生酮飲食在疾病治療中的研究進(jìn)展

朱思源, 王安東, 嚴(yán)雪冰

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2. 揚(yáng)州大學(xué), 江蘇 揚(yáng)州, 225009)

生酮飲食是一種以高脂肪、低碳水化合物、蛋白質(zhì)及其他營(yíng)養(yǎng)素適宜比例構(gòu)成為特點(diǎn)的飲食方式，其目的是通過(guò)限制碳水化合物的攝入而將葡萄糖代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槔猛w的脂肪代謝[1]。生酮飲食能夠降低血糖水平，增加游離脂肪酸及酮類水平，進(jìn)而影響神經(jīng)元興奮性，因此其最早應(yīng)用于難治性癲癇的控制并逐漸推廣到其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病(如帕金森病和阿爾茨海默病)的治療中[2-3]。近年來(lái)，隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展及疾病動(dòng)物模型的改良，越來(lái)越多的研究[4-5]發(fā)現(xiàn)生酮飲食不僅可以用于新型冠狀病毒肺炎、肥胖、糖尿病等疾病的治療，而且可作為輔助治療手段用于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。本研究對(duì)生酮飲食在上述疾病治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期豐富疾病飲食治療理論體系，并為臨床實(shí)踐中優(yōu)化生酮飲食策略提供理論基礎(chǔ)。

1 生酮飲食與難治性癲癇

難治性癲癇約占癲癇患者的1/3，既往研究[6]表明營(yíng)養(yǎng)性生酮飲食可通過(guò)調(diào)控腸道菌群有效控制難治性癲癇發(fā)作。在一項(xiàng)納入20例難治性癲癇患兒的單臂研究[7]中，半數(shù)患兒在經(jīng)過(guò)6個(gè)月營(yíng)養(yǎng)性生酮飲食干預(yù)后癥狀得到有效控制，菌群測(cè)序分析表明生酮飲食增加了患者腸道中擬桿菌門豐度而減少了厚壁菌門豐度，提示腸道菌群可作為有效治療生酮飲食的潛在標(biāo)記物。進(jìn)一步機(jī)制研究[8]表明，生酮飲食增加了腸道中Akkermansia和Parabacteroides的豐度，進(jìn)而引起小鼠海馬體中γ-氨基丁酸和谷氨酸水平上升，最終發(fā)揮抗癲癇作用。此外，研究者[9]通過(guò)分析難治性癲癇患兒的腦脊液發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可減少腦脊液中白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)及CC趨化因子7(CCL7)等細(xì)胞因子水平，提示生酮飲食也可能通過(guò)調(diào)控宿主免疫反應(yīng)發(fā)揮抗癲癇作用。在一項(xiàng)納入55例難治性癲癇成人患者的單臂研究[10]中, 3個(gè)月的生酮飲食干預(yù)后, 60%的患者癲癇發(fā)作得到有效控制, 76%的患者癲癇嚴(yán)重程度改善, 87%的患者生活質(zhì)量得以提高。在一項(xiàng)國(guó)內(nèi)生酮飲食治療兒童難治性癲癇的Meta分析[11](n=331)中，生酮飲食在3、6、12個(gè)月的有效率分別達(dá)68%、76%、80%, 而其常見不良反應(yīng)包括消化系統(tǒng)疾病、感染及泌尿系統(tǒng)結(jié)石等，并且該研究提出患兒及家長(zhǎng)依從性可能是影響治療效果的重要因素。由此可見，生酮飲食在難治性癲癇治療領(lǐng)域得到較為成熟的開展，未來(lái)更多機(jī)制研究將有助于生酮飲食治療在該領(lǐng)域的優(yōu)化與推廣。

2 生酮飲食與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)

