糖肽類藥物治療甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌血流感染的臨床特點及預后分析

蘇建偉 鐘婉平 黃國賓 周謀清 王衍洪★

金黃色葡萄球菌是住院患者血流感染的主要病原菌之一，如未及時救治可導致患者住院時間延長、膿毒性休克甚至死亡［1］。在臨床實踐中，臨床醫(yī)生通常經(jīng)驗性使用萬古霉素、替考拉寧等糖肽類治療金黃色葡萄球菌血流感染（Staphylococcus aureus bloodstream infection，SAB）患者，以覆蓋可能的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染。然而，對于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA）感染，美國傳染病學會（IDSA）建議，一旦分離株為MSSA，應改用β-內(nèi)酰胺類藥物如頭孢唑林為MSSA 血流感染的一線治療方案，萬古霉素、替考拉寧等則保留用于MRSA 感染［2］。有研究顯示接受萬古霉素進行目標治療的MSSA 血流感染患者更可能出現(xiàn)不良結(jié)局，包括感染復發(fā)、治療失敗和死亡［3］。但也有報道，萬古霉素與β-內(nèi)酰胺類在MSSA 經(jīng)驗性治療上，患者的全因死亡率、住院時間及感染復發(fā)率并沒有明顯差異［4-5］。本研究分析MSSA 血流感染患者接受糖肽類藥物和非糖肽類藥物方案的治療特點、耐藥情況及臨床結(jié)局，并進一步探討MSSA 血流感染死亡的危險因素，以期為臨床提供一定參考。

1 研究材料與方法

1.1 研究對象

分析2017 年1 月至2022 年2 月在東莞東華醫(yī)院經(jīng)血培養(yǎng)首次確診為MSSA 血流感染的101 例成年住院患者的臨床資料。血流感染的診斷符合美國疾病與控制中心的標準［6］：①患者1 次或1次以上血培養(yǎng)分離出MSSA；②患者有感染的其他臨床依據(jù)，至少有以下一項癥狀或體征：發(fā)熱（＞38℃）、寒戰(zhàn)或低血壓。

入選標準：①年齡≥18 歲；②住院期間首次血培養(yǎng)培養(yǎng)MSSA 陽性；③臨床資料記錄完整。排除標準：①合并其他細菌和（或）真菌的混合血流感染，侵襲性真菌感染；②研究期間再次住院且血培養(yǎng)為MSSA 并判定為MSSA 血流感染的病例；③血培養(yǎng)報告為MSSA 之前經(jīng)驗性使用糖肽類藥物，在血培養(yǎng)報告為MSSA 后改用非糖肽藥物的病例；血培養(yǎng)報告為MSSA 之前經(jīng)驗性使用非糖肽類藥物，在血培養(yǎng)報告為MSSA 后改用糖肽類藥物的病例。

1.2 研究方法

1.2.1 血培養(yǎng)及藥敏

血標本均送至本院微生物實驗室進行培養(yǎng)、菌種鑒定并進行體外藥敏試驗。參照美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）［7］的標準判讀藥敏試驗結(jié)果，對苯唑西林敏感判定為MSSA。

1.2.2 研究指標

收集入選患者的臨床資料，包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、入住ICU、膿毒性休克、侵入性操作（機械通氣、深靜脈置管、尿管、血液濾過、手術(shù)）、體溫、Pitt評分等；實驗室檢查結(jié)果：白蛋白水平、白細胞、降鈣素原（PCT）、藥敏試驗結(jié)果等；臨床結(jié)局：死亡、住院時間、抗感染療程、抗菌藥物費用。根據(jù)是否接受糖肽類藥物治療（萬古霉素、替考拉寧），分為糖肽類藥物治療組和非糖肽類藥物治療組，對臨床資料、耐藥情況、臨床結(jié)局等進行比較分析。以患者死亡為主要研究終點，住院天數(shù)、抗菌藥物使用療程及抗菌藥物費用為次要研究終點，并進一步探討MSSA 血流感染死亡的危險因素。

