淺談肺纖維化發(fā)病機制

周平

昆明醫(yī)科大學(xué) 海源學(xué)院，云南 昆明 651701

0 引言

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是一種臨床上較為常見的、因多種呼吸系統(tǒng)疾病引起的、最為嚴(yán)重且不可逆轉(zhuǎn)的肺組織病變。PF是一類肺組織疾病的病變過程，以大量的細胞外基質(zhì)聚集及成纖維細胞過度增生為主，并伴有機體結(jié)構(gòu)組織的損傷和炎癥反應(yīng)。正常的肺泡組織損傷之后經(jīng)過異常的修復(fù)機制，使其正常的生理功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生異常的增生增殖。有很多肺纖維化的患者都無法查明具體病因，所以把這組疾病稱之為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP），它也是間質(zhì)性肺疾病的一類，而特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）又是一組由肺纖維化為主要病變形式的一類疾病，它能致使正常的肺功能進行性喪失，肺纖維化時刻影響著機體的正常呼吸功能，具體表現(xiàn)為進行性的呼吸困難、咳嗽咳痰等相關(guān)呼吸道癥狀，且隨著損傷的加劇及病情的加重，致使呼吸功能逐漸衰竭，而且此類疾病臨床發(fā)病率逐年上升，確診之后平均生存期在2.5～3年，致死率高于很多腫瘤類疾病，所以也被稱為一種“類腫瘤疾病”。傳統(tǒng)認為，PF的形成是個連續(xù)性的過程，其病程大致可分為以下三個階段：第一階段為急性肺損傷階段；第二階段為間質(zhì)細胞增生階段；第三階段為彌漫性纖維化階段。目前已有研究顯示，肺纖維化的形成不僅由單一的損傷以及過度異常修復(fù)引起，很有可能在損傷的早期就已經(jīng)開始出現(xiàn)纖維化的病變。因此細胞、組織的受損以及成纖維細胞的增生貫穿了整個肺纖維化過程，甚至在早期，相關(guān)病灶就已經(jīng)出現(xiàn)。目前認為肺泡上皮細胞受損、炎癥反應(yīng)、肺泡巨噬細胞及細胞凋亡均成為肺纖維化發(fā)病的關(guān)鍵靶點機制。對上述各點的闡述見下文。

1 肺泡上皮細胞受損

肺泡上皮細胞的損傷是肺纖維化發(fā)病過程中的一個重要特征，是其發(fā)生、發(fā)展的必要條件。當(dāng)肺組織受到感染和損傷之后，首先累及肺泡上皮細胞，致使血管內(nèi)皮細胞受損，這一過程可引起一系列結(jié)構(gòu)和膜蛋白的調(diào)節(jié)，例如細胞骨架的改變、上皮黏附因子的異常表達、肺泡上皮蛋白酶升高、細胞因子以及其他可溶性因子分泌的增多，從而致使其釋放生長趨化因子，造成中性粒細胞以及單核細胞滲出增多并向損傷的部位聚集。損傷的上皮細胞釋放轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β、腫瘤壞死因子TNF-α、表皮生長因子EGF-α等從而激活成纖維細胞，分泌細胞外基質(zhì)ECM和膠原蛋白促進受損組織的修復(fù)。

持續(xù)性的肺泡上皮細胞受損將啟動機體的凝血機制，血液凝固是機體極為重要的生理功能之一，它對機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持具有重要的生理學(xué)意義。凝血因子的激活、血小板的功能和纖維蛋白的最終形成都將參與凝血過程。機體在正常生理情況下，在血液凝固過程結(jié)束后，為了恢復(fù)其受損組織的正常功能，形成的纖維蛋白凝塊將會被分解、液化，此過程就稱之為纖維蛋白溶解，即纖溶。其生理意義在于保持血液暢通，并參與組織的修復(fù)以及血管的再生。但當(dāng)組織損傷修復(fù)異常時，炎癥介質(zhì)就可調(diào)節(jié)參與凝血途徑物質(zhì)的活性，使其纖溶能力降低，反而凝血活性加強，則將致使肺內(nèi)纖維素沉積。在各項研究報告中均顯示以下兩點：第一，凝血活性的增強，與損傷細胞、組織在炎癥因子刺激下釋放的組織因子和啟動凝血途徑的凝血因子（Ⅻ、組織因子）均有關(guān)系；第二，凝血機制和纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡一旦被打破，就致使纖溶酶原激動劑抑制物的活性增高，反之纖溶酶原激動劑活性一旦被抑制，由于纖溶溶解系統(tǒng)的活性降低，致使大量纖維蛋白無法正常降解，從而導(dǎo)致肺泡內(nèi)形成大量的纖維素沉積。在此，值得一提的是血栓素，它是一種可能對成纖維細胞有持續(xù)激動作用的激活劑，若其過度增加則成為了促進膠原合成、肺纖維化形成的致病因子之一[1]。

