活血解毒湯輔治膿毒癥心力衰竭的臨床效果及對患者血清前列腺素-2和缺氧誘導(dǎo)因子-1α水平的影響

王榮榮，向杰

西安市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710000

有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)，每日死于膿毒癥相關(guān)并發(fā)癥的人數(shù)已超過10萬[1-2]。心臟是膿毒癥易損靶器官之一，有40%～50%的膿毒癥患者合并心功能不全，而膿毒癥合并心力衰竭將增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，加大醫(yī)療開銷。臨床上常對膿毒癥心力衰竭患者采用強(qiáng)心、利尿等常規(guī)處理，但其療效并不顯著，而結(jié)合多學(xué)科的綜合治療方法可有效改善患者臨床癥狀與心功能，是提高膿毒癥心力衰竭患者預(yù)后的新方向[3]。中醫(yī)并無膿毒癥以及心衰竭的相關(guān)描述，但根據(jù)患者臨床癥狀及體征，可將其歸屬于“溫毒”及“喘證”等范疇，而膿毒癥心力衰竭被國家中醫(yī)重點(diǎn)?？茀f(xié)作會(huì)議擬定為膿毒癥心衰病[4]。中醫(yī)認(rèn)為，膿毒癥心衰病病機(jī)在于邪氣侵體，心陽受損，屬本虛標(biāo)實(shí)證，疾病的治療重在益氣活血、解毒化瘀[5]?；钛舛緶俏以褐匕Y醫(yī)學(xué)科聯(lián)合心內(nèi)科制定的治療膿毒癥合并心理衰竭的經(jīng)驗(yàn)方，其由丹參、川芎、桃仁、連翹、黃芪、黃連等傳統(tǒng)中藥材構(gòu)成，可活血解毒、化瘀活血。本研究旨在探討在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合服用活血解毒湯對膿毒癥心力衰竭患者心功能、炎癥因子血漿降鈣素原(PCT)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CPR)及感染性介質(zhì)前列腺素-2(PGE2)、低氧依耐性蛋白缺氧誘導(dǎo)因子-α(HIF-α)的影響及其臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性將西安市中醫(yī)醫(yī)院2018年1月至2021年1月間收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的126例膿毒癥心力衰竭患者納入研究。(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①膿毒癥診斷參照《2016年膿毒癥診治指南》[6]；②心力衰竭診斷參照《2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷與治療指南》[7]。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中氣虛血瘀證，主證包括：心悸氣短、胸脅作痛，頸部青筋暴露，脅下痞塊，下肢浮腫；次證包括：面色晦暗，唇甲青紫，舌脈：舌質(zhì)紫暗，瘀斑，脈澀。符合任意三項(xiàng)主證以及任意兩項(xiàng)次證即可確診。(3)納入標(biāo)準(zhǔn)：患者同時(shí)符合西醫(yī)膿毒癥及心力衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀證；年齡≥18歲。(4)排除標(biāo)準(zhǔn)：肺心病、急性心梗等引起心力衰竭者；膿毒癥休克者；合并惡性腫瘤者；妊娠期及哺乳期婦女；剔除治療72 h內(nèi)死亡者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為A、B兩組各63例，兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法兩組患者均接受常規(guī)治療，包括積極應(yīng)用抗生素，進(jìn)行體液復(fù)蘇、強(qiáng)心、利尿治療，必要時(shí)使用血管活性藥物。A組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用活血解毒湯?；钛舛緶幏浇M成：丹參、川芎、桃仁、連翹各20 g，黃芪、黃連、制大黃、梔子各10 g，甘草6 g。加500 mL清水浸泡2 h后急火煮沸，文火煮30 min，分早晚兩次鼻飼，部分可進(jìn)食患者可口服，每日1劑，連續(xù)服用1周。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(評價(jià))方法(1)心功能指標(biāo)：比較兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)。心功能檢測儀購自美國飛利浦，檢測指標(biāo)包括每分鐘搏出量(stroke volume，SV)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、心輸出量(cardiac output，CO)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。(2)血生化指標(biāo)：比較兩組患者治療前后的血漿B型尿鈉肽(B-natriuretic peptide，BNP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)以及血清前列腺素-2(prostaglandin E2，PGE2)、缺氧誘導(dǎo)因子-α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-α)、高敏C反應(yīng)蛋白(serum high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平。采集患者的外周靜脈血6 mL，3 000 r/min高速離心，分離血清及血漿，酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測患者血漿BNP及PCT水平，試劑盒分別購自美國亞培與重慶中元江吉生物有限公司；ELISA檢測血清HIF-α水平，試劑盒購自上海卓康；放射免疫分析法(radioimmunoassay，RIA)檢測血清PGE2水平，試劑盒購自北京興華生物新技術(shù)開放中心；散射比濁法檢測血清hs-CRP水平，試劑盒購自深圳邁瑞生物醫(yī)療有限公司。所有指標(biāo)均按照試劑盒相關(guān)步驟進(jìn)行操作。(3)病情嚴(yán)重程度：比較兩組患者治療前后序貫器官衰竭評分(sepsis-related organ failure assessment，SOFA)[9]，SOFA評分項(xiàng)目包括呼吸、凝血、肝功能、格拉斯哥評分、肌酐、24 h尿量、循環(huán)系統(tǒng)活性藥物使用等，得分范圍0～41分，得分越高則患者病情越危重。(4)臨床療效：臨床療效參照美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(American New York Heart Assocication，NYHA)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，顯效，患者心衰基本控制，心功能提高2級(jí)或以上；有效，患者心功能提高1級(jí)不足2級(jí)；無效，患者心功能提高不足1級(jí)；惡化為心功能惡化1級(jí)或以上，臨床有效率=[(顯效+有效)/總數(shù)]×100%。(5)證候療效：證候療效采用尼莫地平法計(jì)算，顯效，患者治療后各癥狀明顯減輕，積分值減少≥70%；有效，患者治療后各癥狀有所減輕，積分值減少≥30%；無效，治療后各癥狀無明顯改善甚至惡化，積分值減少＜30%，證候有效率=[(顯效+有效)/總數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后均數(shù)資料采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的心功能比較兩組患者治療后72 h內(nèi)均無死亡病例。治療后，兩組患者的心功能相關(guān)指標(biāo)SV、CI、CO、LVEF水平均較同組治療前明顯上升，血漿BNP水平明顯下降，且A組患者治療后的SV、CI、CO、LVEF水平明顯高于B組，血漿BNP水平明顯低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的心功能比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的心功能比較(±s)

