中醫(yī)活血化瘀法治療子癇前期的研究概況

馬銀瑤，梁旭霞

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種妊娠期特有的全身性疾病，以在妊娠20 周以后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕卣?，該病不僅會(huì)在妊娠期導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡，還會(huì)增加產(chǎn)婦及胎兒遠(yuǎn)期罹患心腦血管疾病、腎臟疾病及糖尿病等的風(fēng)險(xiǎn)［1］。迄今為止，子癇前期臨床治療上以“對(duì)癥治療”結(jié)合“適時(shí)終止妊娠”為主要手段，治療效果并不理想。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)子癇前期的發(fā)病率為9.4%～10.4%，圍產(chǎn)兒死亡率為16.6%，孕產(chǎn)婦死亡率達(dá)46.9/10 萬(wàn)，均高于發(fā)達(dá)國(guó)家的平均水平［2］。近年來(lái)，基于對(duì)子癇前期子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙、全身小動(dòng)脈痙攣、臟器組織缺氧缺血、血流動(dòng)力學(xué)異常等病理特征的認(rèn)識(shí)，中醫(yī)提出了“血瘀致病學(xué)說(shuō)”，采用活血化瘀法治療本病取得了滿意療效。本文從病因病機(jī)、臨床應(yīng)用及療效機(jī)制3個(gè)方面總結(jié)中醫(yī)活血化瘀法治療子癇前期的概況，以期為臨床合理使用提供參考。

1 病因病機(jī)

子癇前期屬中醫(yī)學(xué)“子腫”“子?！薄白訒灐钡确懂?，最早可以追溯到東漢張仲景的《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》，其云“妊娠有水氣，身重，小便不利。灑淅惡寒，起即頭?！?，證候描述與子癇前期的主要特征（高血壓、蛋白尿、水腫）一致?！渡蚴吓戚嬕と褘D似風(fēng)》言“妊婦病源有三大綱，一曰陰虧，人身精血有限，聚以養(yǎng)胎，陰分必虧。二曰氣滯，腹中增一障礙，則升降之氣必滯。三曰痰飲，人身臟腑接壤，腹中遽增一物，臟腑之機(jī)括為之不靈，津液聚為痰飲”。陰虛（虧）內(nèi)熱，血熱妄行，溢出脈外而成瘀；或虛火久蒸，血燥內(nèi)結(jié)，瘀滯不通；素體抑郁，氣滯水停血瘀；瘀血阻滯，胞脈不暢，血瘀加重，共同作用發(fā)為本病。這為后世醫(yī)家采用活血化瘀法防治子癇前期提供理論依據(jù)。

研究表明，妊娠期婦女血液呈高凝狀態(tài)［3］，這一因素增加了子癇前期形成“血瘀”的風(fēng)險(xiǎn)。另外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)了子癇前期因子宮螺旋動(dòng)脈重鑄不良導(dǎo)致局部及全身性血液的循環(huán)障礙［4］。血瘀的本質(zhì)是機(jī)體微循環(huán)障礙及血液流變性異常，血瘀證一般都伴有微循環(huán)障礙，微循環(huán)障礙時(shí)可出現(xiàn)血瘀證［5］。有學(xué)者觀察發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者存在不同程度的中醫(yī)“血瘀”證候表現(xiàn)，如妊娠晚期出現(xiàn)頭痛、痛如錐刺，腹部疼痛、痛處不移，胸部不舒、有刺痛感，面色黧黑，肌膚甲錯(cuò)，舌紫暗，有瘀點(diǎn)、瘀斑，舌底靜脈曲張等［6］。

對(duì)于“血瘀”致病的病機(jī)各學(xué)者提出了不同見解：張雅潔等［7］認(rèn)為子癇前期瘀血的形成，是由于患者平素情志抑郁，氣機(jī)不暢，加之妊娠晚期，增大的胎體阻礙氣機(jī)升降，使血液運(yùn)行受阻，發(fā)生氣滯血瘀；或因素體肝腎陰虛，孕后母血供養(yǎng)胎兒，陰血更虧，以致血行滯澀，瘀阻脈絡(luò)；陰虛內(nèi)熱也可煎熬血液，熱郁血瘀。瘀血形成后，又會(huì)影響氣機(jī)通暢，使氣滯更加明顯；瘀血日久，還可化火傷陰，更加重了陰虛，形成惡性循環(huán)。王冰潔等［8］認(rèn)為妊娠高血壓綜合征（妊高征）患者全身小動(dòng)脈痙攣，子宮胎盤等主要臟器缺血缺氧乃血瘀所致，腎陽(yáng)虧虛不運(yùn)、血滯不暢可致瘀，血瘀乃妊高征病理基礎(chǔ)。陳春玲等［9］認(rèn)為孕后陰血下聚養(yǎng)胎，以致陰血虧虛，血行無(wú)力，形成瘀血。此外，由于腹中胎兒可阻礙氣機(jī)，血行不暢，凝結(jié)成瘀血，而誘發(fā)本病?！把觥睘楸静〉暮诵牟C(jī)，同時(shí)也作為病理產(chǎn)物貫穿于疾病的始終。

