開(kāi)放性骨折感染預(yù)防的研究進(jìn)展

張洪亮，萬(wàn)春友，姚 輝

開(kāi)放性骨折通常是高能量創(chuàng)傷的結(jié)果，常伴有軟組織嚴(yán)重?fù)p傷而導(dǎo)致骨折部位與外界環(huán)境相通，骨折部位極易被外界微生物污染甚至異物進(jìn)入傷口造成感染[1]。從中醫(yī)角度講，肢體遭受外傷而損及皮肉筋脈，造成局部氣滯血凝，郁而化熱，血肉腐敗而成[2]。在過(guò)去的數(shù)百年中，開(kāi)放性骨折的致殘率及死亡率很高，往往需要通過(guò)截肢手術(shù)以避免開(kāi)放性骨折導(dǎo)致的出血、感染和膿毒血癥[3]。20世紀(jì)初以來(lái)，隨著清創(chuàng)、沖洗、抗生素、手術(shù)治療及中西醫(yī)結(jié)合等關(guān)鍵技術(shù)的應(yīng)用降低了感染發(fā)生率。然而時(shí)至今日，開(kāi)放性骨折感染仍然是創(chuàng)傷醫(yī)師面臨的難題之一[4]。對(duì)于嚴(yán)重的開(kāi)放性骨折，治療的首要目的是控制感染，為后期固定骨折及軟組織覆蓋提供條件[5]。骨折固定是開(kāi)放骨折感染預(yù)防的基礎(chǔ)，骨折端的穩(wěn)定能夠避免軟組織再次損傷，同時(shí)增強(qiáng)個(gè)體對(duì)污染組織的免疫反應(yīng)[1]。中西醫(yī)結(jié)合在預(yù)防治療創(chuàng)面感染方面有著悠久的歷史，中西醫(yī)結(jié)合理念通過(guò)中藥結(jié)合手術(shù)在預(yù)防開(kāi)放性骨折感染、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等方面已經(jīng)展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)[2,6]?，F(xiàn)就目前預(yù)防開(kāi)放性骨折感染的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 開(kāi)放性傷口清創(chuàng)、閉合的時(shí)機(jī)及閉合方式

1.1 開(kāi)放性傷口清創(chuàng)的時(shí)機(jī) 英國(guó)骨科學(xué)會(huì)和整形重建美容協(xié)會(huì)（BOA/BAPRAS）于1997年出版了《開(kāi)放性脛骨骨折治療指南》，該指南基于弗里德里希在19世紀(jì)提出的“6 h原則”，弗里德里希通過(guò)豚鼠試驗(yàn)證實(shí)6 h是細(xì)菌繁殖的關(guān)鍵時(shí)期，并主張?jiān)趧?chuàng)傷后6 h內(nèi)進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)。隨著抗生素的升級(jí)以及早期應(yīng)用，6 h內(nèi)清創(chuàng)的觀點(diǎn)逐漸受到質(zhì)疑[5]。BOA/BAPRAS于2009年修訂指南并指出除伴有危及肢體安全的血管損傷或骨筋膜室綜合征外，清創(chuàng)術(shù)可在24 h內(nèi)由高年資醫(yī)師進(jìn)行[7]。而在2017年英國(guó)《開(kāi)放性骨折指南》中對(duì)于開(kāi)放性骨折的固定、軟組織覆蓋以及初次清創(chuàng)手術(shù)治療計(jì)劃的制定應(yīng)由骨科和整形外科主任醫(yī)師共同決策[8]。Rymer等[9]將兩個(gè)創(chuàng)傷中心的84例開(kāi)放性下肢骨折患者納入研究，肯定了BOA/BAPRAS對(duì)于清創(chuàng)術(shù)時(shí)限及手術(shù)醫(yī)師級(jí)別的修改。Li等[10]分析了215例開(kāi)放性脛骨骨折首次清創(chuàng)時(shí)限與圍手術(shù)期感染的關(guān)系，結(jié)果表明圍手術(shù)期感染發(fā)生率與首次清創(chuàng)時(shí)限無(wú)關(guān)，而與開(kāi)放骨折分型有關(guān)，同時(shí)盡量減少清創(chuàng)手術(shù)時(shí)間也有利于預(yù)防感染。因此，不必過(guò)于強(qiáng)調(diào)清創(chuàng)手術(shù)時(shí)機(jī)，明確開(kāi)放性骨折分型，縮短手術(shù)時(shí)間以及徹底清創(chuàng)較手術(shù)時(shí)機(jī)更為重要。

