kg)，調(diào)節(jié)IDA患兒的腸道菌群，促進(jìn)鐵劑吸收，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，在提升治療效果的同時(shí)顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率，與邵華等[5]的研究結(jié)果一致。此外，Zhao等[24]從中國(guó)傳統(tǒng)發(fā)酵食品中篩選出具有富鐵能力的益生菌NKU556，并證實(shí)口服該益生菌后，可顯著減輕小鼠的結(jié)腸炎癥，同時(shí)促進(jìn)鐵的吸收。由此可見(jiàn)，重視并合理利用腸道菌群在IBD合并IDA中的作用將在極大程度上提升口服鐵劑的療效并減輕其不良反應(yīng)。

2.靜脈補(bǔ)鐵

ECCO指南建議，對(duì)于活動(dòng)期IBD、嚴(yán)重貧血(Hb<100 g/L)及需同時(shí)使用EPO治療的患者，和(或)對(duì)口服鐵劑不耐受者，一線治療方案均為靜脈補(bǔ)鐵，包括低分子右旋糖酐鐵、羧基麥芽糖鐵、蔗糖鐵、葡萄糖酸亞鐵等[6-7，20]。靜脈補(bǔ)鐵的總劑量可使用Ganzoni公式計(jì)算：補(bǔ)鐵總劑量(mg)=體重(kg)×[Hb目標(biāo)值(g/L)-Hb實(shí)際值(g/L)]×2.4+儲(chǔ)備鐵(mg)[6-7]。此外，F(xiàn)ERGIcor試驗(yàn)公布了一個(gè)更簡(jiǎn)單、有效的靜脈補(bǔ)鐵方案(表1)[6-7]。靜脈補(bǔ)鐵的主要優(yōu)點(diǎn)是避免鐵對(duì)胃腸道的直接刺激，極大程度上減弱鐵對(duì)腸道菌群和腸道炎癥的影響，患者依從性較好且提升Hb水平的效率更高[6-7]。與此同時(shí)，靜脈補(bǔ)鐵也存在許多缺點(diǎn)：如價(jià)格昂貴，易導(dǎo)致過(guò)敏、瘙癢、呼吸困難、肌肉酸痛、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)，甚至存在過(guò)敏性休克和心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)。因此，在進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵后，患者應(yīng)接受至少0.5 h監(jiān)測(cè)[3,7]。

四、總結(jié)與展望

IDA是IBD最常見(jiàn)的腸外表現(xiàn)之一，嚴(yán)重影響IBD患者的生活質(zhì)量，且與住院次數(shù)增多和更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[3,7]。然而，目前常用的IDA治療方法均伴隨不同程度的不良反應(yīng)，影響補(bǔ)鐵效果及患者依從性。重視腸道菌群在IBD合并IDA的發(fā)病機(jī)制及治療中的作用，研究出療效好且不良反應(yīng)小的補(bǔ)鐵方案對(duì)改變上述情況至關(guān)重要。