中藥復方治療腎陰虧虛型2型糖尿病的研究進展

王美措，董麗，黃銳，楊思進

西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川瀘州 646000

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由于胰島素分泌不足及（或）作用缺陷引起，主要表現(xiàn)為慢性高血糖的代謝病,可導致多種嚴重的并發(fā)癥。DM已成為危害人類健康的“甜蜜殺手”，防治任務艱巨，已成為全球范圍內(nèi)的一個主要公共衛(wèi)生問題[1]。DM主要分為1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus,T1DM）和2型 糖 尿 病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。T2DM是一種常見的類型,其患者數(shù)占DM患者總數(shù)的95%以上，臨床上，又以腎陰虧虛型T2DM最為常見。中藥復方注重整體治療,可通過單靶點的加合作用及多靶點協(xié)同作用干預腎陰虧虛型T2DM的發(fā)生與發(fā)展。對中藥復方治療腎陰虧虛型T2DM探索研究,并進一步整合實驗研究數(shù)據(jù)和臨床效果,從而構建中藥復方治療DM的數(shù)據(jù)庫,是未來中藥復方研究的一大重點，這可為中藥復方的深入研究提供新數(shù)據(jù)和新思路。本文綜述了近10年中藥復方在治療腎陰虧虛型T2DM中的最新臨床和相關機制研究進展，擬從臨床試驗、基礎實驗、網(wǎng)絡藥理學研究進行闡述,以期能為中醫(yī)藥防治DM的新思路及新應用提供參考。

1 中醫(yī)理論

DM屬于中醫(yī)的消渴病,“消渴病”一詞最早見于唐·王燾《外臺秘要》:“消渴病有三:一渴而飲水多,小便數(shù),無脂似麩片甜者,皆是消渴病也”。而早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有消渴、脾、消癉等病的記載。中醫(yī)認為消渴病的基本病機為陰津耗損和燥熱偏盛，病變部位主要位于肺、胃和腎,尤以腎為關鍵[2]。消渴病在肺、胃、腎表現(xiàn)各不相同，但常?；ハ嘤绊?。如肺燥津傷，津液失于敷布，則脾胃不得濡養(yǎng)，腎精不得滋助；脾胃燥熱偏盛，上焦可灼傷肺津，下焦可耗傷腎陰；腎陰不足則陰虛火旺，亦可上灼肺胃，終至肺燥胃熱腎虛，往往三臟是相互影響的。

《靈樞·五變篇》云“五臟皆柔弱者,善病消癉”指出先天稟賦不足,五臟虛弱，尤以腎陰虛易罹患本病。《素問·上古天真論》云“女子五七陽明脈衰,面始焦,發(fā)始墮…男子五八腎氣衰,發(fā)墮齒槁…”說明人隨著年齡增長,腎氣漸衰,腎陰不足,水虧于下,水不濟火,火不歸原,消灼津液,而為消渴[3]。

2 臨床研究

臨床研究發(fā)現(xiàn),有效地調(diào)節(jié)腎陰虧虛型T2DM患者糖脂代謝，增強胰島β細胞功能是中藥復方治療糖尿病的作用。除此之外，還能有效提高糖尿病腎病患者生活質(zhì)量,保護腎功能[4-9]。

呂艷[4]以腎陰虧虛型T2DM患者84例為研究對象,對照組用格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療,觀察組在對照組基礎上加用消渴丸治療：葛根、黃芪、地黃、山藥、天花粉、玉米須、格列本脲、南五味子等,餐前30 min口服消渴丸5～10丸/次,3次/d,連續(xù)治療12周后，發(fā)現(xiàn)觀察組空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 h plasma glucose,2 hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）水平血糖指標水平顯著低于對照組（P＜0.05）。秦書彥等[5]收治中醫(yī)辨證為腎陰虧虛型T2DM患者68例為研究對象,研究組予以知柏地黃湯加減治療：知母15 g、黃柏10 g,茯苓20 g,熟地黃20 g，山藥15 g,澤瀉15 g,牡丹皮10 g、麥冬15 g、五味子15 g。根據(jù)患者病情變化予以化裁，對照組采用西藥治療。研究組服用知柏地黃湯1劑/d。治療15 d后，研究組治療總有效率為94.44%,高于對照組81.25%（P＜0.05）。渠昕等[6]以腎陰虧虛型T2DM患者60例為研究對象,治療組在對照組基礎治療方案的基礎上聯(lián)合滋腎降糖丸,6 g/次,3次/d,口服。兩組均治療3個月后對比療效。經(jīng)過3個月治療后，治療組空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、FCP、FINS、HbA1c顯著低于對照組（P＜0.05）。

