小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)與腸易激綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

王珊珊，張曉蘋

（1. 紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 紹興 312000 ；2. 紹興文理學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 紹興 312000）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是最常見的慢性功能性胃腸疾病之一，主要癥狀是反復(fù)腹痛、腹部不適感、腹脹、大便性狀與習(xí)慣的改變等，但腸道結(jié)構(gòu)無(wú)異常。IBS 的全球流行率為10% ～15%[1]，我國(guó)IBS 的發(fā)病率約為8.75%，并呈逐年升高的趨勢(shì)[2]。IBS 可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、工作效率和社會(huì)功能，并給醫(yī)療保健系統(tǒng)造成巨大負(fù)擔(dān)。IBS 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與遺傳易感性、胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感性、伴有輕微炎癥的免疫激活、腸道微生物群的改變、腸道通透性增加等有關(guān)[3-4]。近年來(lái)臨床上對(duì)腸道菌群的研究逐漸深入，大量證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)與IBS 之間存在密切關(guān)系，尤其是小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）[5]。SIBO 是小腸內(nèi)過(guò)量細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖引起腹痛、腹脹等不適的一種臨床綜合征[6]。大量研究顯示，IBS 患者中SIBO 的發(fā)生率較高[7-9]，且治療SIBO 后IBS 癥狀可緩解[10]，提示兩者之間具有關(guān)聯(lián)性。本文就SIBO 在IBS 中的發(fā)病機(jī)制與治療這兩方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SIBO 導(dǎo)致IBS 的發(fā)病機(jī)制

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，IBS 發(fā)病是多因素導(dǎo)致的，與遺傳易感性、胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟高敏感性、免疫激活、腸道微生物群的改變、腸道通透性增加和食物敏感性等相關(guān)。SIBO 可通過(guò)影響腸動(dòng)力、增加腸道通透性、激活腸道黏膜的炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)及影響腸道的運(yùn)動(dòng)感覺功能等導(dǎo)致腹痛、腹脹、腹部不適、排便習(xí)慣改變等IBS 癥狀的發(fā)生。

1.1 SIBO 影響腸道動(dòng)力

SIBO 患者的小腸內(nèi)含有結(jié)腸型細(xì)菌，包括革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌（如大腸桿菌、腸球菌屬、肺炎克雷伯菌等）[11]。人體攝入的碳水化合物經(jīng)腸內(nèi)菌群發(fā)酵會(huì)過(guò)量產(chǎn)氣，隨著氣體的積累，加之小腸對(duì)這些氣體比結(jié)腸敏感，可導(dǎo)致腸管的過(guò)度擴(kuò)張，從而出現(xiàn)腹脹、腹痛等癥狀[12]。腸道產(chǎn)氣種類的不同可能與IBS 亞型有關(guān)。有研究表明，腸道內(nèi)的古生菌（如密氏甲烷單胞菌屬和施氏甲烷單胞菌屬等）[13]產(chǎn)生的甲烷（CH4）會(huì)刺激腸壁，增強(qiáng)腸道收縮力，增加腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，使腸道運(yùn)輸減慢，從而導(dǎo)致便秘[14-15]。SIBO 患者常常出現(xiàn)雙糖酶繼發(fā)性缺乏，這會(huì)引起碳水化合物如乳果糖、蔗糖和山梨醇消化不良，腸內(nèi)細(xì)菌（主要為厭氧菌）將其發(fā)酵，可以產(chǎn)生大量的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸[16]。最近有證據(jù)表明上述機(jī)制可能與患者體內(nèi)普雷沃氏菌增加有關(guān)，因?yàn)槠绽孜质暇哂刑妓衔锇l(fā)酵所必需的酶，普雷沃氏菌可能與其他腸道細(xì)菌相互作用來(lái)促進(jìn)碳水化合物發(fā)酵的增加[17-18]。在小腸中，SCFAs 通過(guò)釋放促進(jìn)SIBO 的肽YY、神經(jīng)降壓素和胰高血糖素樣肽-1 來(lái)抑制營(yíng)養(yǎng)吸收及空腸運(yùn)動(dòng)（回腸制動(dòng)），導(dǎo)致小腸蠕動(dòng)減慢，產(chǎn)生IBS 相關(guān)的癥狀，如腹脹、腹痛等[19]。

