輕型缺血性腦卒中患者急性期認(rèn)知障礙危險因素分析

郭曉鵬 劉 婷 李麗娟 賈丹丹 李 仙 桂 英 馬 琳

海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，海南 ?？?570100

輕型缺血性腦卒中是臨床癥狀輕微的非致殘性缺血性腦血管病，占缺血性腦卒中的46.4%［1］。相關(guān)研究表明，輕型缺血性腦卒中患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙與癡呆的風(fēng)險是健康人群的4 倍，且經(jīng)過3 a 后腦萎縮程度更高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時會給照料者帶來巨大的心理及經(jīng)濟壓力［2］。急性輕型缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙可以預(yù)防及治療，因此早期找到臨床預(yù)測因子，及時對高危人群進(jìn)行篩查及隨訪顯得尤為重要，同時也為及早識別、有效預(yù)防卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）提供參考依據(jù)［3］。本研究探討輕型缺血性腦卒中患者急性期認(rèn)知障礙的危險因素，以便采取針對性治療方案降低PSCI的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象采用橫斷面研究方法，選取2021-05—2021-12海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性輕型缺血性腦卒中患者105 例，男76例，女29 例，年齡43～89（62.8±10.5）歲。依據(jù)受教育程度校正后的蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分分為認(rèn)知障礙組（MoCA評分＜26分）78例和認(rèn)知正常組27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）根據(jù)2018年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》確診的缺血性腦卒中患者［4］；（3）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Insti?tutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤5 分［5］；（4）發(fā)病至入院時間≤7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前存在認(rèn)知功能障礙或服用影響認(rèn)知功能藥物；（2）嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，如肝腎功能不全、心力衰竭、呼吸衰竭等；（3）存在顱腦MRI 檢查禁忌：如體內(nèi)異物（心臟起搏器、術(shù)后金屬夾、假牙等）、精神行為異常、幽閉恐懼癥等；（4）不同意參與本研究的患者。

本研究獲得海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組患者均知情同意，并已簽署相關(guān)文書。

1.2 研究方法臨床資料采集：通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集所有患者的人口學(xué)資料（年齡、性別等）、既往史（高血壓和糖尿病等）、煙酒史、NIHSS評分。血清學(xué)資料采集：依據(jù)患者生化檢驗單收集患者在入院后次日清晨空腹靜脈血的血紅蛋白、空腹血糖、糖化血紅蛋白、TC、TG、LDL-C、HDL-C、尿素氮、肌酐、白蛋白、尿酸、T3、FT3 等指標(biāo)值。影像學(xué)資料采集：所有患者入院后完善顱腦磁共振檢查，觀察并記錄梗死部位（額葉、顳葉、頂葉、枕葉、基底節(jié)區(qū)、腦干等），若有2個以上的梗死灶為多發(fā)性梗死。MR圖像是由兩名主治/副主任影像醫(yī)師獨立于臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行判讀，當(dāng)出現(xiàn)分歧時由影像科主任醫(yī)師進(jìn)行評定。

1.3 認(rèn)知功能測評每位患者入院3 d 內(nèi)在安靜環(huán)境下由專業(yè)培訓(xùn)過的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對其進(jìn)行MoCA量表評估，包括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、記憶、定向力。如果患者受教育程度≤12年，則額外加1 分以校正教育程度上的偏倚，當(dāng)MoCA評分＜26分時提示認(rèn)知障礙，得分越低認(rèn)知障礙越嚴(yán)重［6］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間行t 檢驗。偏態(tài)分布計量資料組間行Mann-Whitney U 檢驗，以中位數(shù)（四分位數(shù)）即M（P25，P75）表示。計數(shù)資料組間行卡方檢驗或Fisher確切概率法，以率（%）表示。采用二元logistic回歸分析輕型缺血性卒中患者急性期認(rèn)知障礙的獨立危險因素，MoCA 評分與血清糖化血紅蛋白水平進(jìn)行Spearman 相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較本研究中認(rèn)知障礙的發(fā)生率為74%。2 組性別、高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中、吸煙飲酒比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。認(rèn)知障礙組年齡明顯高于認(rèn)知正常組（P＜0.01），2 組受教育程度、MMSE 評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 2組患者一般情況比較Table1 2 Comparison of general conditions of patients in groups

