淺談環(huán)氧乙烷滅菌作為特殊過程在半月板縫合器產(chǎn)品中的過程確認(rèn)

楊韓麗

（上海傲派醫(yī)療科技有限公司，上海 200000）

半月板縫合器產(chǎn)品屬于無菌植入性醫(yī)療器械。按照GMP要求，企業(yè)應(yīng)選擇適宜的方法對該類產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，明確滅菌工藝和產(chǎn)品無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)的相關(guān)研究資料。本次研究在符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求下[1]，結(jié)合本公司的半月板縫合器產(chǎn)品，描述了半月板縫合器產(chǎn)品滅菌工藝的選擇及滅菌確認(rèn)過程。

1 滅菌工藝的選擇

1.1 滅菌方法的研究

無菌醫(yī)療器械是一種無活微生物的產(chǎn)品。該類醫(yī)療器械滅菌方法的選擇是產(chǎn)品設(shè)計工藝研究的重要環(huán)節(jié)，目前可充分參考YY/T 1265—2015、YY/T 1267—2015和YY/T 0884—2013等標(biāo)準(zhǔn)考慮材料與滅菌方法的相容性，并考慮滅菌方法對產(chǎn)品成品（包括包裝材料）的適宜性及影響[2]。除此之外，設(shè)計開發(fā)過程還可以借鑒市場上已有同類產(chǎn)品的滅菌方式，通過對比分析并輸出文件資料確定產(chǎn)品最終滅菌方法。

1.2 滅菌方法的選擇

半月板縫合器產(chǎn)品主要在經(jīng)皮或內(nèi)窺鏡下軟組織修復(fù)手術(shù)中作為縫合閉合器使用，主要用于半月板修復(fù)重建手術(shù)[3]。產(chǎn)品主要由固定棒（聚醚醚酮或其他高分子材料）、縫線（超高分子量聚乙烯或其他材料）、插入器組件（不銹鋼）和手柄（ABS）等組成，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)如圖1所示，且采用單層吸塑盒與Tyvek片材包裝。半月板縫合器產(chǎn)品的原材料與常用滅菌方式的相容性總結(jié)如表1[4-5]所示。根據(jù)YY/T 1431—2016《外科植入物 醫(yī)用級超高分子量聚乙烯紗線》的附錄A.5，超高分子量聚乙烯材質(zhì)縫線推薦使用環(huán)氧乙烷滅菌，同時分析該滅菌方式對半月板縫合器各組成原材料、包裝材料、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品性能和使用方式等的影響，以及通過國家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)查詢，取得注冊證的同類產(chǎn)品大多是環(huán)氧乙烷滅菌，最終可得到環(huán)氧乙烷滅菌方法適宜半月板縫合器滅菌的結(jié)論。

圖1 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖

表1 原材料與常用滅菌方式的相容性

2 滅菌過程確認(rèn)

2.1 滅菌確認(rèn)的目的

滅菌確認(rèn)的目的是證明預(yù)期滅菌工藝所設(shè)定的滅菌工藝過程及參數(shù)，能夠保證半月板縫合器產(chǎn)品達(dá)到公認(rèn)的無菌保證水平（SAL，等于10-6）[6]及產(chǎn)品性能安全有效。

2.2 滅菌機(jī)構(gòu)的選擇

醫(yī)療器械制造商往往將滅菌過程作為特殊過程并委托給有能力的環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)構(gòu)。在正式委托前，需根據(jù)質(zhì)量管理體系要求對滅菌機(jī)構(gòu)進(jìn)行供方審核，并查驗(yàn)滅菌機(jī)構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照及質(zhì)量體系證書（ISO 11135）等資料，確認(rèn)資質(zhì)。同時核查滅菌機(jī)構(gòu)是否按照GB 18279或ISO 11135系列標(biāo)準(zhǔn)的要求對滅菌設(shè)備進(jìn)行定期確認(rèn)并查看文件資料。簽訂滅菌委托質(zhì)量協(xié)議后，在委托期間，每年至少進(jìn)行一次審核。

2.3 產(chǎn)品定義和技術(shù)評審

根據(jù)GB/T 18279.2—2015/ISO/TS 11135-2：2008第7章要求，產(chǎn)品在滅菌確認(rèn)前需對產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)品定義和技術(shù)評審。產(chǎn)品定義是為了了解待滅菌產(chǎn)品的基本信息條件，并通過基本信息條件判定產(chǎn)品是否可劃分為一個環(huán)氧乙烷產(chǎn)品族。技術(shù)評審是對新產(chǎn)品或改進(jìn)的產(chǎn)品及已確認(rèn)的產(chǎn)品和/或用于確認(rèn)現(xiàn)存的環(huán)氧乙烷過程的過程挑戰(zhàn)裝置（PCD）進(jìn)行比較[7]。本次研究僅針對半月板縫合器的首次滅菌確認(rèn)，故技術(shù)評審僅針對同一注冊單元內(nèi)各規(guī)格型號，比較出內(nèi)部過程挑戰(zhàn)裝置。