2 炎癥反應(yīng)

肺組織內(nèi)細胞受損?？蓪?dǎo)致炎癥的發(fā)生，由于其較高的隱匿性，多半發(fā)現(xiàn)時已至晚期。肺纖維化的主要機制就是炎癥反應(yīng)無法得到有效的控制。炎癥介質(zhì)可引起炎癥反應(yīng)，故在肺纖維化病變的初期，炎癥介質(zhì)對肺泡炎癥具有一定的調(diào)控作用，而其又包含了抗炎介質(zhì)以及促炎介質(zhì)，前文提到的TNF-α就隸屬于促炎介質(zhì)。它與IL-10等均由炎癥細胞所產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)由纖維結(jié)締組織增生反應(yīng)的相關(guān)的纖維母細胞、中性粒細胞、血栓素等，并使之與相應(yīng)的抗炎介質(zhì)，如IL-3、IL-4共同調(diào)節(jié)組織纖維增生反應(yīng)的進程[1]。

膠原主要是通過炎癥介質(zhì)調(diào)控纖維母細胞的活性而生成。肺組織內(nèi)的膠原融合及降解長期居于一個相對較為恒定的狀態(tài)，在機體的正常功能下受纖維母細胞的控制。在此不得不引入一個現(xiàn)今熱議的話題，即負反饋調(diào)節(jié)作用減弱，P-GE22、纖維母細胞、IFN-γ等細胞因子均隸屬于負反饋調(diào)節(jié)因子的范疇。由于在肺纖維化過程中，尤其是Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表現(xiàn)就出現(xiàn)了明顯反常，且Ⅳ型膠原蛋白的變化在肺纖維化的早期其功能活性就已經(jīng)異常突出。而一些炎癥因子，諸如TNF-α、白細胞介素等都能作用于纖維母細胞使其生成膠原。而相關(guān)研究表明，有一種負反饋調(diào)節(jié)因子，即多肽分子IFN-γ，它能抑制膠原蛋白的合成，而它抑制膠原蛋白合成的機制可分為以下兩方面，一方面為IFN-γ與受體結(jié)合并激動了轉(zhuǎn)錄蛋白STAT-1，隨之與AP-1合成了少量的CBP/P300，由于CBP/P300可減弱TGF-β的效應(yīng)，從而起到抗纖維化的作用；另一方面，它與Smad-7結(jié)合同樣可以阻斷TGF-β的信息傳遞的過程，從而起到延緩膠原蛋白的合成的作用，而抗纖維化[2]。就以上論述的觀點可以看出，由于炎癥遞質(zhì)的介入，在肺纖維化早期纖維母細胞的增生過程中能起到一定的加強作用。

3 肺泡巨噬細胞

巨噬細胞是體內(nèi)廣泛分布的免疫細胞，它來源于骨髓的單核細胞系，巨噬細胞作為防止機體內(nèi)環(huán)境受損的一個重要組成部分，它是由骨髓中的造血干細胞、血液中的單核細胞分化增殖而生成的，具有多種生物學(xué)功能，如吞噬、殺傷、致炎或抗炎活性等特性，同時它還可通過各種途徑參與發(fā)育的過程，在維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和抵御外界侵害方面發(fā)揮著極其重要的作用。

在正常的生理情況之下，巨噬細胞作為機體防御的重要因素，當(dāng)外界因子刺激機體的時候，巨噬細胞就立即被激活，并立即形成相關(guān)炎性細胞因子（諸如TNF-α、IL-6、PIC、PAF等），并作用于PMN及VEC等靶細胞，從而造成肺的急性損傷。所以，在機體受損或是肺纖維化的早期，巨噬細胞就被激活，并形成大量的炎性因子，且還能推動PMN的合成，從而導(dǎo)致肺泡內(nèi)毛細血管通透性增加、肺泡上皮損傷，并形成肺纖維化的初期。