2 臨床應(yīng)用

2.1 中藥方劑治療 陳春玲等［9］將70 例子癇前期患者隨機(jī)分為活血化瘀組及對(duì)照組各35例，兩組均使用硫酸鎂針治療1 d 后，活血化瘀組每天口服活血化瘀中藥（組成：丹參、當(dāng)歸、川芎，陰虛者加白芍，肝郁者加佛手，痰濁者加天麻）；對(duì)照組每天口服拉貝洛爾。兩組均治療5 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，活血化瘀組的收縮壓、舒張壓、24 h 尿蛋白定量、纖維蛋白原（FIB）水平低于對(duì)照組，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）均高于對(duì)照組，延長(zhǎng)妊娠的天數(shù)大于對(duì)照組，兩組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示活血化瘀法對(duì)子癇前期患者具有降低血壓、降低尿蛋白量、延長(zhǎng)妊娠天數(shù)及改善血栓前狀態(tài)的作用。張社英等［10］采用隨機(jī)對(duì)照研究方法，觀察活血化瘀方（組成：丹參、黃芪、白術(shù)、人參、麥冬、白芍、茯苓、山藥、當(dāng)歸、陳皮、甘草）聯(lián)合硫酸鎂注射液治療早發(fā)型重度子癇前期的臨床療效，結(jié)果顯示，加用活血化瘀方治療的中西醫(yī)結(jié)合治療組治療總有效率為92.85%，優(yōu)于單純使用西醫(yī)治療組的73.81%（P＜0.05）。鹿志霞［11］認(rèn)為子癇前期治療應(yīng)以活血化瘀、補(bǔ)氣養(yǎng)陰為法，其將156例早發(fā)型重度子癇前期患者隨機(jī)分為兩組，各78 例，對(duì)照組予硫酸鎂靜脈滴注及硝苯地平口服治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎健脾活血顆粒（組成：丹參、紅花、黃芪、西洋參、白術(shù)、酸棗仁、柏子仁、茯苓、澤瀉）。結(jié)果顯示，治療組血壓及24 h 尿蛋白定量改善情況優(yōu)于對(duì)照組，妊娠時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（均P＜0.05）。表明補(bǔ)腎健脾活血顆粒聯(lián)合西藥治療早發(fā)型重度子癇前期可改善患者血液高凝狀態(tài)，減少并發(fā)癥的發(fā)生并延長(zhǎng)孕周。賈銳等［12］認(rèn)為子癇前期血液處于高凝狀態(tài)，與中醫(yī)“瘀血”的病機(jī)相關(guān)，治療上應(yīng)采用活血化瘀法并辨證結(jié)合補(bǔ)法。其將120例子癇前期患者隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組各60 例，對(duì)照組口服阿司匹林腸溶片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服滋腎清肝化瘀方（組成：丹參、牡丹皮、當(dāng)歸、川芎、斷續(xù)、熟地黃、紫河車、山茱萸、山藥、女貞子、旱蓮草、梔子、白術(shù)、甘草），用藥持續(xù)至孕36周。治療后觀察組中醫(yī)癥狀評(píng)分，子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（阻力指數(shù)、搏動(dòng)指數(shù)）值，子癇前期、胎盤早剝、新生兒窒息發(fā)生率，圍生兒引產(chǎn)率均低于對(duì)照組；PT、APTT、TT 水平均高于對(duì)照組（均P＜0.05）；結(jié)果表明滋腎清肝化瘀方能夠明顯緩解子癇前期的臨床癥狀，改善凝血功能，降低子癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善母嬰結(jié)局，且安全性較高。曹立萍等［13］將84 例陰虛肝旺證早發(fā)型重度子癇前期患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組各42 例，對(duì)照組給予低分子肝素鈣皮下注射治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服丹參地黃湯（組成：菊花、熟地黃、生地黃、山茱萸、山藥、丹參、川芎、牡丹皮、當(dāng)歸、澤瀉、茯苓、枸杞子）治療。兩組治療時(shí)間均為2周。觀察并比較兩組血漿內(nèi)皮蛋白C受體（EPCR）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、血清過氧化氫酶（CAT）、血清脂質(zhì)過氧化物（LPO）變化情況及母嬰結(jié)局。治療后，治療組EPCR、TM、LPO水平，孕母不良結(jié)局總發(fā)生率，圍生兒窒息及死亡發(fā)生率均低于對(duì)照組，CAT 水平高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果表明，含活血化瘀功效的中藥結(jié)合西醫(yī)治療能明顯降低早發(fā)型重度子癇前期患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，有利于緩解血管內(nèi)皮受損情況，改善妊娠結(jié)局。