COVID-19是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的傳染性疾病。研究[12]表明高脂飲食及高碳水化合物攝入可引起肥胖及代謝系統(tǒng)疾病，進(jìn)而增加COVID-19感染風(fēng)險(xiǎn)及加重臨床癥狀，提示飲食干預(yù)在預(yù)防疾病感染及改善預(yù)后中的潛在價(jià)值。危重COVID-19患者易發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征(CSS), 其臨床特征主要為急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克、多器官功能衰竭及彌散性血管內(nèi)凝血。既往研究[13]發(fā)現(xiàn)生酮飲食可通過(guò)增加循環(huán)R-β-羥基丁酸(R-BHB)的含量改變能量代謝、氧化還原反應(yīng)及調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，進(jìn)而利于宿主清除SARS-CoV-2病毒及緩解CSS癥狀。此外，研究者[14]提出生酮飲食可以減少M(fèi)1巨噬細(xì)胞有氧糖酵解中葡萄糖利用，進(jìn)而減少多種促炎細(xì)胞因子(如干擾素γ、腫瘤壞死因子α及白細(xì)胞介素1β)分泌并最終預(yù)防CSS發(fā)生，而相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。在一項(xiàng)納入102例COVID-19患者的回顧性研究[15]中，生酮飲食干預(yù)組較標(biāo)準(zhǔn)飲食干預(yù)組有著更低的病死率(8.8%對(duì)比27.9%)及轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室治療比率(2.9%對(duì)比19.1%), 并且未見生酮飲食干預(yù)相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究[16]發(fā)現(xiàn)，生酮飲食產(chǎn)生的酮體可以與SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白殘基進(jìn)行作用，進(jìn)而改變其構(gòu)象并使其失活，最終抑制病毒在感染者體內(nèi)擴(kuò)散及體外傳播。高齡是影響COVID-19進(jìn)展及預(yù)后的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，研究者[17]利用生酮飲食干預(yù)冠狀病毒感染的老年小鼠后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組臨床癥狀較對(duì)照組明顯緩解; 進(jìn)一步的機(jī)制研究表明體內(nèi)酮體含量增多能夠增加γδT細(xì)胞比率、抑制NLRP3炎癥小體的激活及減少肺組織中致病性單核細(xì)胞的數(shù)量，因此生酮飲食有望改善老年COVID-19患者的臨床癥狀及預(yù)后。然而，盡管既往研究表明生酮飲食可應(yīng)用于COVID-19的輔助治療，但是仍缺少大樣本量、多中心的臨床試驗(yàn)來(lái)明確具體療效及不良反應(yīng); 同時(shí)，由于病毒株不斷變異，生酮飲食拮抗不同變異株致病及傳播的功效及具體機(jī)制也有待更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)探究。

