普通針刺對比常規(guī)西藥治療兒童抽動(dòng)障礙的Meta分析

林雁， 喻閩鳳， 黃爍佳， 張超虹， 鄧琳蓉

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510006；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

抽動(dòng)障礙（tic disorders，TD）是起病于兒童或青少年時(shí)期的神經(jīng)精神障礙性疾病，本病以不自主的運(yùn)動(dòng)、發(fā)聲為主要特征[1]，臨床上常表現(xiàn)為擠眉眨眼、搖頭聳肩、張口咧嘴、面肌抽動(dòng)、腹肌抽動(dòng)、喉中異聲、穢語等。近年來TD患者數(shù)量逐年上升，逐漸受到社會(huì)的廣泛重視。研究[2]表明，本病在我國的發(fā)病率約為6.1%。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，TD的病因可能為遺傳因素，多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）等單胺類遞質(zhì)異常，鏈球菌感染，維生素D缺乏，社會(huì)心理因素等。目前，西醫(yī)公認(rèn)的治療方法是口服西藥，臨床上常用來治療TD的西藥有氟哌啶醇、硫必利、泰必利、阿立哌唑、可樂定，此類藥物的療效已被廣泛證實(shí)與肯定，但存在急性肌張力障礙等錐體外系反應(yīng)[3-4]及其他不良反應(yīng)。除此之外還有非藥物療法，如心理療法、行為療法等[5-6]，但文獻(xiàn)報(bào)道較少，療效不明確，臨床上不作為常規(guī)治療手段使用。

中醫(yī)認(rèn)為，TD屬于“抽搐”“瘈疭”“慢驚風(fēng)”的范疇，與先天稟賦不足、感受外邪、情志失調(diào)、久病體虛、勞累疲倦等因素有關(guān)，病機(jī)關(guān)鍵在于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)[7]。本病常用的中醫(yī)療法有口服中藥、針刺、耳穴壓豆、小兒推拿等，此類療法各具特色，有各自的受眾。其中，針刺作為一種副作用少、起效快的中醫(yī)特色療法，深受歡迎。近年來，有研究[8-10]報(bào)道關(guān)于針刺治療TD的Meta分析，治療措施包括普通針刺、電針、針刺合并耳穴、穴位注射等。目前，檢索到的最新研究是趙潤芝等[10]的研究，檢索時(shí)間截至2018年12月，納入的治療措施有普通針刺和電針。2018年12月至今，亦新增報(bào)道了有關(guān)于針刺和西藥治療TD的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），為了進(jìn)一步探討針刺治療TD的有效性和安全性，給臨床使用針刺治療TD提供循證依據(jù)，在排除電針、針刺合并其他療法的基礎(chǔ)上，本研究將對目前檢索到的普通針刺對比西藥治療TD的RCT，對普通針刺治療TD進(jìn)行Meta分析，為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、美國醫(yī)學(xué)在線（PubMed）、荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Embase）及Web of Science等各大數(shù)據(jù)庫。檢索語言為中文和英文；檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2022年1月14日；采取主題詞聯(lián)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，收集有關(guān)針刺治療抽動(dòng)障礙的RCT。中文檢索詞包括：針刺、抽動(dòng)、抽動(dòng)障礙、小兒抽動(dòng)癥；英文檢索詞包括：acupuncture，needle，Tourettes，Tourette symdrom，Tic disorder。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：對比普通針刺及常規(guī)西藥方案臨床療效的RCT；②研究對象：明確診斷為TD的患兒，年齡≤18歲；③干預(yù)措施：治療組采用普通針刺（針具生產(chǎn)廠商、穴位、補(bǔ)瀉手法、留針時(shí)間不限）治療，對照組采用常規(guī)口服西藥治療；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率：癥狀改善評(píng)定主要有4個(gè)等級(jí)：臨床控制、顯效、有效、無效。本研究規(guī)定總有效率=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%；耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評(píng)分：采用YGTSS量表，對患兒治療前以及治療后的癥狀表現(xiàn)分別進(jìn)行評(píng)分；不良反應(yīng)發(fā)生率：在治療過程中發(fā)生的與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)的概率。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①治療組采用電針或聯(lián)用耳穴貼壓、穴位注射、中藥、推拿等治療；②治療組或?qū)φ战M聯(lián)用心理療法、行為療法等干預(yù)；③若重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選取數(shù)據(jù)最全面的研究；④數(shù)據(jù)缺失或明顯錯(cuò)誤。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取

依據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，提取資料后交叉核對，如遇分歧，則交由第三名研究者協(xié)助判斷并作出決定。出現(xiàn)缺乏數(shù)據(jù)時(shí)，盡量與原作者取得聯(lián)系，得到補(bǔ)充。采用Excel表格對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括基本信息（題目、作者、出版年、出版類型、作者聯(lián)系方式），納入對象特征（樣本量、年齡、性別、病程、干預(yù)措施），方法（隨機(jī)對照數(shù)字的產(chǎn)生、分配方案的隱藏、是否使用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、是否存在其他偏倚），結(jié)果（隨機(jī)總數(shù)、排除數(shù)、觀察數(shù)、失訪數(shù)、發(fā)生事件數(shù)）等。