1.2 開(kāi)放性傷口閉合的時(shí)機(jī)及方式 對(duì)于Gustilo-Anderson I-IIIA型開(kāi)放性骨折，在徹底清創(chuàng)的前提下，早期閉合傷口被證明是有益處的，早期閉合傷口能夠降低Gustilo-Anderson I-IIIA型開(kāi)放性骨折的深部感染率及截肢率[4]。Scharfenberger等[11]對(duì)Gustilo-Anderson I-IIIA型骨折的Ⅰ期傷口閉合和延遲軟組織覆蓋的匹配隊(duì)列組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期閉合組的深部感染率和骨折不愈合率均低于延遲閉合組。Jenkinson等[12]描述了Gustilo-Anderson I-IIIA型骨折的感染率，與延遲傷口閉合相比，Ⅰ期傷口閉合的感染率更低。因此，早期閉合傷口對(duì)于預(yù)防感染是十分必要的。而對(duì)于Gustilo-Anderson IIIB、C型骨折，往往伴隨較大面積的皮膚缺損或皮膚挫傷，皮瓣轉(zhuǎn)移或游離移植是修復(fù)軟組織缺損的重要方法，但皮瓣移植的時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議[5]。Marco Godina于1986年引入了緊急游離皮瓣覆蓋的概念，報(bào)道了下肢多發(fā)骨折72 h內(nèi)皮瓣移植后的感染率僅為1.5%[4]。而最近的研究證實(shí)了該方法治療的有效性，對(duì)于嚴(yán)重軟組織缺損需要皮瓣覆蓋的骨折，7 d內(nèi)進(jìn)行皮瓣移植比延遲重建有更好的臨床效果。Pincus等[13]在研究中證實(shí)皮瓣延遲覆蓋（大于7 d）的深部感染、骨髓炎以及截肢的發(fā)生率更高。因此，盡早的覆蓋傷口對(duì)于預(yù)防開(kāi)放性骨折十分重要。

2 開(kāi)放性傷口沖洗方案

傷口沖洗是預(yù)防開(kāi)放性骨折感染的另一個(gè)關(guān)鍵步驟。然而對(duì)于使用沖洗液的類(lèi)型、沖洗壓力和沖洗液量仍存在爭(zhēng)議。在一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[14]，41個(gè)創(chuàng)傷中心的2 447例患者被納入研究，比較了3種不同壓力下的沖洗模式，以及生理鹽水和肥皂沖洗液對(duì)于傷口感染或骨折愈合的影響以及再次手術(shù)率。在12個(gè)月的隨訪中，高壓組（＞20 psi）中13.2%、低壓組（5～10 psi）中的12.7%和極低壓組（1～2 psi）的13.7%都接受了再次手術(shù)，并且使用肥皂沖洗劑的再手術(shù)率更高。在一項(xiàng)臨床前瞻性試驗(yàn)中將生理鹽水和蒸餾水進(jìn)行比較，結(jié)果表明效果相當(dāng)[15]。因此，低壓生理鹽水沖洗似乎是一種可行的、經(jīng)濟(jì)的沖洗方案，但是目前關(guān)于沖洗液量并沒(méi)有比較可靠的數(shù)據(jù)支持[4]。Gardezi等[16]在Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)了目前對(duì)于開(kāi)放骨折傷口常見(jiàn)的沖洗技術(shù)、沖洗量及沖洗液類(lèi)型的使用，結(jié)果表明每種方法都存在各自的優(yōu)勢(shì)和局限性，目前仍然沒(méi)有沖洗方案的金標(biāo)準(zhǔn)，需要更多臨床研究驗(yàn)證更安全、有效的沖洗方案。