2.2 中成藥治療 《神農(nóng)本草經(jīng)》載丹參能“破癥除瘕”，《本草綱目》言其具有“活血，通心包絡(luò)”之功。因此，丹參/復(fù)方丹參注射液是目前臨床上應(yīng)用于子癇前期治療最主要的中成藥［14］。李靜等［15］將60例早發(fā)型重度子癇前期患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各30例。對(duì)照組患者接受常規(guī)西醫(yī)治療（解痙、降壓、適當(dāng)利尿、鎮(zhèn)靜、地塞米松促胎肺成熟、補(bǔ)充多種維生素及鈣等），觀察組患者在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈滴注復(fù)方丹參注射液。結(jié)果表明，靜脈滴注復(fù)方丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療早發(fā)型重度子癇前期患者，可明顯降低子宮動(dòng)脈血流阻力，改善血管內(nèi)皮功能，降低機(jī)體高凝狀態(tài)，優(yōu)化母嬰結(jié)局。焦素芬等［16］在對(duì)照組靜脈滴注硫酸鎂治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液治療子癇前期患者，治療后發(fā)現(xiàn)加用復(fù)方丹參注射液治療的患者收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白、內(nèi)皮素1水平，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組；24 h尿量，胎盤生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、一氧化氮水平均顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05）。李飛飛等［17］研究納入100 例重度子癇前期患者，對(duì)照組50 例采用低分子肝素鈣治療，試驗(yàn)組50例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組在改善重度子癇前期患者的凝血功能指標(biāo)（PT、APTT、D-二聚體及纖維蛋白原）及妊娠結(jié)局（分娩孕周、陰道分娩率及新生兒體質(zhì)量）方面優(yōu)于對(duì)照組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。吳桂杰等［18］將100 例子癇前期患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組予靜脈注射烏拉地爾注射液，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注丹參注射液，結(jié)果顯示，治療組總有效率為96.0%，高于對(duì)照組的78.0%（P＜0.05）。

王琳［19］報(bào)道納入早發(fā)型重度子癇前期患者131例，對(duì)照組65 例予以硫酸鎂解痙等常規(guī)治療，觀察組66例在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予以血塞通注射液治療，治療2周后發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用硫酸鎂注射液相比，加用血塞通注射液治療早發(fā)型重度子癇前期在改善凝血功能、腎功能，調(diào)節(jié)血壓方面效果更佳（P＜0.05）。丁占平等［20］研究納入99 例早發(fā)型重度子癇前期患者，對(duì)照組48 例采用硫酸鎂治療，試驗(yàn)組51 例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用川芎嗪注射液治療，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）、凝血功能指標(biāo)（PT、TT 等）和臍動(dòng)脈S/D值改善情況，視網(wǎng)膜病變分級(jí)均優(yōu)于對(duì)照組；胎兒窘迫、胎盤早剝、新生兒黃疸、新生兒入住NICU、新生兒窒息發(fā)生率均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。提示早發(fā)型重度子癇前期患者采用川芎嗪注射液治療可明顯改善凝血功能、提升血管內(nèi)皮功能、改善視網(wǎng)膜病變及妊娠結(jié)局，且用藥安全性高。黃小舍［21］報(bào)道納入85 例早發(fā)型重度子癇前期患者，對(duì)照組41 例采用硫酸鎂治療，觀察組44例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用丹紅注射液，治療后觀察組纖溶蛋白原、D-二聚體、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（PI、RI 以及S/D）水平改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，終止妊娠孕周、新生兒體重、胎盤質(zhì)量均顯著高于對(duì)照組，新生兒窒息率低于對(duì)照組（均P＜0.05）。表明丹紅注射液聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型重度子癇前期可明顯改善患者血液高凝狀態(tài)、子宮動(dòng)脈血流灌注和妊娠結(jié)局。