馮佳俊[7]收治腎陰虧虛型T2DM患者90例為研究對象,觀察組采用二甲雙胍加中藥黃連解毒湯治療：梔子12 g、黃連12 g、黃柏9 g、黃芩9 g，1劑/d[13]。對照組單獨用二甲雙胍治療,對比兩組治療前后的血糖以及血脂水平變化情況。治療3個月后對比療效。研究發(fā)現(xiàn)觀察組空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、胰島素水平、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。研究表明采用黃連解毒湯治療T2DM,可以改善患者的各項血糖和血脂指標,對于疾病的防治有積極意義。

梁友俠[8]收治腎陰虧虛型T2DM患者108例為研究對象,對照組用西醫(yī)降糖措施治療：格列喹酮片20 mg/次,2次/d，二甲雙胍0.25 g/次,3次/d,治療4周,治療組在對照組基礎上用消渴丸與麥味地黃湯加減（組方：太子參30 g、丹參、生地黃、玉竹、黃芪、麥冬各20 g,沙參、棗皮、天花粉、茯苓、淮山藥各15 g、川楝子、丹皮各10 g、五味子6 g、田三七5 g）聯(lián)合治療4周。根據(jù)血糖降低幅度及臨床癥狀評估治療4周的效果。研究發(fā)現(xiàn)治療組治療總有效率為94.44%,較對照組的75.93%高（P＜0.05）。

王久香[9]通過回顧性分析86例腎陰虧虛型T2DM患者臨床資料，對照組采用鹽酸二甲雙胍片治療，觀察組采用鹽酸二甲雙胍片聯(lián)合茯苓澤瀉湯治療：茯苓20 g、澤瀉10 g、甘草6 g、桂枝6 g、白術9 g、生姜12 g，水煎服，1劑/d，分3次服用。治療8周后，結果表明觀察組FBG、2 hBG、TG、TC、HOMAIR、FINS低于對照組，而HOMA-b高于對照組,提示T2DM患者采用茯苓澤瀉湯可有效提高胰島β細胞功能,調(diào)節(jié)糖脂代謝。

隨著六味地黃丸防治DM的研究不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸治療腎陰虧虛型T2DM能明顯地改善患者疲乏、盜汗、心悸、失眠、消瘦以及五心煩熱等中醫(yī)癥狀，同時降低不良反應發(fā)生率，臨床安全性高。研究表明六味地黃丸能夠顯著控制糖尿病患者的HbA1c、2 hPG、FPG水平，并且能夠改善患者血脂水平，更好地調(diào)控TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）水平；同時六味地黃丸對糖尿病引起的并發(fā)癥也有良好的治療效果，有研究表明，六味地黃丸能改善糖尿病腎病患者的UAER和血清Cyc水平，有效控制糖尿病腎病患者的尿白蛋白排泄率，提高糖尿病腎病患者的生活質(zhì)量，保護腎功能[10-14]。

3 實驗研究

中藥復方防治DM具有多途徑多靶點的優(yōu)勢。陳澍等[15]研究顯示益腎湯對DM大鼠的影響作用與纈沙坦類似：可以減少糖尿病大鼠腎臟p-smad2/3的表達、同時減少大鼠尿白蛋白排泄、抑制細胞外基質(zhì)產(chǎn)生的作用。崔秋環(huán)[16]證實黃連解毒湯可以通過調(diào)節(jié)炎癥通路，降低糖尿病大鼠血清中chemerin水平及肝臟組織中內(nèi)脂素的表達，進一步改善胰島素抵抗，保護胰島β細胞功能，延緩糖尿病的發(fā)生。于洋等[17]研究得出：六味地黃丸通過調(diào)節(jié)MDA/PRMT1/NO的表達,抑制氧化應激損傷而保護血管內(nèi)皮，從而改善T2DM大鼠的血管內(nèi)皮舒張功能障礙。姚欣卉等[18]探討芪黃消渴丸能使2型糖尿病小鼠精神狀態(tài)和多尿現(xiàn)象好轉,維持體質(zhì)量恒定;能顯著降低FBG、TG、TC水平及肝組織MDA含量,顯著升高INS、HDL-C、肝糖原含量肝組織SOD活性,并能修復胰腺組織損傷、增強胰島細胞功能，具有良好的降血糖作用。

4 網(wǎng)絡藥理學研究

黃紅麗等[19]運用網(wǎng)絡藥理學和分子對接技術研究了六味地黃丸主要活性成分和關鍵靶點，最終獲取CNR1、ADORA1、HRH3等10個關鍵靶點，結果表明：六味地黃丸的許多成分均對糖尿病有直接作用,可能通過調(diào)節(jié)血液循環(huán)、參與脂多糖反應和胰島素抵抗的通路對糖尿病起作用。研究表明：六味地黃丸治療DM可能是通過調(diào)節(jié)血液循環(huán)和糖代謝、抑制胰島素抵抗，從而降低體內(nèi)血糖含量。

