美塑療法改善玫瑰痤瘡的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制探討

王敏芳，車(chē)菲

（杭州顏術(shù)時(shí)尚醫(yī)療美容診所皮膚美容科，浙江 杭州，311200;浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州，310000）

1 美塑療法的發(fā)展簡(jiǎn)史及臨床應(yīng)用

美塑療法（mesotherapy ）最早追溯于1952年由法國(guó)醫(yī)師MP Pistor通過(guò)發(fā)現(xiàn)在耳周皮膚內(nèi)注入低劑量普魯卡因，就能夠緩解聽(tīng)覺(jué)障礙提出[1]，1958年P(guān)istor在文章中陳述“關(guān)于中胚層組織（Mesoderm）的注射治療作用是如此廣泛”，首次正式提出美塑療法（Mesotherapy）的具體臨床概念，將其表述為“最小劑量在正確位置注射”[2]。

美塑療法是通過(guò)使用各類(lèi)微破皮設(shè)備，根據(jù)個(gè)體情況及需求，將不同的活性物質(zhì)，如常規(guī)的藥物、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸等成分像“雞尾酒”一樣配比起來(lái)，目前醫(yī)美臨床應(yīng)用以醫(yī)生復(fù)配處方藥物和一些合規(guī)的成品復(fù)配制劑為主，然后利用美塑槍、微針、微量電子注射儀、手針微注射等方式靶向注入皮膚，使其發(fā)揮療效以解決具體皮膚問(wèn)題[3]。美塑療法進(jìn)入醫(yī)美領(lǐng)域以來(lái)，主要被用于改善局部脂肪堆積和橘皮組織、皮膚綜合抗衰、改善皮膚損容性問(wèn)題如痤瘡、色斑和敏感等。

2 玫瑰痤瘡的治療概述

玫瑰痤瘡是一種典型的慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于面中部隆凸處，以紅斑、潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰和纖維化為主要臨床特征，臨床分為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型（erythematotelangiectatic rosacea,ETR ）、丘疹膿皰型（papulopustular rosacea,PPR ）、肥厚增生型（phymatous rosacea,PhR ）及眼型（ocular rosacea ）[4]，反復(fù)發(fā)作和緩解交替，嚴(yán)重影響患者容貌和生活質(zhì)量。本病不同分型之間相對(duì)應(yīng)的治療療效差異較大。

玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前關(guān)于其病因及發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚，主要認(rèn)為與遺傳、免疫性炎癥反應(yīng)、神經(jīng)血管機(jī)能失調(diào)、外界環(huán)境變化等各種因素相關(guān)，加上冷熱刺激、情緒、睡眠、日曬、運(yùn)動(dòng)、飲食和不正確的皮膚護(hù)理等多種誘發(fā)因素。[5]目前治療方法主要分為：一般治療、局部治療、系統(tǒng)治療、物理治療等。一般治療的重點(diǎn)是減少誘因，保護(hù)修復(fù)皮膚屏障；局部治療藥物主要有甲硝唑、抗生素、過(guò)氧化苯甲酰、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、壬二酸類(lèi)、伊維菌素、外用收縮毛細(xì)血管藥物等；系統(tǒng)治療包括抗生素、維A酸、羥氯喹等抗炎藥物，β受體阻滯劑等血管活性藥物；物理治療包括脈沖染料激光、強(qiáng)脈沖光、Nd:YAG 激光等。由于玫瑰痤瘡理想的治療手段有限，而且大部分病例會(huì)在數(shù)年或數(shù)十年內(nèi)反復(fù)發(fā)作，因此需要反復(fù)間斷治療，本文主要列舉常規(guī)療法以外，皮膚美容領(lǐng)域常用的美塑療法對(duì)玫瑰痤瘡改善的創(chuàng)新應(yīng)用和機(jī)制分析。