3 生酮飲食與代謝性疾病

3.1 生酮飲食與肥胖

肥胖通常定義為體質(zhì)量指數(shù)(BMI)大于28 kg/m2, 是目前世界范圍內(nèi)主要的公共健康問(wèn)題之一。近年來(lái)臨床研究[18]表明，生酮飲食能夠幫助肥胖患者有效控制體質(zhì)量。一項(xiàng)納入70例重度肥胖患者的回顧性研究[19], 采用極低熱量的生酮飲食干預(yù)后，患者的BMI、脂肪量及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平較干預(yù)前顯著降低，進(jìn)一步亞組分析表明男性肥胖患者較女性肥胖患者在體質(zhì)量減輕及肝功能改善方面獲益更多。在另一項(xiàng)納入40例超重或肥胖男性患者的回顧性研究[20]中，極低熱量的生酮飲食不僅可以減輕體質(zhì)量，降低血糖及甘油三酯水平，而且有助于改善下丘腦-垂體-睪丸軸功能，降低下尿路癥狀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示生酮飲食在肥胖男性患者的泌尿系統(tǒng)疾病治療中具有較好的應(yīng)用前景。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[21]中, 39例肥胖患者分別接受2個(gè)月的生酮飲食(n=20)及標(biāo)準(zhǔn)低熱量飲食(n=19)干預(yù)，結(jié)果表明生酮飲食在減少內(nèi)臟脂肪組織面積及肝臟脂肪比例方面較標(biāo)準(zhǔn)低熱量飲食更具優(yōu)勢(shì)，提示極低熱量的生酮飲食可用于治療肥胖合并非酒精性脂肪肝患者。此外，一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)肥胖/超重女性患者的多中心研究[22]表明，生酮飲食在減輕體質(zhì)量的同時(shí)也改善了心血管疾病相關(guān)代謝指標(biāo)，而對(duì)肝腎及甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯影響，提示極低熱量的生酮飲食可降低女性肥胖患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。既往機(jī)制研究[23]表明，生酮飲食可以通過(guò)減少食欲及脂肪合成、增加脂肪分解及糖異生代謝消耗等途徑減輕體質(zhì)量。近年來(lái)隨著測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，越來(lái)越多研究表明生酮飲食可通過(guò)影響腸道菌群治療肥胖。作者所在團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)16sRNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)生酮干預(yù)組小鼠腸道中Roseburia細(xì)菌豐度顯著增加，且既往研究[24]表明該細(xì)菌可拮抗高脂飲食誘導(dǎo)的體質(zhì)量增加。在一項(xiàng)小樣本(n=15)臨床研究[25]中, 12周的改良生酮飲食方案可以顯著降低肥胖人群的BMI，進(jìn)一步腸道菌群分析表明上述飲食方案通過(guò)減少腸道中毛螺菌科ND3007、假單胞菌及Blautia等細(xì)菌豐度來(lái)改善腸道菌群總體結(jié)構(gòu)。由此可見，生酮飲食治療在肥胖人群中具有較好的應(yīng)用前景，但肥胖治療周期長(zhǎng)且干擾因素多，因而在制訂飲食方案時(shí)應(yīng)充分考慮患者健康狀況、生活方式及對(duì)飲食治療的長(zhǎng)期依從性，盡可能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化生酮飲食干預(yù)的新理念。

3.2 生酮飲食與糖尿病

既往研究[26]表明1型糖尿病患者血酮升高會(huì)增加微血管、腦及肝腎疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因而生酮飲食目前大多應(yīng)用于2型糖尿病患者的血糖控制。一項(xiàng)納入648例2型糖尿病患者的Meta分析[27]表明，相較于其他糖尿病飲食，極低碳水化合物的生酮飲食不僅在3、6個(gè)月內(nèi)能夠更顯著降低糖化血紅蛋白水平、減輕體質(zhì)量，而且在12個(gè)月內(nèi)能增加高密度脂蛋白膽固醇水平、降低甘油三酯水平及減少降糖藥物的使用。另一項(xiàng)類似的Meta分析[28]發(fā)現(xiàn)生酮飲食可使2型糖尿病患者的快速血糖平均下降1.29 mmol/L并改善脂類代謝功能。在肥胖相關(guān)2型糖尿病中，臨床試驗(yàn)[29]表明極低熱量的生酮飲食較標(biāo)準(zhǔn)低熱量飲食能更有效地降低BMI及糖化血紅蛋白水平，改善飲食行為及生活質(zhì)量，最終使患者減少甚至停用降糖藥物。研究[30]表明，極低碳水化合物的生酮飲食一方面可以改善機(jī)體氧化狀態(tài)，進(jìn)而降低糖化血紅蛋白水平，另一方面其產(chǎn)生的酮體可通過(guò)減少肝糖排出而直接降低血糖水平。糖異生是血糖升高的主要原因之一，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是抑制糖異生的重要因素。研究者[31]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)生酮飲食雖然能夠降低血糖水平，但是會(huì)抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化水平及上調(diào)促糖異生相關(guān)基因表達(dá)水平，因此生酮飲食控制血糖的具體分子機(jī)制仍需要更多的基礎(chǔ)研究來(lái)明確。然而，盡管生酮飲食具有較好的降糖效果，最新研究[32]表明生酮飲食干預(yù)的2型糖尿病小鼠易發(fā)生肝纖維化，而高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練則可通過(guò)抑制生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子β/Smad信號(hào)緩解上述負(fù)面反應(yīng)。此外，生酮飲食會(huì)誘發(fā)或加重鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2抑制劑(SGLT2I)相關(guān)酮癥酸中毒，因而在指導(dǎo)服用此類藥物患者進(jìn)行生酮飲食時(shí)應(yīng)充分進(jìn)行患者宣教并制訂精細(xì)化的隨訪監(jiān)測(cè)方案。由此可見，生酮飲食能夠有效降低糖尿病患者血糖水平，進(jìn)而減少降糖藥物使用，然而其具體調(diào)控血糖的分子機(jī)制仍有待明確，同時(shí)如何科學(xué)化地全程管理患者以減少生酮飲食相關(guān)負(fù)面反應(yīng)也是未來(lái)值得關(guān)注的問(wèn)題[33]。