1.2.3 相關(guān)變量定義

侵襲性操作、入住ICU、膿毒性休克、實驗室檢驗指標及Pitt 評分［8］等指標，是指血培養(yǎng)MSSA 送檢時間前72 小時以內(nèi)的相關(guān)臨床資料。抗菌藥物療程，是指對于MSSA 敏感的抗菌藥物在針對MSSA 血流感染治療的總時長（含藥敏培養(yǎng)結(jié)果出來之前的經(jīng)驗性抗菌治療時長）?？咕幬镔M用，是指針對MSSA 血流感染治療的時長內(nèi)所需的抗菌藥物費用。以本研究所涉及抗菌藥物分組：糖肽組包括：萬古霉素、替考拉寧；非糖肽組包括：β-內(nèi)酰胺類、頭霉素類、β-內(nèi)酰胺含酶抑制劑類、碳青霉烯類、喹諾酮類、克林霉素類等。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料使用n（%）表示，采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon非參數(shù)檢驗。采用logistic 回歸分析MSSA 血流感染患者死亡的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料

101 例MSSA 血流感染患者中，糖肽類藥物組30 例（29.7%），非糖肽藥物治療組71 例（70.3%）。與接受非糖肽藥物治療組相比，糖肽藥物治療組患者在發(fā)生MSSA 感染前接受機械通氣、深靜脈置管、入住ICU 及發(fā)生膿毒性休克顯著增多，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 MSSA 血流感染患者的一般資料［（±s），n（%）］Table 1 Characteristics of patients with MSSA bloodstream infection［（±s），n（%）］

表1 MSSA 血流感染患者的一般資料［（±s），n（%）］Table 1 Characteristics of patients with MSSA bloodstream infection［（±s），n（%）］

一般資料年齡（歲）男性（例）機械通氣（例）深靜脈（例）尿管（例）血透（例）手術(shù)（例）白蛋白（g/L）激素（例）基礎(chǔ)疾病糖尿病（例）腫瘤（例）腦部疾?。ɡ┖粑膊。ɡ┬难芗膊。ɡ└尾。ɡ┠I病（例）使用敏感藥物（例）體溫（℃）白細胞（10^9/L）PCT（ng/mL）入住ICU（例）膿毒性休克（例）Pitt 評分（分）非糖肽類組（n=71）57.03±18.65 46（64.8）4（5.63）22（31.0）10（14.1）19（26.8）17（23.9）32.38±6.80 15（21.1）糖肽類組（n=30）59.33±19.15 15（50.0）8（26.67）16（53.3）9（30.0）7（23.3）5（16.7）30.47±6.93 7（23.3）t/χ2值-0.563 1.928 7.015 4.488 3.498 0.130 0.655 1.288 0.060 P 值0.575 0.165 0.008 0.034 0.061 0.719 0.418 0.201 0.806 22（31.0）15（21.1）9（12.9）20（28.2）36（50.7）9（12.7）34（47.9）67（94.4）39.00（38.40～39.20）11.06（8.09～15.13）1.04（0.26～10.41）9（12.7）3（4.2）1（0～1.5）11（36.7）6（20.0）4（13.3）11（36.7）13（43.3）7（23.3）9（30.0）30（100.0）38.55（38.15～39.05）11.47（7.07～14.16）2.01（0.20～11.57）13（43.3）6（20.0）0（0～1）0.309 0.016 0.000 0.716 0.459 1.086 2.760 0.590 0.578 0.899 1.000 0.397 0.498 0.297 0.097 0.442-1.391-0.505-0.019 11.634 4.668-0.752 0.164 0.613 0.985 0.001 0.031 0.452

2.2 兩組患者MSSA對不同抗菌藥物的耐藥率比較

兩組MSSA 對常用抗菌藥物耐藥性未見明顯差異。但在多重耐藥方面，糖肽類藥物治療組分離的多重耐藥菌明顯高于非糖肽組（33.33%VS 15.49%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 MSSA 血流感染的耐藥分析［n（%）］Table 2 Antimicrobial resistance of the MSSA strains isolated from bloodstream infections［n（%）］

2.3 兩組患者臨床結(jié)局比較

與接受非糖肽藥物治療組相比，糖肽類藥物組患者抗感染療程、抗菌藥物費用均明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。糖肽類藥物組患者在死亡率和住院天數(shù)方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 非糖肽與糖肽類藥物組MSSA 血流感染患者的臨床結(jié)局比較［n（%）］Table 3 Clinical outcomes of the non-glycopeptides and glycopeptides in treatment of MSSA bloodstream infection［n（%）］

2.4 MSSA 血流感染死亡的危險因素

以死亡為結(jié)局變量進行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、機械通氣、深靜脈置管、尿管、入住ICU、Pitt 評分和膿毒性休克是MSSA 血流感染患者死亡的相關(guān)危險因素。進一步通過logistic 多因素回歸分析顯示，Pitt 評分（OR=2.125，95%CI：1.164～3.882，P=0.014）是MSSA 血流感染患者死亡的獨立危險因素。見表4。