注：與B組治療后比較，aP＜0.05。

組別A組B組例數(shù)63 63時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值SV(mL)45.97±16.25 60.41±15.41a-7.240 0.001 46.03±15.39 54.71±16.25-4.355 0.001 CI[L/(min·m2)]2.61±0.53 3.61±0.65a-13.453 0.001 2.63±0.56 3.32±0.61-9.362 0.001 CO(L/min)3.63±0.69 4.71±1.16a-9.267 0.001 3.65±0.71 4.29±1.05-5.773 0.001 LVEF(%)46.33±5.32 56.73±6.03a-14.526 0.001 45.79±5.51 53.79±5.69-11.339 0.001 BNP(pg/mL)973.46±163.47 369.79±103.02a 35.960 0.001 977.99±173.25 533.17±115.47 24.457 0.001

2.2 兩組患者治療前后的外周血炎癥因子及PGE2、HIF-α水平比較兩組患者治療后的血清hs-CRP、PGE2、HIF-α以及血漿PCT水平均較治療前明顯下降，且A組患者治療后以上指標(biāo)水平均明顯低于B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的外周血炎癥因子及PGE2、HIF-α水平比較(n=63,±s)

表3 兩組患者治療前后的外周血炎癥因子及PGE2、HIF-α水平比較(n=63,±s)

注：與B組治療后比較，aP＜0.05。

組別A組B組例數(shù)63 63時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值hs-CRP(μg/mL)17.63±2.63 2.69±0.51a 75.530 0.001 17.71±3.31 4.65±1.13 45.694 0.001 PCT(μg/L)5.53±1.16 2.34±0.42a 32.050 0.001 5.57±1.19 3.76±0.76 14.735 0.001 PGE2(pg/L)593.15±163.15 363.15±136.54a 12.183 0.001 601.74±173.52 466.98±113.59 7.451 0.001 HIF-α(ng/L)2 096.54±265.59 1 003.36±176.58a 39.247 0.001 2 103.79±277.43 1 509.69±183.52 20.460 0.001

2.3 兩組患者治療前后的SOFA評分比較兩組患者治療后的SOFA評分均較治療前明顯下降，且A組患者治療后的SOFA評分明顯低于B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的SOFA評分比較(±s,分)

表4 兩組患者治療前后的SOFA評分比較(±s,分)

注：與B組治療后比較，aP＜0.05。

組別A組B組χ2值P值例數(shù)63 63治療前15.49±3.31 15.51±3.63 0.032 0.974治療后2.76±0.37a 5.43±1.15 17.543 0.001

