合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病中醫(yī)證型與心率變異相關(guān)性分析

黃鳳娟， 謝慧文

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

近年來，糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的患病人數(shù)迅速增長，已經(jīng)成為繼高血壓之后的排第二位的慢性疾病。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變（cardiac autonomic neuropathy，CAN）是糖尿病嚴(yán)重的神經(jīng)并發(fā)癥之一，其導(dǎo)致的糖尿病心臟病致死率高。相關(guān)研究表明，CAN與心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）高度相關(guān)[1]；而周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的另一常見的神經(jīng)并發(fā)癥，是以感覺神經(jīng)病變?yōu)橹鳎奂白灾魃窠?jīng)系統(tǒng)的疾病[2]。相關(guān)研究表明，周圍神經(jīng)病變與自主神經(jīng)病變具有相關(guān)性[3]，伴有周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變的糖耐量異常患者均有小神經(jīng)纖維受損。心率變異性（heart rate variability，HRV）分析以其非侵入性、高靈敏度等特征被廣泛應(yīng)用于評價心臟自主神經(jīng)功能[4]。中醫(yī)方面，糖尿病可歸屬于“消渴”病范疇，周圍神經(jīng)病變作為糖尿病的一種常見并發(fā)癥，《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》[5]將其中醫(yī)證型分為陽虛血瘀證、氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、痰瘀阻絡(luò)證、肝腎虧虛證等，認(rèn)為2型糖尿病周圍神經(jīng)病變與痰、瘀關(guān)系密切，痰、瘀既是其致病因素，也是其重要的病理產(chǎn)物。因此，通過觀察2型糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)證型與心率變異性的相關(guān)性，可及早預(yù)防和控制2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與發(fā)展，為糖尿病早期預(yù)防心血管疾病的發(fā)生提供臨床參考。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組收集2019年9月至2021年9月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院并符合2型糖尿病診斷且完善動態(tài)心電圖檢查的161例患者的臨床資料，建立數(shù)據(jù)庫，并根據(jù)是否合并周圍神經(jīng)病變分為合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病組111例和單純2型糖尿病對照組50例。再根據(jù)《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》[5]的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，將合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病組的111例患者分為陽虛血瘀證19例、氣虛血瘀證28例、陰虛血瘀證20例、肝腎虧虛證16例、痰瘀阻絡(luò)證28例，共5組。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2020年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）制定的《中國2型糖尿病防治指南》[6]中關(guān)于遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變（DSPN）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。DSPN是周圍神經(jīng)病變分型中彌漫性神經(jīng)病變最常見的一種類型。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會發(fā)布的《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》[5]將合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病中醫(yī)證型分為：陽虛血瘀證、氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、肝腎虧虛證、痰瘀阻絡(luò)證等5種證型。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①于2019年9月至2021年9月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療；②符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③有完善的動態(tài)心電圖檢查資料的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②1型糖尿病患者；③出現(xiàn)其他嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥的患者；④動態(tài)心電圖檢查資料不完善的患者。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1 一般資料 觀察合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病不同中醫(yī)證型和單純2型糖尿病患者的年齡、性別、糖尿病病程指標(biāo)的差異。

1.5.2 動態(tài)心電圖 收集整理24 h動態(tài)心電圖的數(shù)據(jù)，觀察2型糖尿病周圍神經(jīng)病變不同中醫(yī)證型及單純2型糖尿病患者的心率變異性時域指標(biāo)，包括：所有RR間期標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of normal-to-normal R-R intervals，SDNN）、所有相鄰RR間期差值的均方根（root mean square of successive N-N interval differences，RMSSD）、所有相鄰RR間期相差≥50 ms占竇性心搏總數(shù)的百分?jǐn)?shù)（the percentage of intervals≥50 ms different from preceding interval，PNN50）的差異。

1.6統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布和方差齊性要求的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（Q1，Q3）]表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis非參數(shù)秩和檢驗；將有統(tǒng)計學(xué)意義的變量以及從專業(yè)角度認(rèn)為對結(jié)局有影響的變量納入二元Logistic回歸模型中，以探討對結(jié)局有影響的因素。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病不同中醫(yī)證型及單純2型糖尿病患者的性別、年齡、糖尿病病程等一般資料比較表1結(jié)果顯示：161例患者中，單純2型糖尿病患者50例，合并周圍神經(jīng)病變糖尿病患者111例，其中陽虛血瘀證19例、氣虛血瘀證28例、陰虛血瘀證20例、肝腎虧虛證16例、痰瘀阻絡(luò)證28例。各組間的年齡比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），痰瘀阻絡(luò)證組的年齡大于其余各組；各組間的性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；各組間的糖尿病病程比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），痰瘀阻絡(luò)證組的糖尿病病程長于其余各組。