2.2 2組患者血清學(xué)指標(biāo)比較2 組患者空腹血糖、TC、TG、LDL-C、HDL-C、尿素氮、肌酐、白蛋白、Hcy、TSH、T4、FT4 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與認(rèn)知正常組相比，認(rèn)知障礙組血紅蛋白、尿酸、T3、FT3 水平均明顯降低，糖化血紅蛋白、SAA、FIB均明顯升高（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者血清學(xué)指標(biāo)比較Table 2 2 Comparison of Serological Indexes of Patients in Groups

2.3 2組患者梗死部位比較患者影像學(xué)資料顯示認(rèn)知障礙組多發(fā)梗死灶的發(fā)生率高于認(rèn)知正常組（P＝0.025），小腦梗死患者認(rèn)知障礙發(fā)生率低于認(rèn)知正常組（P＝0.016），而其他部位病灶2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），考慮認(rèn)知障礙發(fā)生與多發(fā)梗死病灶有關(guān)。見表3、圖1。

表3 2組患者梗死部位比較 ［例（%）］Table 3 Comparison of infarct sites between the two groups of patients ［n（%）］

2.4 二元Logistic 回歸分析輕型缺血性卒中患者急性期發(fā)生認(rèn)知障礙的危險因素以急性輕型缺血性腦卒中患者是否發(fā)生認(rèn)知障礙（是＝1，否＝0）作為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量（年齡、受教育程度、血紅蛋白、糖化血紅蛋白、尿酸、SAA、FIB、T3、FT3、多發(fā)性梗死）納入到二元Logistic 回歸模型中，結(jié)果顯示：高教育水平是輕型缺血性腦卒中患者急性期發(fā)生認(rèn)知障礙的獨立保護(hù)因素，高齡、高糖化血紅蛋白是認(rèn)知障礙的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 二元Logistic回歸分析輕型缺血性腦卒中患者急性期發(fā)生認(rèn)知障礙的危險因素Table 4 Binary Logistic regression analysis of risk factors for cognitive impairment in acute ischemic stroke patients

2.5 血清糖化血紅蛋白水平與急性輕型缺血性卒中患者M(jìn)oCA評分的相關(guān)性Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，急性輕型缺血性腦卒中患者M(jìn)oCA評分與血清糖化血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)（rs=—0.205，P＜0.05）。

注：*P＜0.05

3 討 論

PSCI是指在卒中事件后出現(xiàn)并持續(xù)至6個月時仍存在以認(rèn)知損害為特征的臨床綜合征［7］。腦卒中會增加認(rèn)知障礙的患病風(fēng)險［8-9］。相關(guān)研究顯示，腦卒中后3 個月至1 a 的認(rèn)知障礙患病率為25%～32%，而急性期腦卒中患者認(rèn)知障礙患病率可高達(dá)70%～78%［10］。急性輕型缺血性腦卒中患者因癥狀輕微、住院時間短及缺少隨訪等因素常易被忽略認(rèn)知障礙，而目前針對PSCI主要以預(yù)防為主?；诖耍e極尋找急性輕型缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的臨床預(yù)測因子，提前對高危人群進(jìn)行篩查隨訪，這對早期預(yù)防PSCI具有重要意義。

本研究顯示，105例急性輕型缺血性腦卒中患者中78例出現(xiàn)認(rèn)知障礙，發(fā)生率為74%，與既往研究結(jié)果一致。認(rèn)知障礙的危險因素包括可干預(yù)因素：既往卒中史、高血壓、糖尿病、吸煙、動脈狹窄等；不可干預(yù)因素：年齡、教育程度、性別、遺傳因素等［11-13］。本研究經(jīng)多因素Logistic回歸分析得出年齡、受教育程度、糖化血紅蛋白是急性輕型缺血性腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙的獨立影響因素，同國內(nèi)外文獻(xiàn)報道相符。

年齡是認(rèn)知功能的重要影響因素，65 歲以后PSCI的發(fā)生率呈指數(shù)增長［14-15］。究其原因為高齡引起神經(jīng)結(jié)構(gòu)退化，大腦皮質(zhì)細(xì)胞相應(yīng)減少導(dǎo)致各種高級運動及認(rèn)知功能受損［16］。受教育程度同樣是認(rèn)知功能的重要影響因素［17］。高教育水平不僅能增加認(rèn)知儲備，而且還會增加顳頂部腦血流量，從而降低認(rèn)知障礙的發(fā)生率［18-19］。