3 療效機(jī)制

當(dāng)前對(duì)于中醫(yī)活血化瘀法治療子癇前期的療效機(jī)制，主要從改善微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制炎癥因子及調(diào)控基因表達(dá)等層面進(jìn)行探討。馮繡梅等［22］研究發(fā)現(xiàn)，丹參地黃湯可通過改善人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）因腫瘤壞死因子α（TNF-α）所導(dǎo)致的損傷，增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO，最終可以改善子癇前期狀態(tài)。李姣等［23］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參注射液可通過上調(diào)早發(fā)型子癇前期患者的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）水平，改善缺血缺氧狀態(tài)從而延長(zhǎng)孕周，改善母嬰結(jié)局。卜春艷等［24］報(bào)道，復(fù)方丹參注射液聯(lián)合硫酸鎂能顯著增加早發(fā)型重度子癇前期患者的毛細(xì)血管網(wǎng)，促進(jìn)循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫炎性因子水平，下調(diào)Toll樣受體4（TLR4）表達(dá)水平，恢復(fù)血管內(nèi)皮功能和減輕機(jī)體免疫炎癥狀態(tài)，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局。子癇前期患者體內(nèi)Th1/Th2 系統(tǒng)處于失衡狀態(tài)，丹參治療子癇前期患者可通過抑制Th1 介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，增強(qiáng)Th2 介導(dǎo)的體液免疫，從而糾正Th1/Th2 細(xì)胞因子比例平衡［25］。馬銀瑤等［26］發(fā)現(xiàn)丹參注射液能通過下調(diào)胎盤組織中l(wèi)ncRNA-NR002794 的表達(dá)水平，改善滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲功能，部分恢復(fù)子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙所導(dǎo)致的微循環(huán)障礙，從而治療子癇前期。劉文娟等［27］研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-27b、瘦素（leptin）的mRNA 在子癇前期胎盤組織中表達(dá)上調(diào)，miRNA-27b可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，miRNA-27b對(duì)leptin起正性調(diào)控作用，兩者在子癇前期的發(fā)生及進(jìn)展中可能共同起作用。丹參可能通過抑制miRNA-27b 的表達(dá)下調(diào)leptin 的表達(dá)，進(jìn)而抑制子癇前期的發(fā)病及進(jìn)展。

4 結(jié) 語(yǔ)

子癇前期是臨床難治病之一，中醫(yī)藥的參與極大豐富了該病的干預(yù)手段，尤其是近年來(lái)針對(duì)“血瘀”核心病因病機(jī)所采用的活血化瘀法，顯示出較好的臨床療效及應(yīng)用前景。但目前依然存在一些亟待解決的問題：①缺乏大樣本、多中心的循證研究，目前已有的報(bào)道證據(jù)級(jí)別較低，難以給出具有說(shuō)服力的療效數(shù)據(jù)，尤其是最為關(guān)注的安全性問題亦需獲得嚴(yán)格評(píng)估。②活血化瘀法的組方、藥味較多，有待選擇其中療效與安全性較佳者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，以便臨床推廣應(yīng)用。③中醫(yī)臨床研究的關(guān)注點(diǎn)主要集中在疾病期，而中醫(yī)藥“治未病”的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮不明顯，對(duì)高危人群的早期篩選及早期干預(yù)研究報(bào)道較少。因此，在今后的研究中應(yīng)多關(guān)注活血化瘀法對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的功能調(diào)控，因?yàn)槠涫菍?dǎo)致“子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙”的根本原因；在理論構(gòu)建上，要系統(tǒng)地觀察“血瘀”在子癇前期高危人群、各分期中的證候特征及病機(jī)演變規(guī)律，完善“血瘀致病”理論體系，從而能更好地指導(dǎo)臨床早發(fā)現(xiàn)、早治療工作；在臨床研究上，要先篩選出安全性、有效性最優(yōu)的活血化瘀中藥，再通過多中心的系統(tǒng)研究，評(píng)估其療效及安全性，為后續(xù)的推廣應(yīng)用奠定基礎(chǔ)；在機(jī)制研究上，要重點(diǎn)著眼于活血化瘀中藥對(duì)“子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙”病理改變的干預(yù)效應(yīng)及療效靶點(diǎn)。