表1 合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病不同中醫(yī)證型及單純2型糖尿病患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data in T2DM-DPN patients with different TCM syndromes and in simple T2DM patients [±s或M（Q1，Q3）]

表1 合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病不同中醫(yī)證型及單純2型糖尿病患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data in T2DM-DPN patients with different TCM syndromes and in simple T2DM patients [±s或M（Q1，Q3）]

注：①P＜0.01

?

2.2合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病不同中醫(yī)證型及單純2型糖尿病患者的心率變異性時域指標(biāo)SDNN、RMSSD、PNN50比較表2結(jié)果顯示：經(jīng)Kruskal-Wallis檢驗發(fā)現(xiàn)，各組間SDNN、RMSSD、PNN50均有顯著性差異（P＜0.05），合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病不同中醫(yī)證型患者的SDNN、RMSSD、PNN50值均較單純2型糖尿病患者降低，SDNN中位數(shù)從高到低依次為單純2型糖尿病組、陽虛血瘀證組、氣虛血瘀證組、陰虛血瘀證組、肝腎虧虛證組、痰瘀阻絡(luò)證組。與合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病不同中醫(yī)證型患者比較，單純2型糖尿病組的SDNN高于痰瘀阻絡(luò)證組（P＜0.01），RMSSD高于陽虛血瘀證組（P＜0.05），PNN50差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各中醫(yī)證型組之間比較，氣虛血瘀證組SDNN、RMSSD、PNN50高于痰瘀阻絡(luò)證組（P＜0.05或P＜0.01），陽虛血瘀證組SDNN、PNN50高于痰瘀阻絡(luò)證組（P＜0.05），其余各組兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病不同中醫(yī)證型及單純2型糖尿病患者的心率變異性（HRV）指標(biāo)比較Table 2 Comparison of heart rate variability in T2DM-DPN patients with different TCM syndromes and in simple T2DM patients [M（Q1，Q3）]

2.3合并周圍神經(jīng)病2型糖尿病患者危險因素相關(guān)性分析表3結(jié)果顯示：以DPN為因變量，將可能影響結(jié)局的變量納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病病程、SDNN是影響周圍神經(jīng)病變發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.01）。

表3 合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病患者危險因素的相關(guān)性分析Table 3 Analysis of the correlation of risk factors for T2DM-DPN patients

3 討論

我國糖尿病主要以2型糖尿病（T2DM）為主，1型糖尿?。═1DM）等其他類型的糖尿病較少見。糖尿病病程的延長以及長期的高血糖水平，可對機(jī)體全身系統(tǒng)造成損害，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病一系列并發(fā)癥，包括糖尿病各種神經(jīng)病變、微血管及大血管病變等，其中約有50%的糖尿病患者會發(fā)展成為神經(jīng)病變[7]。周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病神經(jīng)病變中最常見和研究最多的多神經(jīng)病變，在糖尿病神經(jīng)病變中約占75%，其可累及多個神經(jīng)系統(tǒng)（感覺、自主和運動神經(jīng)系統(tǒng)）[8]，多數(shù)患者早期無明顯癥狀，很容易被忽視，直到疾病完全穩(wěn)定。周圍神經(jīng)病變起病隱匿，機(jī)制復(fù)雜，神經(jīng)損傷后難以逆轉(zhuǎn)，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與高血糖機(jī)制、代謝綜合征相關(guān)機(jī)制、微血管病變機(jī)制、神經(jīng)營養(yǎng)機(jī)制、自身免疫機(jī)制、遺傳與基因易感性機(jī)制相關(guān)[9]。