3 抗生素的應(yīng)用

3.1 系統(tǒng)性抗生素的應(yīng)用 全身抗生素應(yīng)用是預(yù)防開(kāi)放性骨折感染的重要組成部分。在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)，使用各種抗生素預(yù)防感染，包括青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)和喹諾酮類(lèi)已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，但是關(guān)于抗生素治療的時(shí)機(jī)及持續(xù)時(shí)間和種類(lèi)并沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[17]。對(duì)于初始應(yīng)用抗生素預(yù)防的時(shí)間，臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)都支持盡可能早地使用全身性抗生素，并且建議在受傷現(xiàn)場(chǎng)立即使用抗生素[18]。Chang等[19]在一項(xiàng)Meta分析中指出，預(yù)防性使用抗生素與不使用抗生素相比可以降低感染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)該研究表明短期使用抗生素（1 d）與長(zhǎng)期使用抗生素（3～5 d）相比，在降低感染風(fēng)險(xiǎn)方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于Gustilo-Anderson I型和II型骨折的抗生素選擇，建議選用第一代頭孢菌素治療。對(duì)于Gustilo-Anderson III型骨折，主張額外加用氨基糖苷類(lèi)藥物治療。如果懷疑有糞便或梭菌污染，使用大劑量青霉素是合理的額外預(yù)防措施[17]。然而有研究證實(shí)加用氨基糖苷類(lèi)藥物并不會(huì)降低Gustilo-Anderson III型骨折的感染率[20]，同時(shí)Bankhead-Kendall等[21]的研究表明，額外使用氨基糖苷類(lèi)藥物的急性腎損傷發(fā)生率更高。Stennett等[22]基于41個(gè)臨床中心進(jìn)行一項(xiàng)回溯性隊(duì)列研究，為確定開(kāi)放性骨折傷口閉合后的預(yù)防性抗生素持續(xù)時(shí)間超過(guò)72 h與手術(shù)部位深部感染（surgical site infection, SSI）之間的關(guān)系，結(jié)果表明在輕度污染的開(kāi)放性骨折中，延長(zhǎng)抗生素持續(xù)時(shí)間會(huì)增加SSI發(fā)生的概率，中度污染沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的關(guān)聯(lián)，而在嚴(yán)重污染的開(kāi)放性骨折中，延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間明顯降低SSI發(fā)生的概率。因此，全身抗生素使用時(shí)間與軟組織污染程度有關(guān)，軟組織損傷污染越重，推薦延長(zhǎng)預(yù)防性抗生素使用時(shí)間。

3.2 局部抗生素的應(yīng)用 Morgenstern等[23]在一項(xiàng)系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧中將標(biāo)準(zhǔn)全身抗生素預(yù)防與標(biāo)準(zhǔn)抗生素預(yù)防結(jié)合局部抗生素預(yù)防進(jìn)行了比較。在2 738例患者中，總體感染率為7.9%，接受額外局部抗生素治療的患者中4.6%出現(xiàn)感染，而只接受全身抗生素預(yù)防的患者中16.5%發(fā)生感染。由于群體的異質(zhì)性、納入文章的證據(jù)等級(jí)較低以及潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，該結(jié)論值得商榷，需進(jìn)一步驗(yàn)證。不同形式的局部抗生素應(yīng)用是造成群體異質(zhì)性的原因之一[4]。目前最常用的局部抗生素載體是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)珠鏈，由于PMMA珠鏈不能降解，需要二次手術(shù)取出，而且PMMA被血液摻雜后生物力學(xué)強(qiáng)度會(huì)降低[24]。為了克服PMMA珠鏈應(yīng)用的限制，新型抗生素載體正在研發(fā)中，其中包括生物陶瓷、天然高分子聚合材料、合成高分子聚合材料以及復(fù)合材料等，這些材料具有生物相容性高、可降解吸收無(wú)需二次取出的優(yōu)點(diǎn)。由于目前研究數(shù)量的限制，仍需繼續(xù)深入的研究其臨床應(yīng)用價(jià)值[25]。有臨床試驗(yàn)[26]表明無(wú)載體的萬(wàn)古霉素粉末在脛骨骨折手術(shù)部位的應(yīng)用可以降低手術(shù)部位的感染率，但是對(duì)于開(kāi)放性骨折局部萬(wàn)古霉素的臨床應(yīng)用研究較少。Caroom等[27]將45只開(kāi)放性骨折感染的大鼠模型分為單獨(dú)清創(chuàng)沖洗組（對(duì)照組）、萬(wàn)古霉素/妥布霉素結(jié)合PPMA組及10 mg萬(wàn)古霉素粉末組（實(shí)驗(yàn)組），結(jié)果與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組骨組織中的細(xì)菌數(shù)量明顯減少，而實(shí)驗(yàn)組間比較則無(wú)明顯差別，表明在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中萬(wàn)古霉素粉末可以作為預(yù)防開(kāi)放性骨折感染的輔助治療，而且不需要二次取出PMMA，而萬(wàn)古霉素在開(kāi)放性骨折的局部臨床應(yīng)用仍需要進(jìn)一步深入研究其有效性及安全性。

