胰腺癌可切除評價標準發(fā)展的回顧和展望

耿朋霄，陳旭陽，王許安，劉穎斌，彭淑牖

（1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 膽胰外科/上海市腫瘤研究所（癌基因與相關基因國家重點實驗室）/上海市膽道疾病研究重點實驗室，上海 200127；2.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 杭州 310006）

胰腺癌位居我國惡性腫瘤相關病死率第6位，患者5 年生存率只有7.2%～9.0%[1]。胰腺癌具有早期診斷困難，侵襲性強，預后差的特點。21世紀以來，隨著外科學技術和多學科治療（multiple disciplinary treatment，MDT）的發(fā)展，胰腺癌治療模式出現(xiàn)了由外科學到腫瘤學的轉(zhuǎn)變[2]，胰腺癌可切除評價手段亦隨之轉(zhuǎn)變。本文將從局部解剖學階段到腫瘤學階段對胰腺癌可切除評價標準進行綜述。

1 局部解剖學階段

盡管化、放療等輔助治療亦是胰腺癌的有效治療手段，但手術切除仍是改善胰腺癌患者預后的主要方式。術中能否達到R0切除顯著影響胰腺癌患者預后情況。因此，影像學評估腫瘤侵犯的主要血管是否可切除重建是評估胰腺癌可切除性的最直觀手段。隨著外科學技術的發(fā)展，使聯(lián)合門靜脈（portal vein，PV）、腸系膜上靜脈（superior mesenteric vein，SMV）甚至腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA）切除的胰腺癌根治術成為可能，推動了胰腺癌可切除標準的更新。

胰腺癌可切除評估最初基于AJCC癌癥分期，分為可切除（Ⅰ、Ⅱ期）和不可切除（局部進展Ⅲ期，遠處轉(zhuǎn)移Ⅳ期）。2001年，Mehta等[3]將動脈周圍脂肪間隙缺失大于180°，且持續(xù)長度超過1 cm，歸于邊緣可切除（marginally resectable）；累及PV或SMV的微小病變，歸于可切除；而累及腹腔干、肝動脈、胃左動脈、包繞SMA及結腸動脈根部，歸于不可切除。該研究指出，邊緣可切除胰腺癌接受新輔助治療后可在術后淋巴結陽性率和R0切除方面優(yōu)于可切除胰腺癌，并具有較好預后。2005 年，美國安德森癌癥中心提出介于可切除和局部進展之間的“交界可切除”（borderline resectable，BR）概念，并于2006年給出詳細定義：“腫瘤累及肝總動脈但未觸及腹腔干；腫瘤觸及SMA≤180°；SMV、PV短段閉塞”[4-5]。隨后NCCN沿用安德森癌癥中心標準，并在指南中單獨列出“交界可切除胰腺癌”概念。

局部解剖學階段是胰腺癌可切除評估的最初階段。盡管本階段以影像學表現(xiàn)為基礎，可切除評價標準相對直觀，但是具有以下三方面缺陷：（1）評估標準的確定以臨床經(jīng)驗為導向，各中心標準多數(shù)采用模糊描述，并且缺乏統(tǒng)一性；（2）僅評估本階段胰腺癌手術切除解剖學方面的可行性，對患者整體情況缺乏評估；（3）影像學檢查具有檢查“窗口”，部分微小轉(zhuǎn)移病灶無法檢出。

2 腫瘤學階段

新輔助治療（neoadjuvant therapy，NAT）和轉(zhuǎn)化治療進一步提升了胰腺癌手術可行性和R0切除率。MDT模式將胰腺癌的治療理念由外科學層面提升為腫瘤學層面，胰腺癌可切除性不僅評估解剖學可切除性，腫瘤生物學特征和患者全身因素被更多考慮在內(nèi)。因此與局部解剖學階段相比，腫瘤學階段胰腺癌可切除評估更加“系統(tǒng)性”。