4 生酮飲食與惡性腫瘤

在正常細(xì)胞中，生酮飲食通過(guò)脂肪酸氧化合成的酮體轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A, 隨后進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)供能以維持細(xì)胞生物學(xué)功能; 而腫瘤細(xì)胞通常依賴于有氧糖酵解產(chǎn)生ATP供能進(jìn)而維持其生長(zhǎng)，但不能有效利用酮體產(chǎn)生ATP供能，因而研究者推測(cè)生酮飲食可通過(guò)限制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)能來(lái)發(fā)揮抑癌效應(yīng)[34]。在膠質(zhì)瘤中，生酮飲食可抑制腫瘤干性細(xì)胞的增殖及自我更新能力，機(jī)制研究[35]表明生酮飲食抑制腫瘤干性細(xì)胞的葡萄糖攝取及糖酵解，進(jìn)而導(dǎo)致ATP減少并抑制干性標(biāo)記物的表達(dá)水平。在肝細(xì)胞癌中，限制性生酮飲食可以通過(guò)降低血糖及調(diào)控胰島素反饋抑制mTORC1信號(hào)，進(jìn)而改變腫瘤代謝微環(huán)境并最終發(fā)揮抑癌效應(yīng)[36]。促炎細(xì)胞因子在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，而限制性生酮飲食可通過(guò)改善機(jī)體胰島素敏感性抑制促炎細(xì)胞因子的分泌[37]。在甲狀腺未分化癌小鼠模型中，生酮飲食聯(lián)合抗氧化的N-乙酰半胱氨酸通過(guò)抑制糖酵解應(yīng)激及活性氧相關(guān)信號(hào)通路來(lái)減緩腫瘤的生長(zhǎng)速度[38]。在結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型中，盡管生酮飲食不能有效縮小腫瘤體積，但能顯著延長(zhǎng)生存時(shí)間，減少腹水量，改善貧血及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，初步機(jī)制研究[39]表明生酮飲食可能通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A表達(dá)水平來(lái)減輕腹水癥狀，因而生酮飲食有望成為伴有腹水的晚期腫瘤患者的最佳支持治療方式。一項(xiàng)納入17篇?jiǎng)游镅芯康腗eta分析[40]表明，生酮飲食可顯著減少荷瘤動(dòng)物的腫瘤質(zhì)量和(或)體積并延長(zhǎng)生存時(shí)間，多元回歸分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)脂肪與碳水化合物較蛋白成分比為4∶1時(shí)，荷瘤動(dòng)物的生存獲益最大。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[41]還表明生酮飲食可以通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖物而激活受體γ信號(hào)通路及抑制促炎因子表達(dá)水平，預(yù)防紫杉醇誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變，提示其在防治特定化療藥物的不良反應(yīng)中具有潛在價(jià)值。然而，在基于宮頸癌細(xì)胞株HeLa構(gòu)建的裸鼠移植瘤模型中，生酮飲食卻能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，機(jī)制研究[42]表明該細(xì)胞株可能通過(guò)自身酮體降解酶(如3-羥丁酸脫氫酶1/2)，并利用酮體提供能量，提示生酮飲食抑癌效應(yīng)可能因腫瘤細(xì)胞的分子表型而存在差異。