1.2 SIBO 增加腸道通透性

通過(guò)對(duì)小腸黏膜進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，SIBO 患者的腸黏膜和隱窩與正常人相比較薄，腸嗜鉻細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，可以通過(guò)增加腸道滲透壓從而引起腹瀉[12]。研究發(fā)現(xiàn)，小腸中存在的硫酸鹽還原菌（sulfate-reducing bacteria，SRB）可通過(guò)利用葡萄糖等發(fā)酵生成氫當(dāng)量（例如丙酮酸等）來(lái)產(chǎn)生硫化氫（H2S）[20]。H2S 在IBS 患者的腸道中積累，通過(guò)抑制結(jié)腸細(xì)胞中的丁酸氧化等方式來(lái)?yè)p害腸道黏膜的屏障功能，導(dǎo)致炎癥和腸上皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而引起腸道通透性增加，導(dǎo)致腹瀉[21]。SIBO 可使結(jié)合膽汁鹽向游離膽汁鹽轉(zhuǎn)化，刺激腸細(xì)胞水的分泌，導(dǎo)致小腸擴(kuò)張和腸道滲透性增加，從而導(dǎo)致腹瀉[22-23]。同時(shí)，SIBO 會(huì)產(chǎn)生毒性化合物（如肽聚糖、D-乳酸鹽和血清淀粉樣蛋白A），通過(guò)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和干擾腸道的分泌和運(yùn)動(dòng)破壞腸上皮細(xì)胞緊密連接，損傷腸細(xì)胞的刷狀邊緣，從而增加小腸的滲透性，導(dǎo)致腹瀉[16-24]。

1.3 SIBO 激活腸道黏膜的炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)

小腸細(xì)菌入血后經(jīng)分解，可導(dǎo)致細(xì)菌中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）釋放到血液中，引起炎癥介質(zhì)（如一氧化氮、前列腺素E2等）釋放量增加，產(chǎn)生低級(jí)別炎癥，從而影響胃腸動(dòng)力，激活內(nèi)臟感覺系統(tǒng)[25-27]。有研究報(bào)道，普雷沃氏菌的LPS 可激活Toll 樣受體4 （TLR-4），導(dǎo)致趨化因子和細(xì)胞因子增加，產(chǎn)生低級(jí)別炎癥并激活免疫反應(yīng)，且普雷沃氏菌的增多可能會(huì)加重慢性炎癥，導(dǎo)致腹痛進(jìn)一步加劇[18]。同時(shí)，游離的膽汁酸與肽聚糖等毒性化合物會(huì)損傷腸黏膜，引起腸黏膜炎癥，釋放促炎細(xì)胞因子，并通過(guò)對(duì)促炎性細(xì)胞因子的誘導(dǎo)來(lái)促進(jìn)免疫反應(yīng)，使腸黏膜的免疫激活[24,26]。例如，SIBO 患者白細(xì)胞介素-8（促炎細(xì)胞因子）的水平會(huì)出現(xiàn)不同程度的升高[28]。

1.4 SIBO 影響腸道運(yùn)動(dòng)感覺功能

細(xì)菌可參與腸道運(yùn)動(dòng)感覺功能的調(diào)節(jié)。有研究表明，LPS 可通過(guò)介導(dǎo)腸黏膜低級(jí)別炎癥、免疫激活和產(chǎn)生細(xì)胞因子等影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)，使內(nèi)臟的敏感性增高[25]。同時(shí)，細(xì)菌產(chǎn)生的H2S 和SCFAs 增加了內(nèi)臟敏感性，從而可加重IBS 患者的癥狀[29]。SIBO會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌趨化肽，如甲酰甲硫氨酰- 亮氨酰- 苯丙氨酸，其作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)腦- 腸軸影響IBS 患者的情緒，進(jìn)一步加重IBS 癥狀[16]。有研究表明，腸道微生物可能通過(guò)刺激腸黏膜釋放5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）來(lái)促進(jìn)腸道收縮，加速腸轉(zhuǎn)運(yùn)，并使腸道通透性和內(nèi)臟敏感性增加[30-31]，提示腸道微生物可能通過(guò)影響腦- 腸軸來(lái)導(dǎo)致IBS 癥狀的產(chǎn)生。這些變化在腹瀉、便秘或兩者兼有的IBS患者中均可觀察到，并且可能受到5-HT 代謝變化的影響[22]。在腹瀉型IBS 患者中可觀察到高5HT 水平，而低5HT 水平與便秘型IBS 相關(guān)[22]。

2 SIBO 相關(guān)IBS 患者的治療

SIBO 相關(guān)IBS 的治療方法包括藥物治療、益生菌治療、飲食調(diào)節(jié)干預(yù)、糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）與其他治療。