2.4 兩組患者的臨床療效比較A組患者治療后的臨床治療有效率為88.89%，明顯高于B組的66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.000，P=0.003＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.5 兩組患者治療后的證候療效比較A組患者治療后的證候有效率為95.24%，明顯高于B組的79.37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.159，P=0.007＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療的證候療效比較(例)

3 討論

當(dāng)全身炎癥反應(yīng)得不到有效控制時(shí)，膿毒癥易發(fā)展為多器官衰竭。其中心力衰竭是膿毒癥多器官衰竭中的重要組成部分，主要表現(xiàn)為心收縮功能減弱、心臟擴(kuò)大及LVEF下降等。常規(guī)西醫(yī)治療膿毒癥心力衰竭主要以膿毒癥原發(fā)病治療，以及應(yīng)用抗生素、體液復(fù)蘇、血管活性藥物等為主，西醫(yī)治療可在一定程度上控制患者病情，但臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)系統(tǒng)西醫(yī)治療干預(yù)后，膿毒癥心力衰竭的病死率依舊較高[10]。本研究B組63例膿毒癥心力衰竭患者經(jīng)常規(guī)西醫(yī)治療后，有21例心功能提高不足1級(jí)，顯示治療無效。尋找更有效的治療方式，改善膿毒癥心力衰竭預(yù)后，是目前臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

2012 年國家中醫(yī)重點(diǎn)?？茀f(xié)作組將膿毒癥心力衰竭正式命名為膿毒癥心衰病。臨床發(fā)現(xiàn)，膿毒癥心衰病患者多為老年體弱者，且多于大型創(chuàng)傷之后患病。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，在經(jīng)歷大型創(chuàng)傷后，機(jī)體正氣虧損，衛(wèi)氣不固，抗邪無力，易感溫毒，導(dǎo)致邪毒入體，累及心包，致膿毒癥心衰病[11]?；趯膊〔C(jī)的認(rèn)知，中醫(yī)治療膿毒癥心衰病主要以益氣活血、化瘀解毒為主。

本研究結(jié)果顯示，A組患者經(jīng)治療后心功能指標(biāo)SV、CI、CO、LVEF以及血漿BNP水平均較治療前明顯提升，且SOFA評分也明顯下降，A組患者臨床治療有效率明顯高于B組，提示在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用活血解毒湯可更有效地改善膿毒癥心力衰竭患者心功能及膿毒癥癥狀，控制患者病情。

活血解毒湯由丹參、川芎、桃仁、連翹、黃芪、黃連、制大黃、梔子以及甘草組成，其中丹參、川芎、黃芪均為補(bǔ)氣益血之藥。丹參能養(yǎng)血，去心腹痼疾結(jié)氣；川芎能活血行氣、祛風(fēng)止痛，可治療胸痹心痛、脅肋脹痛；黃芪能補(bǔ)中益氣。三者共為君藥。連翹、黃連、制大黃、桃仁為臣藥，可清熱解毒、瀉火攻積、祛瘀通脈。甘草為使藥。該藥方配伍精良，可共奏活血益氣、化瘀解毒之效[12]。

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致膿毒癥以及心力衰竭的主要病因。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后，兩組患者血漿PCT以及血清hs-CRP水平均顯著下降，且A組患者以上炎癥因子水平下降幅度更大，這與活血解毒湯中各味中藥材的藥理性質(zhì)密切相關(guān)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參中生物堿能改善心肌內(nèi)皮細(xì)胞鈣離子濃度梯度，提高心肌收縮力與心功能，黃芪則可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，保肝利尿，制大黃中所含有的鞣質(zhì)能降低肌酐及尿氮素含量[13]。

多種血清因子均參與心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，PGE2是感染性疾病發(fā)展過程中重要的介質(zhì)，同時(shí)在促進(jìn)心力衰竭中也具有一定意義[14]。膿毒癥患者有組織低灌注、缺氧等特異性表現(xiàn)，而HIF-α是氧調(diào)控信息傳遞通路中的低氧依耐性蛋白，檢測外周血內(nèi)HIF-α表達(dá)量可有效反映膿毒癥患者機(jī)體缺氧狀態(tài)[15]。本研究結(jié)果顯示，A組患者經(jīng)治療后血清PGE2以及HIF-α水平均較B組更低，提示服用活血解毒湯還有利于機(jī)體缺氧狀況的改善，并可促進(jìn)膿毒癥以及心力衰竭的恢復(fù)。這可能與各味中藥材在熬制過程中的所產(chǎn)生的有益物質(zhì)相關(guān)。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用活血解毒湯還可有效提高膿毒癥心力衰竭的臨床療效以及證候療效。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用活血解毒湯能有效改善膿毒癥心力衰竭患者心功能及相關(guān)臨床癥狀，提高疾病治療效果。