2008年安德森癌癥中心Katz等[6]在局部解剖學基礎上擴展了交界可切除概念，將交界可切除分為A型（局部解剖可切除）、B型（疑似胰腺外轉(zhuǎn)移病灶）、C型（一般狀態(tài)差或存在嚴重合并癥）。2012年Tzeng等[7]基于臨床回顧性研究在上述分型基礎上細化了交界可切除概念，并指出B型和C型交界可切除手術治療后可達到與可切除胰腺癌相近的生存期。2016年國際胰腺病協(xié)會（IAP）整合上述標準，提出交界可切除胰腺癌的“ABC標準”：（1）解剖學因素（anatomic factors）：腫瘤與腸系膜上動脈或腹腔動脈接觸小于180°而未見狹窄或畸形；腫瘤與肝總動脈接觸而未累及肝固有動脈或腹腔動脈；腫瘤與腸系膜上靜脈或門靜脈接觸，但未超出十二指腸下緣。（2）生物學因素（biological factors）：解剖標準可能可切除，伴區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移或可疑遠處轉(zhuǎn)移灶，CA199＞500 U/mL。（3）條件因素（conditional factors）：解剖和生物學標準可能切除，ECOG評分≥2[8]。

同年，美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）將可切除和交接可切除胰腺癌歸類為“潛在可治愈胰腺癌”，ASCO指南中指出，符合下列條件的患者推薦行手術切除：無遠處轉(zhuǎn)移；患者耐受手術治療；無腸系膜血管受累影像學證據(jù)；CA199（無黃疸）提示可能治愈的疾病。此外指南推薦：存在疑似胰腺外轉(zhuǎn)移的影像學表現(xiàn)，目前不耐受手術治療，影像學見腸系膜血管受累，CA199（無黃疸）提示播散性疾病，患者行術前治療[9]。

腫瘤學階段是胰腺癌可切除評價的現(xiàn)有階段，與前階段相比系統(tǒng)性更強，但仍存在以下兩方面不足。（1）目前對胰腺癌的生物學特性了解甚少。盡管部分胰腺癌患者達到R0 切除，但仍出現(xiàn)術后早期復發(fā)，目前推斷是由于胰腺癌早期即存在微小轉(zhuǎn)移灶但現(xiàn)有醫(yī)學手段無法檢出。在一項回顧性研究中，T1分期患者中30.1%存在淋巴結陽性，10.8%出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[10]。（2）現(xiàn)有主要腫瘤標志物CA199 不能覆蓋所有胰腺癌患者，Lewis抗原陰性的胰腺癌患者無CA199升高表現(xiàn)。值得注意的是，研究表明其他血清腫瘤標志物及新型標志物也可能具有預測胰腺癌術后情況的潛能[11]。Liu等[11]對上海市1 312例胰腺癌病例進行回顧性研究，指出CEA+/CA125+/CA199≥1 000 U/L與胰腺癌隱匿性轉(zhuǎn)移及術后不良預后相關。而對于Lewis陰性患者，CEA、CA125有潛力替代CA199作為胰腺癌腫瘤標志物[12]。

3 新輔助治療時代下胰腺癌可切除評估

新輔助治療時代下，胰腺癌的治療正在由“surgery first”向“surgery last”轉(zhuǎn)變。目前已有相關臨床研究證實了新輔助治療的有效性。PREOPANC研究是首個完成的胰腺癌新輔助治療相關的多中心Ⅲ期隨機對照研究，其結果表明：與早期手術相比，以吉西他濱為基礎的新輔助化療可以提高交界可切除胰腺癌的總生存期（overall survival，OS）[13-14]。2022年ASCO年會中，尚未結束的AIO-NEONAX研究結果提示，相比于術后吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案輔助化療，同方案新輔助治療可更顯著提高可切除胰腺癌患者的OS。對于胰腺癌新輔助治療方案，由于缺少高質(zhì)量的隨機對照研究，目前尚無明確指南。目前國內(nèi)外指南均推薦交界可切除胰腺癌和高復發(fā)風險的可切除胰腺癌行新輔助治療。新輔助治療后手術可行性的評估也正在進入到腫瘤學階段，主要包括局部解剖學和腫瘤生物學方面的評價。2021 版NCCN指南指出：局部解剖學方面以影像學為基礎，評估腫瘤未見明確進展、受累大血管可重建；腫瘤學方面主要評估腫瘤標志物CA199水平穩(wěn)定或下降；此類胰腺癌患者均可行手術治療。對于局部進展期胰腺癌，2021 版NCCN指出，患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后CA199 下降超過50%，臨床狀態(tài)改善，可考慮行手術治療。