3 不同配方的美塑療法治療玫瑰痤瘡的應(yīng)用和機(jī)制探討

1.1 透明質(zhì)酸水光注射治療玫瑰痤瘡

對(duì)玫瑰痤瘡患者而言，由于伴隨著皮膚物理屏障和血管屏障的受損情況，因此玫瑰痤瘡的皮膚往往比健康皮膚鎖水功能欠缺，易發(fā)生經(jīng)皮失水率高的現(xiàn)象。因此通過(guò)透明質(zhì)酸的美塑注射療法對(duì)于增強(qiáng)皮膚真皮層的鎖水性對(duì)于玫瑰痤瘡的治療尤為重要。透明質(zhì)酸水光注射目前在臨床應(yīng)用，主要用于補(bǔ)水保濕、改善細(xì)紋、淡化色斑及綜合改善膚質(zhì)膚色等方面。臨床觀察研究顯示，水光注射能夠改善敏感皮膚的癥狀[6]。

通過(guò)透明質(zhì)酸配方的美塑療法改善玫瑰痤瘡的敏感癥狀的機(jī)制可能為以下幾方面：

(1) 在真皮層均勻、精準(zhǔn)注入微量穩(wěn)定透明質(zhì)酸，通過(guò)增加細(xì)胞外基質(zhì)的方式，利用透明質(zhì)酸超強(qiáng)的鎖水功能，令皮膚水分、彈性增加，膚質(zhì)、膚色改善，皮膚屏障功能顯著提升。

(2) 美塑水光微針機(jī)械刺激可在皮膚表面建立一條短暫的通道，激活重建皮膚屏障，充分發(fā)揮膠原新生重塑效應(yīng)，刺激真皮成纖維細(xì)胞活性，重塑膠原結(jié)構(gòu)與形態(tài)，恢復(fù)皮膚正常健康年輕化質(zhì)地、彈性及形態(tài)，組織重新變得致密，在一定程度上改善血管擴(kuò)張反應(yīng)的閾值和強(qiáng)度，從而恢復(fù)皮膚屏障功能。

(3) 通過(guò)美塑療法治療過(guò)程中局部有少量出血，血液在局部或流出表皮后凝固，釋放部分血小板生長(zhǎng)因子等，也有促進(jìn)皮膚修復(fù)、緩解玫瑰痤瘡屏障受損情況的作用[7]。

1.2 以非交聯(lián)透明質(zhì)酸為載體，搭配不同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)治療玫瑰痤瘡

除了單純以透明質(zhì)酸成分為主的美塑配方之外，目前以非交聯(lián)透明質(zhì)酸為載體，搭配不同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的美塑配方在玫瑰痤瘡和敏感肌改善方面也有廣泛應(yīng)用，這類(lèi)產(chǎn)品配方的基本設(shè)計(jì)原理就是通過(guò)添加各種營(yíng)養(yǎng)成分改善皮膚微生態(tài)，從而提升皮膚對(duì)膠原纖維、細(xì)胞外基質(zhì)的合成能力等。以NCTF135 HA為例，補(bǔ)充礦物質(zhì)、氨基酸、核酸、維生素等復(fù)合成分，作為美塑療法雞尾酒療法中的成熟配方，從而改善不同的生物代謝、促進(jìn)細(xì)胞功能、促進(jìn)真皮重要蛋白質(zhì)的合成、并加速組織重建、修復(fù)受損的皮膚組織[8]。Sophie Robin[9]等對(duì)NCTF135 HA 近10年內(nèi)的臨床研究進(jìn)行了匯總，NCTF可增加成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原的合成、具有良好的抗糖基化作用、增加老化成纖維細(xì)胞的收縮力、減少膠原蛋白的流失、增加真皮密度和厚度、提高皮膚緊致度、水潤(rùn)度和光澤度等。

以透明質(zhì)酸成分配方為主的美塑療法在針對(duì)玫瑰痤瘡皮膚治療時(shí)，一般采用傳統(tǒng)2ml或5ml注射器，常用注射深度為0.5-1.5mm，30-34G針頭，間隔2～4mm，臨床以手針皮丘法、美塑槍?zhuān)∕esogun）、微量電子注射儀（水光槍?zhuān)┙o藥方式為主，以達(dá)到深度層次均勻、給藥劑量精確、效果滿(mǎn)意度為佳，也可以與其他光電手段聯(lián)合使用，如與強(qiáng)脈沖光、紅光、低能射頻等聯(lián)合治療。常規(guī)治療間隔是2-4周，若出現(xiàn)持續(xù)紅斑、腫脹、出血等不良反應(yīng)，可適當(dāng)延長(zhǎng)，療程一般設(shè)置為5～10次，根據(jù)臨床實(shí)際情況具體調(diào)整。