維持致炎物質(zhì)以及促炎物質(zhì)的動態(tài)平衡是保證機體正常免疫系統(tǒng)功能順利進行的重要保障。當(dāng)機體免疫系統(tǒng)的啟動器被激活時，單核巨噬細胞將會分化為M1和M2兩種分型，對機體的免疫功能進行調(diào)控[3-4]。M1型巨噬細胞由IFN-γ、TNF-α和LPS等細胞因子誘導(dǎo)活化而成，它能分泌IL-6、IL-12、IL-13、TNF-α等前炎癥因子，并使其參與Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫過程，并具有防御細菌入侵的生理功能。當(dāng)上皮細胞受到損傷時，單核細胞聚集到炎癥發(fā)生的部位，在促炎癥因子的影響及作用下，分化為M1型巨噬細胞。M1型巨噬細胞一旦被激活，就會產(chǎn)生TNF-α、IL-1β和氧自由基等細胞因子，從而殺滅和吞噬微生物以對抗機體感染灶或清除外源性毒物，這些促炎癥性因子和氧自由基均與肺纖維化發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此外，M1型巨噬細胞同時還具有較強的抗原特性，還可抵御病原微生物的入侵，其分泌產(chǎn)生的MMP7、MMP9等MMPs增加了機體自身的遷移作用，所以它是激活狀態(tài)下具有較為典型促炎能力的巨噬細胞，但若其過度作用于機體及組織，必然會引起組織的損傷。

IL-4與IL-13在轉(zhuǎn)錄因子的作用下激活了M2型巨噬細胞，并將其分為M2a、M2b、M2c這三種亞型，使其參與Th2細胞介導(dǎo)的體液免疫過程中。因其抗原呈遞能力相對較差，而清除凋亡細胞及細胞外基質(zhì)的能力較強，故對于組織修復(fù)、膠原形成以及纖維化有著極其重要的生理作用，其是選擇性激活狀態(tài)下的具有抑炎能力的巨噬細胞。在具體功能方面，M1抗原促炎因子的釋放受到M2的抑制，可經(jīng)生成的成纖維因子和血管生成因子促使組織修復(fù)、愈合，從此過程當(dāng)中調(diào)節(jié)巨噬細胞激活的平衡。因此，一旦M1與M2達到平衡，則可使疾病癥狀或程度得到減輕，組織得到正常的修復(fù)。如果其平衡失調(diào)，M1激活過度，促炎因子分泌異常增加，將嚴(yán)重損害組織；反之，若M2過度激活，則可導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生，產(chǎn)生過量的成纖維因子和血管生成因子，則導(dǎo)致組織纖維化的形成。

4 細胞凋亡

細胞凋亡是因各種內(nèi)源性因素及外源性因素引起了細胞內(nèi)預(yù)存的死亡系統(tǒng)程序，致使細胞死亡的過程，即為程序性細胞死亡。細胞凋亡在維持機體正常機體生理功能和疾病的調(diào)控方面都具有非常重要的意義。適度的細胞凋亡具有以下三點重要的作用：①它能確保機體與組織的正常生長發(fā)育；②維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，如在維持、穩(wěn)定免疫系統(tǒng)的功能中，消除作用于自身抗原的T淋巴細胞；③具有較為積極的防御功能，可有效阻止病原微生物的入侵。細胞凋亡同時還具有兩面性，即適時、適度的細胞凋亡在維持細胞數(shù)量的穩(wěn)態(tài)中起到了十分重要的作用；但若凋亡異常（不足/過度）則將不利于機體的正常生長、代謝，且還會加速機體衰老的速度，甚至啟動機體的病理過程，導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生[5-6]，從而導(dǎo)致機體功能受到不同程度的損害。

細胞凋亡與疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系，當(dāng)然肺纖維化疾病也不例外。多項研究數(shù)據(jù)顯示，胞膜死亡受體、大量細胞因子和脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)生的物質(zhì)，如TNF-α、TGF-β、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、IL-6、NO、活性氧自由基等都可促進死亡受體介導(dǎo)的細胞凋亡。其中Fas-FasL引起的細胞凋亡可使IL-1β即巨噬細胞產(chǎn)生的炎性因子增加，使其誘引中性粒細胞的聚集，故在肺纖維化動物實驗當(dāng)中，可經(jīng)阻斷Fas-FasL間的作用，或使其表達下調(diào)來減少炎癥控制進一步纖維化。因此有效阻斷Fas-FasL的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用也許會成為今后治療肺纖維化的新途徑。