4 真空輔助封閉技術(shù)的應(yīng)用

對(duì)于開(kāi)放性骨折的臨時(shí)傷口封閉，負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)（NPWT）是一種較為理想的敷料形式。NPWT通過(guò)泵的抽吸，可以去除聚集在傷口的血液和組織滲液以及壞死組織。此外，負(fù)壓還可促進(jìn)肉芽組織的形成[28]。盡管NPWT具有潛在的臨床優(yōu)勢(shì)，但只有少數(shù)權(quán)威文獻(xiàn)報(bào)道了NPWT的治療效果。Schlatterer等[29]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和12項(xiàng)回顧性研究中表明NPWT可以作為Gustilo-Anderson IIIB型脛骨骨折所有階段的輔助治療，與傳統(tǒng)敷料相比，NPWT治療的感染率更低，而且應(yīng)用超過(guò)72 h不增加感染率，還可以減少皮瓣手術(shù)次數(shù)。然而，在一項(xiàng)英國(guó)開(kāi)放性下肢骨折傷口處理（UK WOLLF）的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，在460例Gustilo-Anderson II型或III型下肢骨折患者中，第12個(gè)月隨訪時(shí)殘疾評(píng)級(jí)指數(shù)得分（DRI，0分：無(wú)殘疾；100分：完全殘疾）、手術(shù)部位感染的次數(shù)、12項(xiàng)健康調(diào)查問(wèn)卷評(píng)分（SF-12）以及心理健康評(píng)分與使用標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌敷料治療的患者相比無(wú)明顯差異[30]。此研究結(jié)果與Cochrane系統(tǒng)性綜述的結(jié)果一致，但是仍然不能確定的是NPWT與傳統(tǒng)敷料換藥相比，在傷口感染、不良事件、閉合傷口時(shí)間方面是否存在差異[31]。最近，Tahir等[32]在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出同樣的結(jié)論，對(duì)于開(kāi)放性骨折，NPWT并沒(méi)有比標(biāo)準(zhǔn)敷料帶來(lái)更大的益處，兩個(gè)研究組的DRI、SF-12評(píng)分、傷口感染和骨折不愈合率無(wú)明顯差異。根據(jù)目前的文獻(xiàn)資料，創(chuàng)傷后如果不能閉合傷口，NPWT可以作為一種臨時(shí)覆蓋方式，但目前仍沒(méi)有支持NPWT可以取代傳統(tǒng)敷料的證據(jù)[31-32]。Mayers等[33]應(yīng)用NPWT治療Gustilo-Anderson IIIB型脛骨骨折創(chuàng)面，其中50%的患者創(chuàng)面閉合，無(wú)需植皮或皮瓣轉(zhuǎn)移手術(shù)，應(yīng)用NPWT明顯減少了換藥的頻率，便于開(kāi)放性脛骨骨折患者的術(shù)后護(hù)理。應(yīng)用NPWT并沒(méi)有降低感染率，但是可以方便術(shù)后護(hù)理及減少換藥次數(shù)。

5 骨折固定方式的影響

骨折斷端的穩(wěn)定性是預(yù)防開(kāi)放骨折感染的基礎(chǔ)[4]，骨折端穩(wěn)定后可以避免軟組織的再次傷，并且能提高個(gè)體對(duì)污染組織的免疫反應(yīng)[1]。對(duì)于伴有動(dòng)脈損傷的Gustilo-Anderson III C型骨折，修補(bǔ)動(dòng)脈后臨時(shí)的固定可以提供穩(wěn)定的環(huán)境，同時(shí)恢復(fù)血運(yùn)對(duì)抗感染十分重要。目前對(duì)于Gustilo-Anderson II型和III型開(kāi)放性骨折，基于損傷控制骨科（DCO）理念，主張進(jìn)行初始外固定，隨后轉(zhuǎn)為內(nèi)固定治療[34]。Matsumura等[35]在一項(xiàng)研究中對(duì)58例下肢開(kāi)放性骨折的患者給予初始外固定，應(yīng)用外固定的平均時(shí)間為12.4 d，隨后轉(zhuǎn)換為內(nèi)固定，結(jié)果深部感染和不愈合的比率均為9.5%，其中2例同時(shí)出現(xiàn)感染和不愈合。Gustilo-Anderson IIIA型骨折的感染率為8.8%（3/34），Gustilo-Anderson IIIB型骨折為25%（3/12）。外固定不僅可以作為臨時(shí)固定工具，外固定同樣可以作為開(kāi)放性骨折的最終治療措施[1]，Alhammoud等[36]在一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)在戰(zhàn)爭(zhēng)中的955例開(kāi)放性長(zhǎng)骨骨折使用單平面或多平面的外固定架固定，并將外固定架作為最終的固定工具，其中404例隨訪患者均實(shí)現(xiàn)骨愈合，總感染率16.7%。Lim等[37]在一項(xiàng)研究中對(duì)20例開(kāi)放性Pilon骨折進(jìn)行分期治療，早期傷口清創(chuàng)和局部抗生素應(yīng)用結(jié)合跨關(guān)節(jié)外固定，后期患者均改為環(huán)形外固定架固定，取得了較好的臨床效果，同時(shí)降低了傷口感染率和并發(fā)癥發(fā)生率。