由于生酮飲食在體內(nèi)外基礎(chǔ)研究中取得較好的結(jié)果，研究者開始通過(guò)臨床試驗(yàn)明確其在腫瘤治療中的實(shí)際效果。在一項(xiàng)納入41例接受放療的非轉(zhuǎn)移性直腸癌患者臨床研究[43]中，生酮飲食干預(yù)組較對(duì)照組有著更高的接近完全緩解率(50%對(duì)比14%), 提示生酮飲食可能增強(qiáng)直腸腫瘤對(duì)放療的敏感性。在接受放療的乳腺癌患者中，小樣本研究[44](n=59)表明生酮飲食可以改善患者的情緒功能、社交功能、睡眠質(zhì)量等生活質(zhì)量相關(guān)要素，同時(shí)對(duì)肝腎功能無(wú)明顯副作用。另一項(xiàng)類似的研究[45]表明生酮飲食不僅改善了Ⅱ～Ⅲ期腫瘤患者的生活質(zhì)量，而且有助于促進(jìn)這類患者的心理健康。在接受化療的局部進(jìn)展期乳腺癌患者中，生酮飲食有助于縮小腫瘤體積及降低腫瘤分期，并且研究者推測(cè)其可能通過(guò)升高IL-10、降低腫瘤壞死因子α及胰島素水平發(fā)揮抗癌效應(yīng)[46]。近年來(lái)，少數(shù)研究[47]還發(fā)現(xiàn)生酮飲食還能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑[如抗程序性死亡受體1(PD-1)、程序性死亡受體-配體1(PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抗體]的抗腫瘤效果。研究者發(fā)現(xiàn)生酮飲食可以通過(guò)改變細(xì)胞能量狀態(tài)、下調(diào)PD-L1表達(dá)、上調(diào)I型干擾素及抗原提呈基因表達(dá)增強(qiáng)抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)治療的抑癌效應(yīng)。另一項(xiàng)研究[48]發(fā)現(xiàn)生酮飲食產(chǎn)生的3-羥基丁酸改變小鼠腸道菌群，進(jìn)而增加趨化因子受體3(+)CD8(+)T細(xì)胞數(shù)量并抑制PD-L1表達(dá)，最終協(xié)同PD-1抑制劑抑制腫瘤生長(zhǎng)。由此可見，限制性生酮飲食不僅能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)及改善腫瘤患者生活質(zhì)量，而且可以增強(qiáng)其他抗癌治療手段的臨床效果并減輕其毒副反應(yīng)。后續(xù)研究中，一方面生酮飲食在不同腫瘤治療中的應(yīng)用價(jià)值仍需要更多的大樣本、多中心臨床試驗(yàn)來(lái)明確，另一方面生酮飲食是否能夠用于伴有癌前病變高風(fēng)險(xiǎn)人群的腫瘤預(yù)防也是值得探索的方向。

5 生酮飲食與其他疾病

研究[49]顯示生酮飲食不僅有效改善了多項(xiàng)疾病相關(guān)生化指標(biāo)如黃體生成素、卵泡刺激素及性激素結(jié)合球蛋白等的水平，而且減少了雄激素分泌，提示生酮飲食在治療PCOS中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中，生酮飲食相較于標(biāo)準(zhǔn)飲食可以顯著提高小鼠認(rèn)知能力，其機(jī)制可能為生酮飲食能夠減少創(chuàng)傷性腦損傷誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)及皮質(zhì)中神經(jīng)元變性[50]。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，短期的生酮飲食在治療成人創(chuàng)傷性腦損傷中未見不良反應(yīng)，提示其具有較好的安全性[51]。此外，有關(guān)機(jī)制研究[52]推測(cè)生酮飲食可以通過(guò)胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平影響基底角質(zhì)細(xì)胞增殖及濾泡上皮脫落，進(jìn)而抑制痤瘡的發(fā)生發(fā)展，提示其可作為治療痤瘡的有效手段。在大樣本隨機(jī)對(duì)照研究[53]中，長(zhǎng)期生酮飲食雖然能增強(qiáng)阿爾茲海默病患者的認(rèn)知能力及改善腦代謝相關(guān)生物標(biāo)記物，但是可能導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)量減輕及胃腸道反應(yīng)等治療相關(guān)不良事件。相較于健康人群，自閉癥患者前額皮質(zhì)中具有較低的組蛋白乙?；剑钚卵芯縖54]通過(guò)構(gòu)建自閉癥小鼠模型發(fā)現(xiàn)生酮飲食干預(yù)可以促進(jìn)前額皮質(zhì)神經(jīng)元中組蛋白乙?；?，進(jìn)而改善小鼠社交缺陷癥狀。一項(xiàng)臨床薈萃分析[55]表明，生酮飲食可以顯著改善自閉癥患兒的核心癥狀，但是由于僅納入2項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因而其在自閉癥患兒中的實(shí)際療效仍有待于更多臨床研究來(lái)確證。