2.3.1 產(chǎn)品定義

半月板縫合器產(chǎn)品定義包括產(chǎn)品的本身、初包裝、其他任何附件、說明書及初包裝內(nèi)的其他物品，還包括產(chǎn)品預(yù)期功能說明及現(xiàn)有制造和滅菌過程[7]。產(chǎn)品定義過程還應(yīng)考慮GB/T 18279.2—2015/ISO/TS 11135-2：2008中7.1.1要求。通過產(chǎn)品定義的方式評估半月板縫合器，從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)類似、包裝方式一致、預(yù)期用途一致、制造過程一致、為一次性使用、裝載方式一致等方面，可得到結(jié)論：一個注冊單元內(nèi)半月板縫合器產(chǎn)品各規(guī)格可劃分為一個環(huán)氧乙烷產(chǎn)品族進(jìn)行滅菌確認(rèn)。

2.3.2 技術(shù)評審

對半月板縫合器產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)審核，宜從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品生物負(fù)載、加工方式、產(chǎn)品包裝、產(chǎn)品裝載評估各規(guī)格型號，從比較中選擇最難的內(nèi)部過程挑戰(zhàn)裝置的規(guī)格。新產(chǎn)品首次滅菌確認(rèn)可參考GB/T 18279.2—2015/ISO/TS 11135-2：2008要求。上海傲派醫(yī)療科技有限公司半月板縫合器產(chǎn)品通過技術(shù)評審，無法判斷出最難的內(nèi)部過程挑戰(zhàn)裝置，故依據(jù)結(jié)構(gòu)方面的差別，最終選出2種不同規(guī)格的產(chǎn)品作為內(nèi)部過程挑戰(zhàn)裝置1號（IPCD-1）和內(nèi)部過程挑戰(zhàn)裝置2號（IPCD-2），在短周期進(jìn)行抗性對比得出最難滅菌的內(nèi)部過程挑戰(zhàn)裝置。

2.4 滅菌確認(rèn)

滅菌確認(rèn)可以證明某一特定過程能夠持續(xù)和有效地生產(chǎn)出符合無菌保證水平要求的產(chǎn)品[7]。滅菌確認(rèn)由多個階段組成：安裝鑒定（IQ）和運(yùn)行鑒定（OQ）、性能鑒定（PQ）[7]。

2.4.1 安裝鑒定（IQ）和運(yùn)行鑒定（OQ）

上海傲派醫(yī)療科技有限公司產(chǎn)品滅菌確認(rèn)是委托有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)共同完成，其中安裝和運(yùn)行鑒定由滅菌機(jī)構(gòu)實(shí)施，但醫(yī)療器械制造商需監(jiān)控審核。

滅菌機(jī)構(gòu)提供的安裝鑒定報告，上海傲派醫(yī)療科技有限公司需按照GB/T 18279.2—2015/ISO/TS 11135-2：2008中9.1要求審核滅菌機(jī)構(gòu)設(shè)備的安裝是否符合適用的規(guī)范和要求[7]。滅菌機(jī)構(gòu)提供的運(yùn)行鑒定報告，上海傲派醫(yī)療科技有限公司需按照GB/T 18279.2—2015/ISO/TS 11135-2：2008中9.2要求審核，重點(diǎn)包含溫濕度分布測試、柜室泄漏測試、抽真空速率以及柜室壁溫研究[7]。

審核過程中需理解各項(xiàng)要求的審核目的，便于更好地理解滅菌確認(rèn)過程。

2.4.2 性能鑒定（PQ）

性能鑒定包括進(jìn)行超出常規(guī)監(jiān)視范圍外的嚴(yán)格的微生物和物理測試，以證明滅菌過程的有效性和再現(xiàn)性。性能鑒定通常是在安裝和運(yùn)行鑒定完成后開始的。接受準(zhǔn)則宜包括滅菌過程參數(shù)和微生物挑戰(zhàn)符合規(guī)范[7]。

2.4.2.1 性能鑒定——微生物鑒定

微生物性能鑒定（MPQ）通常采用至少有一個參數(shù)設(shè)置低于正常生產(chǎn)參數(shù)值的滅菌過程來實(shí)施。最經(jīng)常調(diào)整的參數(shù)是氣體作用時間、氣體濃度和過程溫度。選擇用于微生物性能鑒定的過程比建立的常規(guī)過程參數(shù)更具有挑戰(zhàn)性（就能達(dá)到無菌可能性方面）[7]。微生物挑戰(zhàn)通俗可以理解為產(chǎn)品在規(guī)定的滅菌參數(shù)下均能保證無菌，為了滿足滅菌過程殺滅率的保守性確定，上海傲派醫(yī)療科技有限公司半月板縫合器選擇常用的過度殺滅法：選擇較短的EO暴露時間（遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于半周期循環(huán)時間），按照已確認(rèn)的產(chǎn)品滅菌裝載（根據(jù)滅菌柜和滅菌托盤規(guī)劃）放置IPCD和正常生產(chǎn)的產(chǎn)品（產(chǎn)品規(guī)格從技術(shù)評審可知）、按照GB 18279.1—2015/ISO 11135-1：2007標(biāo)準(zhǔn)中附錄C放置EPCD，運(yùn)行一個短周期。半月板縫合器如上文2.3.2所述，IPCD選擇有2種，如圖2、圖3所示。