糖化血紅蛋白（Glycosylated Hemoglobin，HbA1c）是指人體血液中葡萄糖和紅細(xì)胞中的血紅蛋白以非酶促作用的方式將糖基與蛋白質(zhì)中的氨基酸基團(tuán)結(jié)合［20］。HbA1c通常不受短暫血糖波動的影響，因此可反映患者卒中前2-3個月機體平均血糖水平。長期高血糖會改變紅細(xì)胞對氧氣的親和力，使機體與細(xì)胞缺氧，進(jìn)而造成認(rèn)知功能障礙［21-23］。在一項納入232 名65 歲以上老年人群的前瞻性研究中，高血糖患者患癡呆的風(fēng)險是健康人群的1.4 倍［24］。KOSKA 等［25］研究認(rèn)為由高血糖引起的晚期糖基化終產(chǎn)物以及氧化應(yīng)激會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的退化和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，從而影響認(rèn)知功能。BROWNLEE等［26］發(fā)現(xiàn)持續(xù)高血糖會導(dǎo)致大量的超氧化物生成，而當(dāng)超氧化物與一氧化氮協(xié)同作用會進(jìn)一步引發(fā)亞硝化應(yīng)激反應(yīng)，從而產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽和亞硝基酪氨酸等代謝衍生物，造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。相關(guān)文獻(xiàn)報道，認(rèn)知功能受損的人群其HbA1c 水平較高［27-30］。先前的研究表明在HbA1c 水平高于7.0%的非糖尿病或糖尿病患者中，高血糖與3 個月后的認(rèn)知評估相關(guān)［31］。一項針對301 名急性缺血性腦卒中患者的認(rèn)知評估發(fā)現(xiàn)，較高的HbA1c水 平 是PSCI 的 獨 立 危 險 因 素［32］。SHIRAI 等［33］對2267名認(rèn)知功能正常的人群進(jìn)行為期10年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)10 年后認(rèn)知障礙患者HbA1c 的基線水平高于無認(rèn)知障礙者，說明HbA1c水平升高，其認(rèn)知功能損害的危險程度也相應(yīng)增加。TULIGENGA 等［34］對187 名糖尿病患者進(jìn)行為期10 年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與記憶力下降有關(guān)。ASSAYAG等［35］研究表明卒中時HbA1c水平較高的患者，卒中1 a后出現(xiàn)PSCI，考慮其原因為：胰島素失調(diào)、胰島素降解酶過表達(dá)引起高血糖，異常代謝物和氧化應(yīng)激的積累，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞凋亡；葡萄糖代謝異常（特別是淀粉樣蛋白和tau 代謝）介導(dǎo)的腦缺氧損傷導(dǎo)致認(rèn)知功能下降；高血糖導(dǎo)致線粒體功能障礙及神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害［36-40］。本研究發(fā)現(xiàn)，急性輕型缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙患者的HbA1c 水平高于無認(rèn)知障礙者，HbA1c 水平與急性輕型缺血性腦卒中患者的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。因此，HbA1c水平作為一種常用的臨床檢測方法，可用于評估輕型缺血性腦卒中患者急性期認(rèn)知障礙的風(fēng)險。

本研究顯示輕型缺血性腦卒中患者急性期認(rèn)知障礙發(fā)生率高，因此早期進(jìn)行篩查認(rèn)知功能極為重要，特別是對高齡、低教育程度、高糖化血紅蛋白的患者，這有助于早期識別PSCI，同時為積極預(yù)防PSCI提供理論依據(jù)。另外，本研究尚存在不足之處。首先本研究為回顧性研究，樣本量有限，因此結(jié)果可能存在偏倚；其次未對急性期輕型缺血性腦卒中患者的認(rèn)知功能及HbA1c 水平進(jìn)行長期隨訪觀察，對于糾正高HbA1c水平是否有助于預(yù)防及改善卒中患者的認(rèn)知障礙，有待前瞻性隨機對照研究進(jìn)一步驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突