6 生酮飲食的負(fù)面影響

盡管生酮飲食在諸多疾病治療中存在正面作用，但是也有文獻(xiàn)報(bào)道其負(fù)面影響。首先，生酮飲食不僅能夠減少腸道菌群的多樣性，而且可導(dǎo)致部分益生菌(如乳桿菌屬)豐度減少，進(jìn)而可能影響腸道微生態(tài)及宿主健康[24]; 其次，生酮飲食脂肪含量高，其長(zhǎng)期應(yīng)用是否會(huì)增加罹患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)尚不明確[56], 同時(shí)部分臨床研究提示生酮飲食雖然能夠在短期內(nèi)治療肥胖，但其長(zhǎng)期減輕體質(zhì)量的效果尚存爭(zhēng)議[26], 體內(nèi)外試驗(yàn)[57]還發(fā)現(xiàn)生酮飲食可抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能及促進(jìn)心肌纖維化，提示長(zhǎng)期生酮飲食可能增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn); 再次，短期生酮飲食會(huì)出現(xiàn)乏力、頭痛、惡心、低血糖、肝功能異常等癥狀，長(zhǎng)期則會(huì)出現(xiàn)骨密度減少、腎結(jié)石、視神經(jīng)病變等癥狀[26]; 最后，生酮飲食結(jié)構(gòu)中缺少足量的水果和蔬菜，導(dǎo)致機(jī)體茶多酚及抗氧化劑攝入不足，同時(shí)也會(huì)引起便秘等胃腸道癥狀[30]。因此，對(duì)于健康人群，長(zhǎng)期生酮飲食可能存在風(fēng)險(xiǎn)大于獲益; 對(duì)于患者，臨床醫(yī)師既要根據(jù)個(gè)體情況全面評(píng)估生酮飲食可行性及風(fēng)險(xiǎn)獲益比，也要制訂個(gè)體化生酮飲食方案、精細(xì)化隨訪及副反應(yīng)處理方案。

7 問(wèn)題與展望

綜上所述，近年來(lái)生酮飲食在疾病治療中的應(yīng)用備受關(guān)注，但是仍有許多問(wèn)題有待解決。首先，除難治性癲癇外，生酮飲食在肥胖、糖尿病及心血管疾病中的臨床應(yīng)用價(jià)值仍未明確，需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)探究; 其次，由于長(zhǎng)期生酮飲食可能會(huì)增加某些腫瘤(如結(jié)直腸癌)、心血管疾病及代謝異常等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)生酮飲食人群進(jìn)行嚴(yán)密隨訪檢查就顯得尤為重要; 再次，在正常生理及疾病條件下，生酮飲食對(duì)宿主免疫系統(tǒng)及腸道菌群的影響有待于更多的基礎(chǔ)研究來(lái)明確; 最后，如何優(yōu)化傳統(tǒng)生酮飲食方案以減少相關(guān)副反應(yīng)對(duì)于保證飲食治療延續(xù)性顯得尤為關(guān)鍵。相信隨著生酮飲食策略的不斷優(yōu)化，其有望成為改善特定患者人群臨床轉(zhuǎn)歸及生活質(zhì)量的重要輔助治療手段。