1.3 氨甲環(huán)酸美塑療法治療玫瑰痤瘡

目前氨甲環(huán)酸在皮膚領(lǐng)域主要應(yīng)用于黃褐斑的改善，最近的一些國(guó)內(nèi)外研究表明，氨甲環(huán)酸（TXA）對(duì)于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡治療改善有效，主要有5%氨甲環(huán)酸外用[10]和氨甲環(huán)酸皮下微滴注射[11]等形式。氨甲環(huán)酸是一種高效的抗纖維蛋白溶解劑，可減少月經(jīng)過(guò)多、血友病和大手術(shù)中大出血的風(fēng)險(xiǎn)。氨甲環(huán)酸目前已被用于治療一些皮膚病，如血管性水腫和黃褐斑。其對(duì)玫瑰痤瘡治療有效的具體藥理機(jī)制尚未闡明[12]。

各項(xiàng)臨床觀察等研究提示，氨甲環(huán)酸的美塑注射使用對(duì)于玫瑰痤瘡的改善機(jī)制可能來(lái)源于以下幾個(gè)方面：

(1) 最近的研究表明，在玫瑰痤瘡患者的皮膚中含有較高水平的絲氨酸蛋白酶，如激肽釋放酶、尿激酶和纖溶酶。絲氨酸蛋白酶激活玫瑰痤瘡的炎癥化合物，在內(nèi)皮血管生成和損害表皮屏障功能中起著關(guān)鍵作用。氨甲環(huán)酸[13]是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，因此可改善皮膚通透性屏障，抑制反復(fù)表皮屏障破壞引起的表皮異常增生。氨甲環(huán)酸誘導(dǎo)表皮的屏障恢復(fù)可能是由于抑制了玫瑰痤瘡患者尿激酶型纖溶酶原激活物與角質(zhì)層之間的相互作用所致。此外，氨甲環(huán)酸通過(guò)激肽酶抑制蛋白酶激活受體2(PAR-2)的激活，并隨后導(dǎo)致顆粒層角質(zhì)形成細(xì)胞中的鈣內(nèi)流，從而產(chǎn)生適當(dāng)?shù)膶訝铙w分泌[14]。

(2) 氨甲環(huán)酸對(duì)于玫瑰痤瘡患者（紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型）有減輕皮膚炎癥反應(yīng)的作用，主要在使用氨甲環(huán)酸后對(duì)于炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，研究證明氨甲環(huán)酸可以降低玫瑰痤瘡患者TNFα和IL‐6的水平[15,16]，可以降低患者Th1、Th17細(xì)胞因子和趨化因子的水平[17,18]。其中激肽釋放酶將抗菌肽降解為其活性形式，LL‐37是玫瑰痤瘡患者免疫功能和血管功能障礙的主要因素之一，有臨床研究表明氨甲環(huán)酸通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子、角質(zhì)形成細(xì)胞誘導(dǎo)的T細(xì)胞浸潤(rùn)、減少CD31微血管數(shù)量和VEGF 的表達(dá)，從而減輕LL‐37誘導(dǎo)的小鼠酒渣鼻樣癥狀[19]。

(3) 氨甲環(huán)酸作為纖溶酶抑制劑，可以抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)誘導(dǎo)的血管生成和新生血管，對(duì)于玫瑰痤瘡患者可以從抑制血管形成來(lái)促進(jìn)皮膚血管屏障修復(fù)，研究顯示氨甲環(huán)酸可以下調(diào)玫瑰痤瘡患者血管生成因子VEGF 和中性粒細(xì)胞趨化因子的表達(dá)[20]，并且抑制纖溶酶的活性來(lái)調(diào)控血管生成。

對(duì)于氨甲環(huán)酸以美塑療法的形式作為治療手段，由于國(guó)內(nèi)外的一些案例樣本量小等限制，目前最佳的治療次數(shù)是未知的[21]，但是研究顯示反復(fù)的皮內(nèi)微滴注射氨甲環(huán)酸的累積治療對(duì)于玫瑰痤瘡紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張的減少確實(shí)臨床觀察有效，后續(xù)需要隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)確定最佳注射方案，并評(píng)估長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)和效益。