Yin Bei等[20]通過網(wǎng)絡藥理學和分子對接的方法研究了黃連解毒湯主要活性成分與關鍵靶點，得到39個關鍵靶點(AKT1、IL-6、FOS、VEGFA、CASP3等)和3個簇。黃連解毒湯在治療T2DM及其并發(fā)癥方面扮演著重要的角色，可能通過協(xié)同調(diào)節(jié)影響信號轉導、炎癥反應、凋亡過程和血管過程的許多過程和通路，AKT1、白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、FOS在T2DM樣本中都升高，樣本間差異表達十分顯著。研究通過分子對接驗證了上述結果，確定了黃連解毒湯中存在槲皮素、黃芩素、山柰酚、木脂素A、漢黃芩素等5個高親和活性成分，首次揭示了黃連解毒湯治療T2DM及其并發(fā)癥的基本藥理作用及相關機制。

Chunyan Zhu等[21]將智能數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡藥理學、計算機輔助靶標捕撈等技術集成,建立藥物、靶點和疾病之間有趣的關聯(lián)。實驗表明,葛根素、大豆苷元、芒柄花素、脫氧五味子醇甲和格列本脲5個主要成分，可影響PI3K、TNF、MAPK、AKT、NF-κB、PTP1B等許多藥物靶點。消渴丸中這5種成分可能參與β細胞功能的調(diào)節(jié)或表現(xiàn)出抑制炎癥的能力,從多環(huán)節(jié)緩解疾病的病理生理過程。

吳冰心等[22]用網(wǎng)絡藥理學方法研究三消飲組方中草果、檳榔、厚樸、白芍、甘草、知母、甘草、黃芩、大黃、葛根、羌活、柴胡的活性成分及作用靶點。結果三消飲共篩選出206種活性成分,藥物靶標242個,疾病靶點1068個,篩選出三消飲治療糖尿病的相關靶點107個，分析結果表明,三消飲活性成分中槲皮素、山柰酚、異鼠李素等與糖尿病及其并發(fā)癥的治療相關性最強。三消飲中的活性成分能通過調(diào)節(jié)VEGFA、Akt1、NOS3、MAPK等多種物質(zhì)及介入氧化應激、HIF-1α信號通路、Toll樣受體信號通路等多途徑來干預糖尿病的發(fā)展和進程,進一步發(fā)揮對糖尿病及其并發(fā)癥的治療作用。

5 討論與展望

流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：我國18歲及以上人群DM患病率持續(xù)上升,已高達11.9%，在中國每100個成年人當中，就有11個人患有糖尿病。據(jù)2018年中國慢性病及危險因素監(jiān)測報告顯示,全國DM知曉率為38.0%、治療率為34.1%和控制率為33.1%[23]。由此可看出，確診為DM的患者，接受規(guī)范化治療者的比例嚴重不足?；诖?，臨床亟待更多就有良好防治效果的用藥方案，助力破解當前困境。中醫(yī)藥是我國糖尿病防治的重要手段,2017年，《中國2型糖尿病防治指南》首次納入中醫(yī)藥,單列“糖尿病與中醫(yī)藥”一章。2020版的修訂,進一步肯定了中醫(yī)藥在糖尿病防治中的地位和作用,專章論述“糖尿病的中醫(yī)藥治療”[24]。中藥復方通過“君、臣、佐、使”的妥善配伍，以辨證和整體的思維模式來防治DM,體現(xiàn)整體性和多靶點相互作用。治病要知其然,也要知其所以然,近年來，隨著腎陰虧虛型T2DM在臨床與基礎實驗等方面的研究不斷深入,以及近年來興起的網(wǎng)絡藥理學研究不斷發(fā)展，中醫(yī)藥復方治療腎陰虧虛型T2DM的療效、機制與靶點研究也在不斷的深化并得到發(fā)掘。通過數(shù)千年的臨床實踐，更加豐富和完善了中醫(yī)對于DM機理的整體考量，積累了豐富的經(jīng)驗，形成了獨一無二的理論體系。因此，積極開展高質(zhì)量臨床研究及現(xiàn)代化藥理機制研究,并結合網(wǎng)絡藥理學、代謝組學等先進的研究技術，以辨證為綱,整合實驗研究數(shù)據(jù)與臨床循證證據(jù),進一步構建中醫(yī)藥治療DM的數(shù)據(jù)庫，把有證據(jù)的中醫(yī)藥納入數(shù)據(jù)庫可以讓更多的DM患者獲益。立足我國國情，聚焦中西醫(yī)結合防治DM，為DM患者提供更多有依據(jù)、安全有效的“中國方案”。