圖2 IPCD-1示意圖

圖3 IPCD-2示意圖

EPCD的選擇有3種，生物指示劑（BI）包裝在一層、兩層、三層復(fù)合薄膜包裝內(nèi)，形式如圖4、圖5、圖6所示。

圖4 EPCD-1示意圖

圖5 EPCD-2示意圖

圖6 EPCD-3示意圖

運(yùn)行短周期預(yù)期達(dá)到的結(jié)果，EPCD陽性率高于或等于IPCD陽性率[8]，從而選擇出合適的EPCD和最難滅菌的IPCD，且產(chǎn)品測試結(jié)果必須顯示無菌。才能證明產(chǎn)品負(fù)載的抗性低于PCD的抗性。上海傲派醫(yī)療科技有限公司滅菌確認(rèn)短周期運(yùn)行結(jié)果：產(chǎn)品測試均無菌，IPCD-1為最難滅菌產(chǎn)品，EPCD-1為最合適的日常監(jiān)測用挑戰(zhàn)裝置。

2.4.2.2 性能鑒定——物理性能鑒定

物理性能鑒定應(yīng)證明：①過程再現(xiàn)性，應(yīng)包括至少3次連續(xù)的、有計劃的鑒定運(yùn)行，且滿足所有規(guī)定的接受準(zhǔn)則；②負(fù)載滿足擬定的常規(guī)過程規(guī)范規(guī)定的接受準(zhǔn)則[9]。上海傲派醫(yī)療科技有限公司半月板縫合器物理性能鑒定選用的半周期法，是保守性滅菌過程方法——過度殺滅法常采用的方法之一?？偣策\(yùn)行3次連續(xù)的試驗(yàn)，結(jié)果為生物指示劑全部滅活，以確認(rèn)最小暴露時間。規(guī)定的暴露時間至少為此最小時間的2倍[6]。半月板縫合器根據(jù)微生物鑒定中最后的選擇，半周期3次循環(huán)中，按照已確認(rèn)的滅菌裝載放置EPCD與IPCD以及溫濕度監(jiān)控儀（或滅菌柜自帶），預(yù)期結(jié)果為IPCD和EPCD內(nèi)生物指示劑全部滅活，才能證明產(chǎn)品在日常滅菌過程中能夠達(dá)到10-6無菌保證水平。上海傲派醫(yī)療科技有限公司3次半周期結(jié)束，完全達(dá)到了預(yù)期結(jié)果，且核查過程參數(shù)均維持在規(guī)定范圍內(nèi)。

2.4.3 整周期

在性能鑒定后，需運(yùn)行至少2次整周期，預(yù)期效果為：①過程參數(shù)符合規(guī)定的滅菌參數(shù)過程規(guī)范；②PCD無微生物生長；③產(chǎn)品的性能、穩(wěn)定性和包裝完整性在2次滅菌后能符合產(chǎn)品既定的質(zhì)量要求。此處提及一點(diǎn)，上海傲派醫(yī)療科技有限公司產(chǎn)品由于裝載一致，故主要從產(chǎn)品性能和包裝考慮，選擇了具有不同產(chǎn)品性能要求的代表規(guī)格運(yùn)行整周期。整周期結(jié)論，上海傲派醫(yī)療科技有限公司半月板縫合器產(chǎn)品的PCD無微生物生長，且產(chǎn)品性能和包裝在兩次滅菌后不影響產(chǎn)品質(zhì)量，過程參數(shù)滿足既定規(guī)范。

3 總結(jié)

產(chǎn)品滅菌除上述環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)外還包含環(huán)殘解析驗(yàn)證、日常放行規(guī)范、保持滅菌過程有效性等需符合GMP要求，此研究不一一贅述。環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)是個特殊且復(fù)雜的確認(rèn)過程，依據(jù)GB 18279.1—2015/ISO 11135-1：2007標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的流程和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的要求，完成產(chǎn)品環(huán)氧乙烷滅菌過程中各流程的確認(rèn)。以本文的半月板縫合器產(chǎn)品為例，需知悉在實(shí)際滅菌確認(rèn)過程中不同產(chǎn)品要具體分析其滅菌細(xì)節(jié)，且和滅菌委托機(jī)構(gòu)保持有效溝通。隨著醫(yī)療器械行業(yè)的快速發(fā)展，質(zhì)量管理體系核查愈來愈嚴(yán)格，企業(yè)需在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)過程中充分考慮滅菌方法和確定滅菌供應(yīng)商，并對產(chǎn)品滅菌過程進(jìn)行嚴(yán)格的確認(rèn)和核查，提高企業(yè)滅菌確認(rèn)的技能。