表4 MSSA 血流感染患者死亡的單因素和多因素logistic 回歸分析Table 4 Univariate and multivariable logistic regression analysis of factors for in-hospital death of patients with MSSA bloodstream infection

3 討論

金黃色葡萄球菌是導致社區(qū)和院內(nèi)獲得性血流感染的首要原因［9］。全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2014-2019 年血標本病原菌耐藥性變遷報告顯示，血標本分離菌株中，金黃色葡萄球菌排在第五，MRSA 檢出率呈逐年下降趨勢，而MSSA 卻呈增加趨勢［10］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有29.7%確定為MSSA 血流感染的患者選擇包括萬古霉素在內(nèi)的糖肽類藥物治療。糖肽類藥物治療患者較非糖肽藥物治療的患者在發(fā)生MSSA 感染前具有更高機械通氣、深靜脈置管、入住ICU 及發(fā)生膿毒性休克比例，這可能與臨床醫(yī)生考慮這些患者病情較重有關(guān)。盡管明確為MSSA 血流感染，但臨床醫(yī)生更傾向于選擇糖肽類藥物治療以盡可能覆蓋MRSA。Kim 等［11］研究顯示，在MRSA 高流行的環(huán)境中、患者有嚴重的疾病、某些并發(fā)癥以及播散性感染等情況下，即使藥敏報告提示MSSA 血流感染證據(jù)，臨床醫(yī)生仍傾向于繼續(xù)選擇糖肽類藥物治療，這與本研究結(jié)果相似。

除左氧氟沙星外，接受糖肽類藥物治療組分離菌對常用藥敏試驗藥物的耐藥率與非糖肽藥物組相近。然而，進一步分析MSSA 亞組中的多重耐藥菌，發(fā)現(xiàn)糖肽類藥物治療組MSSA 多重耐藥菌的耐藥率明顯高于非糖肽類組，這可能是臨床醫(yī)生在明確MSSA 后依然傾向于選擇抗MRSA 藥物治療的重要原因。此外，有研究報道在體外試驗中發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺酶特別是A 型BlaZ 的濃度增加，使頭孢唑林產(chǎn)生了明顯的接種效應（inoculum effect）而導致臨床治療失?。?2］。因此，嚴重感染時臨床醫(yī)生更傾向于選擇糖肽藥物治療MSSA。

本研究進一步分析顯示，與非糖肽類組相比，接受糖肽類藥物治療患者并無明顯優(yōu)勢，而其抗感染療程明顯延長，抗菌藥物費用顯著增高。這與來自加拿大的一項400 例列隊回顧性研究結(jié)果相似，他們研究證實與萬古霉素相比，β-內(nèi)酰胺類抗生素經(jīng)驗性治療在患者的全因死亡率、微生物清除或住院時間方面無顯著性差異［5］。此外，Park 等［13］發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性使用β-內(nèi)酰胺類單藥、萬古霉素單藥治療以及β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合萬古霉素治療MSSA 血流感染患者的30 天全因死亡率和30 天歸因死亡率均無差異，提示經(jīng)驗性萬古霉素治療并不劣于β-內(nèi)酰胺類治療。然而，亦有大量的研究顯示，不論是經(jīng)驗性治療或是目標性治療，β-內(nèi)酰胺類抗生素較糖肽類在降低死亡率或是縮短菌血癥治愈時間上均具有明顯優(yōu)勢［3-4］。在本研究中兩組患者在死亡率方面無差異，但糖肽組較非糖肽類組具有較高的趨勢，可能與樣本量較小有關(guān)。糖肽類組患者抗感染療程明顯延長，與上述報道一致，且抗菌藥物費用顯著增加，可能與較長的抗感染療程有關(guān)。

陳靜等［14］對139 例金黃色葡萄球菌血流感染的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)入住ICU、MRSA 感染和機械通氣是患者死亡的獨立危險因素。Pitt 評分可用于評估MSSA 血流感染患者發(fā)生死亡風險，評分越高患者預后結(jié)局越差［5，15］。臨床在評估MSSA 血流感染患者的預后時，應重視Pitt 評分。

綜上所述，與非糖肽類藥物相比，接受糖肽類藥物治療可能不會改善MSSA 患者的預后，但明顯延長抗感染療程及增加抗菌藥物費用。