氨甲環(huán)酸配方的美塑療法臨床可應(yīng)用微針給藥或納米微針導(dǎo)入等方式，采用微細(xì)的針狀器械進(jìn)行皮膚機(jī)械打孔，在皮膚上制造出大量的微小輸送管道，使藥物經(jīng)細(xì)小管道直接滲入皮膚，微針針對(duì)玫瑰痤瘡應(yīng)用一般選用0.5-1.0mm滾針，常規(guī)治療間隔是1-4周，但如發(fā)生持續(xù)紅斑、腫脹、出血等不良反應(yīng)，可適當(dāng)延長(zhǎng)治療間隔，療程一般設(shè)置為5～10次，根據(jù)臨床實(shí)際情況具體調(diào)整。

氨甲環(huán)酸(TXA)是一種抗纖溶藥物，可減少月經(jīng)過(guò)多、血友病和大手術(shù)中大出血的風(fēng)險(xiǎn)。TXA 已被用于治療一些皮膚病，如血管性水腫和黃褐斑。[22-25]到目前為止，只有少數(shù)研究描述了使用TXA 治療酒渣鼻，局部或通過(guò)微針，有令人鼓舞的結(jié)果。

1.4 肉毒毒素微滴美塑療法治療玫瑰痤瘡

A型肉毒毒素（Botulinum toxin A,BTX‐A ）是肉毒桿菌在繁殖過(guò)程中所產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素蛋白，目前臨床上在疾病治療和美容方面得到了廣泛應(yīng)用。其公認(rèn)的作用機(jī)制是通過(guò)抑制神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、去甲腎上腺素、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和谷氨酸）釋放到突觸前膜的神經(jīng)肌肉連接處，達(dá)到松弛肌肉、抑制腺體分泌及止痛的作用。肉毒毒素微滴注射聯(lián)合光電治療是改善玫瑰痤瘡特別是頑固性紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型和丘疹膿皰型的新型有效方法，可能的改善機(jī)制如下：玫瑰痤瘡的面部潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張和伴隨的刺痛和燒灼感，是神經(jīng)功能活躍的跡象，眾多研究表明神經(jīng)血管和神經(jīng)免疫紊亂在玫瑰痤瘡發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。肉毒毒素能有效作用于神經(jīng)肌肉接頭的突觸結(jié)構(gòu)，親和突觸前膜，通過(guò)拮抗鈣離子的作用，抑制血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和乙酰膽堿(acetylcholine，Ach) 和的釋放，從而抑制玫瑰痤瘡炎癥和血管舒張[26]。血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP ）是已知的肥大細(xì)胞激活劑，乙酰膽堿(acetylcholine，Ach) 也是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能特異性地作用于各類(lèi)膽堿受體產(chǎn)生舒張血管作用。

BTX‐A 最初被用于治療耳顳綜合征中的面部潮紅，且取得了較好療效。Yuraitis 等[27]嘗試使用BTX‐A治療一位經(jīng)脈沖染料激光治療失敗的持續(xù)性面部潮紅患者，他將濃度為20U/mL的BTX‐A 注射于患者面部真皮與皮下交界處，間隔為1cm，每側(cè)面頰共注射10U，治療2周后患者面部潮紅有顯著改善。此后，越來(lái)越多的研究者嘗試將BTX‐A用于玫瑰痤瘡的治療。

BTX‐A 皮下注射部位包括面頰、下巴、額頭、鼻部等，主要的不良反應(yīng)為注射疼痛和注射后局部紅斑，注射疼痛均輕度可耐受，無(wú)須鎮(zhèn)痛處理，局部紅斑約在兩三天后均可緩解，安全性高。臨床病例回顧性分析研究顯示每4-5個(gè)月重復(fù)一次BTX 治療可緩解玫瑰痤瘡面部持續(xù)性紅斑[28]。Dayan等[29]報(bào)告采用BTX-A微滴注射治療玫瑰痤瘡患者，每點(diǎn)注射0.05 mL(約0.7U Botox)，間隔0.5cm。注射部位為雙側(cè)頰部及鼻部，總劑量為頰部 8～12 U/側(cè)，鼻部約5 U；結(jié)果顯示1周內(nèi)觀察到紅斑減少，炎癥反應(yīng)減輕，效果持續(xù)3個(gè)月。