2.1 藥物治療

2.1.1 抗生素 腸道微生物群在IBS 發(fā)生發(fā)展中日益凸顯的作用成為了使用抗生素治療IBS 的試驗(yàn)基礎(chǔ)。在選擇抗生素時(shí)，應(yīng)考慮其抗菌譜是否廣泛（包括抗需氧菌和厭氧菌）以及吸收情況，以減少全身副作用[16]。與安慰劑相比，抗生素既可以提高呼氣試驗(yàn)的轉(zhuǎn)陰率，還可以改善SIBO 相關(guān)的胃腸道癥狀，其中以利福昔明為代表。利福昔明是一種半合成、不可吸收、安全性高的廣譜抗生素，不僅能抑制腸道內(nèi)的致病菌，還可調(diào)節(jié)腸道菌群，延緩腸黏膜炎癥、調(diào)節(jié)內(nèi)臟的超敏反應(yīng)和減低腸道通透性[32]。三項(xiàng)多中心雙盲、安慰劑對(duì)照、3 期試驗(yàn)（TARGET 1-3）證實(shí)了利福昔明在改善腹瀉型IBS 患者腹痛、腹瀉等方面的有效性[33]。在安全性方面，利福昔明組與安慰劑組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[34]。但對(duì)于甲烷呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性的患者，利福昔明的治療效果不佳。但有研究顯示，利福昔明聯(lián)合新霉素可使87% 甲烷呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性受試者轉(zhuǎn)陰，從而顯著改善其胃腸癥狀，包括便秘和腹脹[35]。最近有研究報(bào)道，諾氟沙星在緩解SIBO 相關(guān)IBS 的癥狀方面比安慰劑更有效，且安全性高[10]。其他抗生素在SIBO 相關(guān)IBS 患者中的應(yīng)用情況尚不清楚，但長(zhǎng)期使用廣譜抗生素產(chǎn)生的耐藥問(wèn)題仍然是我們需要關(guān)注的重點(diǎn)。

2.1.2 中草藥 近年來(lái)，越來(lái)越多的SIBO 相關(guān)IBS患者傾向于使用中草藥輔助治療。有研究表明，中草藥可使SIBO 患者的乳酸呼氣試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰[36]，改善IBS患者的癥狀如腹痛、腹脹等[37]。甚至在SIBO 患者對(duì)利福昔明治療不敏感時(shí)，使用中草藥與使用三聯(lián)抗生素的治療效果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，副作用方面也無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[36]。但中草藥有效成分的確定與標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的缺乏是目前的重大挑戰(zhàn)，因此需要更多的關(guān)于中草藥在SIBO 與IBS 中的長(zhǎng)期治療研究來(lái)提高臨床依據(jù)。相信在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用歷史悠久的中草藥，在SIBO 相關(guān)IBS 的治療中會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

2.1.3 5-HT 受體激動(dòng)劑 5-HT 受體激動(dòng)劑替加色羅在促胃腸動(dòng)力與降低內(nèi)臟敏感性方面有雙重作用。有研究報(bào)道，替加色羅在緩解便秘型IBS 患者的腹痛、腹部不適和排便頻率等方面是有效的，且在抗生素治療后應(yīng)用此藥可預(yù)防IBS 癥狀的復(fù)發(fā)[16]。但由于替加色羅可引起心血管方面的不良反應(yīng)，因此僅用于65歲以下無(wú)心血管疾病史且只有一個(gè)未來(lái)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的女性。雖然5-HT 受體激動(dòng)劑存在一定問(wèn)題，但它仍然是治療IBS 的焦點(diǎn)藥物。

2.2 益生菌治療

益生菌可恢復(fù)腸道菌群的生態(tài)平衡，增加緊密連接蛋白的表達(dá)和重新分布，降低腸黏膜通透性，限制腸腔內(nèi)有害分子的吸收，緩解上皮細(xì)胞對(duì)刺激的炎癥反應(yīng)，分泌各種因子來(lái)減少腸黏膜炎癥，同時(shí)可通過(guò)影響固有層中的黏膜T 細(xì)胞獲得免疫力等機(jī)制緩解IBS 相關(guān)癥狀，如腹痛、腹瀉、腹脹等[38]。多項(xiàng)研究表明，益生菌在緩解IBS 癥狀如腹痛方面比安慰劑效果更好，且安全性無(wú)明顯差異[39]。同時(shí)，益生菌與抗生素（如利福昔明）聯(lián)合使用會(huì)取得更好的療效，因?yàn)槎呗?lián)用可在避免腸道微生物區(qū)系破壞的同時(shí)對(duì)抗病原體[16,38]。但現(xiàn)階段的研究在益生菌的類型、劑量和使用時(shí)間方面有所不同，研究結(jié)果偏差較大，且益生菌組合是否比單一益生菌更有效還不確定。此外，益生菌并不是完全安全的。最近的一項(xiàng)對(duì)照研究表明，益生菌可能導(dǎo)致SIBO 和乳酸酸中毒[40]。因此還需要更多的研究來(lái)評(píng)估益生菌在與SIBO 相關(guān)的IBS 患者中的應(yīng)用價(jià)值。