心率變異性（HRV）是目前最有效的用于定量評價自主神經(jīng)病變的方法，已被廣泛地應(yīng)用于臨床。高水平的HRV通常是健康個體所特有的有效自主機(jī)制的標(biāo)志，而低水平或降低的HRV通常顯示自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙[10]。研究[11-12]表明，HRV在評價糖尿病自主神經(jīng)功能障礙患者方面具有重要意義，HRV降低是糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的最早期表現(xiàn)。HRV時域分析指標(biāo)SDNN指的是24 h內(nèi)所有RR間期標(biāo)準(zhǔn)差，反映了交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的活性，RMSSD指的是相鄰RR間期差值的平方和的平方根，PNN50指的是相鄰RR間期相差≥50 ms占竇性心搏總數(shù)的百分?jǐn)?shù)，RMSSD、PNN50共同反映了迷走神經(jīng)活性[13]。

目前自主神經(jīng)病變與心率變異性的相關(guān)性已得到認(rèn)可，而關(guān)于周圍神經(jīng)病變與心率變異性關(guān)系的研究仍不多。相關(guān)研究[14]表明，心率變異性是周圍神經(jīng)病變獨立的危險因素。因此，我們收集了相關(guān)病例探討合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病與心率變異性相關(guān)性，結(jié)果顯示：在單純2型糖尿病對照組及不同中醫(yī)證型間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），單純2型糖尿病患者的SDNN高于各中醫(yī)證型組，且明顯高于痰瘀互結(jié)證組，說明合并周圍神經(jīng)病變患者的心率變異性較單純2型糖尿病患者低。合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病患者不同中醫(yī)證型間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。SDNN由高到低依次為陽虛血瘀證、氣虛血瘀證、陰虛血瘀、肝腎虧虛證、痰瘀阻絡(luò)證，其中痰瘀阻絡(luò)證明顯低于其余4個證型。表明痰瘀阻絡(luò)證周圍神經(jīng)病變患者心率變異性明顯降低，這可能與本組痰瘀阻絡(luò)證患者的年齡較大、病程較長、神經(jīng)受損較嚴(yán)重有關(guān)。糖尿病周圍神經(jīng)病變是進(jìn)展性疾病，而證是對疾病發(fā)生發(fā)展的反映，中醫(yī)證型在某種程度上也反映著周圍神經(jīng)病變的進(jìn)展，其證型的演變規(guī)律為：陽虛血瘀證→氣虛血瘀證→陰虛血瘀證→肝腎虧虛證→痰瘀阻絡(luò)證。由此可見，SDNN是糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨立危險因素。

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”病范疇，周圍神經(jīng)病變作為糖尿病的并發(fā)癥，在古代中醫(yī)學(xué)典籍中沒有專門的論述，但是根據(jù)肢體疼痛、麻木、發(fā)涼等相關(guān)臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者多將其歸于“痹證”的范疇。對于其病機(jī)，歷代醫(yī)家大多認(rèn)為，本病是由于消渴日久，體內(nèi)氣陰不足，肝腎虧虛，繼而六淫侵襲，致使血液凝滯，脈絡(luò)痹阻；以及津虧、液耗、陰虛、氣虛、陽虛等導(dǎo)致血行遲緩，血脈瘀阻，絡(luò)脈閉塞而表現(xiàn)為本虛標(biāo)實之證。由此可見，糖尿病周圍神經(jīng)病變早期以陽氣虧虛、氣陰兩虛為主，中期以肝腎虧虛證為主，晚期以痰瘀阻絡(luò)證為主，再次印證了糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)證型由陽虛血瘀證→氣虛血瘀證→陰虛血瘀證→肝腎虧虛證→痰瘀阻絡(luò)證的發(fā)展規(guī)律。隨著病情進(jìn)展，以及飲食失調(diào)、年老體弱、機(jī)體氣血陰陽虧虛、肝腎不足等的影響，容易發(fā)展為陰陽失衡，氣血不足，氣行不暢，無以運化痰瘀，致使脈絡(luò)淤積，血液運行不暢，心血瘀阻，心血不足，心臟受損，進(jìn)而影響心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)而出現(xiàn)HRV降低。

綜上所述，合并周圍神經(jīng)病變2型糖尿病患者中醫(yī)證型與心率變異性存在一定的相關(guān)性，在2型糖尿病診治過程中應(yīng)密切注意心率變異性的變化，及早干預(yù)和預(yù)防糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與發(fā)展。本研究結(jié)果可為改善糖尿病患者臨床預(yù)后提供一定的參考依據(jù)。