Kim 等[30]開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性自身對(duì)照研究，共納入24例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者。每位患者一側(cè)臉頰注射15U濃度為10U/mL的BTX-A，另一側(cè)臉頰注射等量生理鹽水。隨訪(fǎng)周期分別為：治療前、治療后第2周、4周、8周和12 周。評(píng)價(jià)指標(biāo)分為：臨床醫(yī)師紅斑評(píng)估(clinician erythema assessment,CEA)、全球美學(xué)改善量表(global aesthetic improvement scale,GAIS)評(píng)分、皮膚含水量、經(jīng)皮失水量(transepidermal water loss,TEWL)、黑色素含量、EI、皮膚彈性和皮脂分泌量。與對(duì)照組相比，BTX‐A治療組第 4、8 周后平均CEA 評(píng)分及紅斑指數(shù)顯著降低。

Bloom 等[31]采用BTX‐A 治療16例玫瑰痤瘡患者，在面部紅斑皮損部位真皮內(nèi)注射15‐45U 的BTX‐A(根據(jù)皮損面積注射不同劑量)，隨診3個(gè)月，與治療前相比，15例患者的面部潮紅及紅斑均得到顯著改善，1例無(wú)效，但病情無(wú)反彈加重，也無(wú)不良反應(yīng)。

選擇性熱消融角質(zhì)層可顯著增加經(jīng)皮給藥的皮膚滲透性。有報(bào)道[32]患者應(yīng)用新型非激光熱機(jī)械系統(tǒng)(如:Tixel，Novoxel，Israel) 對(duì)角質(zhì)層進(jìn)行熱分解，增加角質(zhì)層溫度，立即經(jīng)皮肉毒素吸收治療，可提高藥物的皮膚滲透性。結(jié)果顯示，在1、3和6個(gè)月時(shí)，CEA和PSA評(píng)分均得到了顯著改善，證實(shí)了該肉毒毒素導(dǎo)入方法治療玫瑰痤瘡難治性紅斑的安全性和有效性。也有報(bào)道應(yīng)用強(qiáng)脈沖光聯(lián)合BTX‐A 治療玫瑰痤瘡面部紅斑，采用8-12U的BTX‐A皮下注射，注射1周后發(fā)現(xiàn)患者面部潮紅及紅斑顯著改善，遂停用強(qiáng)脈沖光治療，隨診3個(gè)月，療效持久。

肉毒毒素注射治療的傳統(tǒng)配置方法是將100單位肉毒毒素加入2-2.5ml無(wú)菌生理鹽水中稀釋?zhuān)⑸渲涟屑∪鈨?nèi)使之完全麻痹而達(dá)到治療作用。但如果累及注射部位非目標(biāo)肌肉或腺體，有發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。為了達(dá)到治療效果的同時(shí)降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，微滴注射技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，微滴注射是將普通單點(diǎn)2-5單位注射液分成10-20個(gè)微滴，以稀釋2倍以上濃度注射，用30-32G針頭，采用間距為0.5-1cm的網(wǎng)格狀緩慢、均勻注射。微滴注射深度為真皮層或真皮下，注射劑量小，通常注射點(diǎn)出現(xiàn)小的白色“皮丘”或注射液從臨近點(diǎn)輕微溢出表明注射層次正確[33]，如果注射深度過(guò)深到達(dá)深部肌層或注射劑量過(guò)大，肉毒毒素可能擴(kuò)散至非治療目標(biāo)區(qū)域，導(dǎo)致深部肌肉麻痹、面部表情僵化等不良反應(yīng)。肉毒毒素微滴注射部位可為面頰、下巴、額頭、鼻部等，劑量一般為根據(jù)皮損面積和面部皮膚厚度確定，全臉總劑量在30-150單位，治療效果持續(xù)時(shí)間較傳統(tǒng)方法短，一般維持 3～4個(gè)月，最長(zhǎng)半年，建議在3-6個(gè)月左右周期進(jìn)行下一次注射治療。

4 小 結(jié)

美塑療法(mesotherapy)在玫瑰痤瘡改善方面現(xiàn)在越來(lái)越引起皮膚美容醫(yī)師的重視，相關(guān)的產(chǎn)品也層出不窮。了解美塑療法的治療玫瑰痤瘡的機(jī)制，有利于未來(lái)探索更多有效且安全的美塑治療方法。