6 中西醫(yī)結(jié)合理念的應(yīng)用

中西醫(yī)結(jié)合在預(yù)防治療創(chuàng)面感染有著悠久的歷史，骨科大家尚天裕提出了“筋骨并重、動(dòng)靜結(jié)合、內(nèi)外兼治、醫(yī)患配合”的治療方針，其中“筋骨并重”是預(yù)防開(kāi)放性骨折感染的基礎(chǔ)[6]。預(yù)防在中醫(yī)中屬“治未病”范疇[38]，目前對(duì)于預(yù)防開(kāi)放性骨折感染主要是中藥內(nèi)服或外敷結(jié)合手術(shù)治療，通過(guò)手術(shù)穩(wěn)定骨折端，避免軟組織進(jìn)一步損傷，同時(shí)結(jié)合中藥可以祛腐生肌，預(yù)防創(chuàng)面感染，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[2,6]。呂發(fā)明等[38]探討了仙復(fù)湯預(yù)防68例Gustilo-Anderson II型脛骨開(kāi)放性骨折的臨床效果，治療組采用內(nèi)服仙復(fù)湯聯(lián)合第一代頭孢菌素靜脈注射的常規(guī)方法預(yù)防術(shù)后感染，對(duì)照組單純采用常規(guī)方法，經(jīng)過(guò)30 d的觀察，治療組在降低感染率方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果表明中醫(yī)藥能夠提高抗生素療效，縮短治療周期。吳曉霞[39]通過(guò)復(fù)方四黃液濕敷對(duì)比呋喃西林濕敷對(duì)治療開(kāi)放性骨折創(chuàng)面感染的療效進(jìn)行觀察，對(duì)52例開(kāi)放性骨折創(chuàng)面感染患者采用不同方法濕敷對(duì)創(chuàng)面肉芽生長(zhǎng)情況及傷口潰瘍面積進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果四黃液濕敷組有效率為100.00%，呋喃西林濕敷組有效率為88.46%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究表明復(fù)方四黃液用于開(kāi)放性骨折感染明顯優(yōu)于傳統(tǒng)換藥方式。應(yīng)用中藥內(nèi)服外敷方法不僅能夠預(yù)防創(chuàng)面感染，同時(shí)在治療骨折術(shù)后感染方面同樣具有較好的效果。魏國(guó)華等[40]應(yīng)用抗生素、引流、固定手術(shù)等西醫(yī)治療措施的同時(shí)使用中藥湯劑內(nèi)服治療28例脛腓骨遠(yuǎn)端開(kāi)放骨折急性感染患者取得了良好的治療效果。因此，中西醫(yī)結(jié)合方法應(yīng)用于開(kāi)放性骨折創(chuàng)面具有控制感染、促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，值得在臨床上推廣。

綜上，對(duì)于開(kāi)放性骨折感染的預(yù)防應(yīng)該是多方面的，包括早期的傷口閉合和全身抗生素預(yù)防、高年資醫(yī)生的清創(chuàng)手術(shù)、骨科和整形外科主任醫(yī)師的共同決策、低壓鹽水沖洗以及中藥內(nèi)服外敷結(jié)合西醫(yī)治療，在臨床上應(yīng)該采用多種措施結(jié)合的方案才能取得良好的臨床效果?？傊_(kāi)放性骨折感染的預(yù)防是創(chuàng)傷醫(yī)師必須面臨的難題，隨著創(chuàng)傷骨科水平的提高和新技術(shù)的研發(fā)，預(yù)防感染的方法日漸多樣，但是更好、更有效的治療方法仍在不斷的探索和研究中。