2.3 飲食干預(yù)

SIBO 患者小腸中的細(xì)菌可發(fā)酵碳水化合物，如乳糖、果糖以及飲食中可發(fā)酵的碳水化合物（FODMAP），形成氣體，引起腹痛和腹脹。飲食干預(yù)在緩解SIBO相關(guān)IBS 患者的癥狀方面是有效的，其機(jī)制主要是限制低可發(fā)酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇食物（低FODMAP 食物）的攝入。多項(xiàng)研究表明，低FODMAP飲食可使IBS 患者的癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分（IBS-SSS）明顯降低，使其腹痛、腹脹癥狀減輕，生活質(zhì)量得到改善，且短期內(nèi)是安全有效的[41-42]。盡管飲食干預(yù)具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，但長(zhǎng)期保持低FODMAPs 飲食可能對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況產(chǎn)生不利影響，因此在保持低FODMAPs 飲食期間可能需要營(yíng)養(yǎng)師的密切監(jiān)測(cè)。低FODMAP 飲食的長(zhǎng)期應(yīng)用需要進(jìn)一步研究。

2.4 FMT

FMT 是指將腸道功能正常的健康受試者糞便溶液移植到患者的胃腸道中，通過(guò)直接改變受體的微生物構(gòu)成來(lái)治療IBS 的一種方法。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道，F(xiàn)MT 可改善約90%患者的IBS 癥狀、疲勞和生活質(zhì)量[43]。然而，F(xiàn)MT 的運(yùn)用存在諸多限制，例如參與者人數(shù)少和缺乏安慰劑對(duì)照組，供體選擇的標(biāo)準(zhǔn)仍不清楚，最佳劑量、給藥途徑和治療頻率尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)以及長(zhǎng)期副作用具有不可預(yù)測(cè)性等。因此，在FMT 成為IBS 的常規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)治療手段之前，需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其安全性及有效性。

2.5 其他治療手段

SIBO 患者經(jīng)常出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不足，維生素、鐵等缺乏和乳糖不耐受引起的繼發(fā)性乳糖酶缺乏可導(dǎo)致腹脹、腹瀉等癥狀，因此可通過(guò)補(bǔ)充脂溶性維生素（包括維生素D）、鐵元素等來(lái)改善SIBO 患者的臨床癥狀[11,44]。

3 小結(jié)

IBS 和SIBO 之間肯定是有關(guān)聯(lián)的，原因在于IBS患者SIBO 的發(fā)病率在4% ～78% 之間，且大多數(shù)研究報(bào)告稱IBS 患者SIBO 的發(fā)生率高于非IBS 患者。但由于各項(xiàng)研究之間采用的SIBO 檢測(cè)方法與標(biāo)準(zhǔn)不同，因此SIBO 是導(dǎo)致IBS 發(fā)生的原因，還是IBS 其中的一個(gè)伴隨現(xiàn)象仍有爭(zhēng)議。小腸液的抽吸培養(yǎng)和細(xì)菌計(jì)數(shù)被認(rèn)為是目前診斷SIBO 的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，小腸液的抽吸培養(yǎng)由于具有侵入性、有創(chuàng)性、耗時(shí)且昂貴等不足，因此在操作上與實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中存在許多問(wèn)題。并且細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)主要位于遠(yuǎn)端小腸，而常規(guī)內(nèi)窺鏡取樣常限于近端小腸，中端及遠(yuǎn)端小腸無(wú)法觸及，導(dǎo)致存在較高的假陰性率。此外，盡管小腸液的抽吸為無(wú)菌技術(shù)，但口腔和食道菌群的污染仍可能導(dǎo)致大量的假陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)。氫呼氣試驗(yàn)由于具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)，被廣泛運(yùn)用于SIBO 的診斷中。但不同氫呼氣試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)不同，導(dǎo)致IBS 患者SIBO的檢出率也存在差異。且有研究顯示，可能由于口-盲腸通過(guò)時(shí)間縮短，導(dǎo)致氫呼氣試驗(yàn)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。因此，需要尋找一種更好的SIBO 的無(wú)創(chuàng)診斷方法。關(guān)于SIBO 引起IBS 癥狀產(chǎn)生的病理生理學(xué)機(jī)制，我們期待通過(guò)更多的研究來(lái)進(jìn)一步揭示。目前，口服利福昔明是SIBO 相關(guān)IBS 患者的最佳治療方案。