胰腺癌腫瘤學特性的個體差異較大，腫瘤學特性差的胰腺癌可能與術后早期復發(fā)有關，患者手術獲益可能性較低。楊尹默等[15]通過比較早期復發(fā)（無復發(fā)生存期≤9個月）與晚期復發(fā)患者的潛在評估指標，指出腫瘤大小、CT可見腫大淋巴結、CA199＞235 U/mL、CA125＞35 U/mL為胰腺癌早期復發(fā)的術前危險因素。此外，年齡、開腹手術、手術時間、血管受累、未達R0切除、術后并發(fā)癥（胰漏、膽漏、腹腔感染、胃排空延遲）等被認為是胰腺癌早期復發(fā)的術中/術后危險因素。2022年，Oba等[16]通過綜合評價CA199、新輔助治療、腫瘤部位及大小、患者性別、年齡、Charlson/Deyo評分、醫(yī)療機構等級等8項術前指標，采用列線圖預測胰腺癌患者術后預后情況，分析表明，總評分小于190 分的患者手術切除有較好的預后，而總評分大于394 分的患者預后較差。該研究認為，評估術前指標對胰腺癌預后判斷有較大參考價值，并認為局部解剖學和影像學評價不推薦作為胰腺癌可切除的獨立評價因素。在未來，上述評價指標可以通過精準篩選可手術獲益的患者，為胰腺癌可切除評價提供新的進展。

對于M1期胰腺癌，已有臨床研究表明，手術切除可改善部分符合條件的胰腺癌肝寡轉(zhuǎn)移患者的預后情況。一項Meta分析指出，針對胰腺癌肝寡轉(zhuǎn)移患者，與單純化療患者的OS（11.0～16.4個月）相比，化療后手術的患者OS（23.0～56.0個月）顯著提高[17]。而Crippa等[18]的一項胰腺癌肝寡轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)綜述表明，術前新輔助化療的患者OS（34.0～56.0個月）顯著高于直接手術的患者（7.6～14.5個月）。本中心一項回顧性研究結果顯示，肝寡轉(zhuǎn)移胰體尾部胰腺癌手術切除治療的OS（16.8個月）顯著高于系統(tǒng)化療（8個月）[19]。目前胰腺癌寡轉(zhuǎn)移新輔助治療后的手術評價標準尚缺乏規(guī)范指南。普遍認為，新輔助治療后影像學評價轉(zhuǎn)移灶無明顯進展、CA199顯著降低、一般情況良好的患者，可通過手術切除獲益[18]。通過對128例PDAC M1期患者的回顧性分析，Damanakis等[20]提出胰腺癌寡轉(zhuǎn)移的新標準，符合下列條件的患者可能通過手術獲益：（1）肝/肺單個器官遠處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶≤4 個；（2）CA199＜1 000 U/mL；（3）術前化療敏感。盡管該研究尚缺少可靠的前瞻性研究證據(jù)，但與Oba等[16]的研究相似，均提供了腫瘤學角度的可切除評估思路。此外，有研究表明胰腺癌肺轉(zhuǎn)移患者預后情況好于其他器官轉(zhuǎn)移的患者[21]，這可能與胰腺癌分子分型有關，比如Her 2高表達的胰腺癌患者肺、腦轉(zhuǎn)移常見，而肝轉(zhuǎn)移相對少見[22]。因此，胰腺癌分子分型可能輔助篩選手術切除獲益的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

4 展望

在局部解剖學階段，胰腺癌可切除評估僅停留在外科學技術層面。隨著胰腺癌治療理念向腫瘤學轉(zhuǎn)變，“通過對腫瘤生物學特性的整體評價，以判斷患者手術獲益程度”是胰腺癌可切除評價的發(fā)展方向。與結腸、乳腺腫瘤相似，胰腺癌的基因檢測及分子分型也應具備對胰腺癌術后評價的指導作用，這是日后胰腺癌可切除評價的研究方向。此外，液體活檢檢測循環(huán)腫瘤細胞、ctDNA等也具有評估胰腺癌預后情況的潛能，但目前尚未用于胰腺癌可切除性評估，未來應進一步完善，作為胰腺癌可切除性評估指標之一。因此，在未來應該進行更多的臨床及基礎研究，通過胰腺癌預后因子的綜合評價，結合循證醫(yī)學證據(jù)，進一步更新胰腺癌可切除評價標準。