1.5納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane Handbook 5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法是否正確；②分配是否隱藏；③對受試者和研究者是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否有選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥是否有其他偏倚來源。上述步驟由兩位評(píng)價(jià)員分別進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并互相核對結(jié)果，如遇分歧，則交由第三名研究者協(xié)助判斷并作出決定。

12月5日，惠州海事局到惠州港11號(hào)錨地，對海上石油鉆井平臺(tái)"海洋石油982”開展船旗國檢查，這是惠州歷史上首次對海上石油鉆井平臺(tái)開展安全檢查，也是"海洋石油982”自2018年3月交付使用后的首次安全檢查。

1.6統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan 5.4.1軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，以95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示。根據(jù)Z值或卡方值得到概率P值，若P≤0.05，則表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若P＞0.05，則表示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2≤50%或P≥0.10），采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model），并進(jìn)行亞組分析。最后采用漏斗圖分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否具有發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

按照檢索策略共檢索獲得中英文文獻(xiàn)2 025篇，其 中，Embase 36篇，Web of Science 41篇，PubMed 38篇，CNKI 178篇，萬方1 027篇，CBM 474篇，VIP 231篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 476篇，通過閱讀題目、摘要、全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，獲得20篇文獻(xiàn)研究[11-30]后進(jìn)行復(fù)篩，最終納入14項(xiàng)研究[17-30]，文獻(xiàn)具體檢索流程見圖1。

圖1 普通針刺對比常規(guī)西藥治療兒童抽動(dòng)障礙文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖Figure 1 Flow chart for literature search and screening of general acupuncture versus conventional western medicine in the treatment of children’s tic disorders

2.2納入研究的基本特征

納入的14項(xiàng)研究全部為公開發(fā)表的文獻(xiàn)，共納入研究對象905例，其中，治療組475例，對照組430例。治療組干預(yù)措施為針刺，包括頭針、體針、頭針+體針，其中，有7項(xiàng)研究[22-25，28-30]為頭針+體針，3項(xiàng)研究[17-19]為體針，4項(xiàng)研究[20-21，26-27]為頭針；對照組干預(yù)措施為口服常規(guī)西藥，包括氟哌啶醇片、硫必利片、維思通、泰必利、氟哌啶醇片+安坦。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間從2005年到2019年。納入患兒年齡2～18歲，病程為1～132個(gè)月不等。14篇文獻(xiàn)均報(bào)道了總有效率，5篇[17，20，22，26-27]文獻(xiàn)報(bào)道了YGTSS評(píng)分，2篇[20，22]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 普通針刺對比常規(guī)西藥治療兒童抽動(dòng)障礙納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of general acupuncture versus conventional western medicine for the treatment of children’s tic disorders included in the literature （±s）

表1 普通針刺對比常規(guī)西藥治療兒童抽動(dòng)障礙納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of general acupuncture versus conventional western medicine for the treatment of children’s tic disorders included in the literature （±s）

注：①：總有效率；②：YGTSS評(píng)分；③：不良反應(yīng)發(fā)生率

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2.3納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖2 普通針刺對比常規(guī)西藥治療兒童抽動(dòng)障礙納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖Figure 2 Ratio chart of bias risk for general acupuncture versus conventional western medicine in treating children’s tic disorders included in the literature

圖3 普通針刺對比常規(guī)西藥治療兒童抽動(dòng)障礙納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖Figure 3 Summary chart of risk bias for acupuncture versus conventional western medicine in treating children's tic disorders included in the literature

表2 普通針刺對比常規(guī)西藥治療兒童抽動(dòng)障礙納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估Table 2 Risk bias assessment of general acupuncture versus conventional western medicine in treating children’s tic disorders included in the literature

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

納入的14篇文獻(xiàn)均報(bào)道了總有效率，各研究間具有同質(zhì)性（Chi2＝14.15，I2=8%，P=0.36），選用fix模型進(jìn)行Meta分析。治療組患者總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝1.29，95%CI[1.19，1.39]，Z＝6.60，P＜0.000 01），存在異質(zhì)性。根據(jù)不同針刺部位進(jìn)行亞組分析：7項(xiàng)研究為頭針+體針與常規(guī)西藥，RR=1.25，95%CI[1.14，1.38]，Z=4.64，P＜0.000 01；3項(xiàng)研究為體針與常規(guī)西藥，RR=1.30，95%CI[1.10，1.54]，Z=3.02，P=0.003；4項(xiàng)研究為頭針與常規(guī)西藥，RR=1.36，95%CI[1.15，1.61]，Z=3.60，P=0.000 3。差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示均具有較好療效。結(jié)果見圖4。

圖4 普通針刺治療兒童抽動(dòng)障礙納入文獻(xiàn)不同針刺部位總有效率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of Meta-analysis for total efficacy of general acupuncture for the treatment of children’s tic disorders at different acupuncture sites included in the literature

2.4.2 YGTSS評(píng)分

納入的14篇文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)[17，20，22，26-27]報(bào)道了YGTSS評(píng)分，各研究間具有異質(zhì)性（Chi2＝37.59，P＜0.000 01，I2＝94.2%），選用fix模型進(jìn)行Meta分析。研究組患者治療后YGTSS評(píng)分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD＝-1.63，95%CI[-1.89，-1.36]，Z＝12.10，P＜0.000 01），存在異質(zhì)性。根據(jù)不同針刺部位亞組分析：1項(xiàng)研究為頭針+體針與常規(guī)西藥，SMD=-0.54，95%CI（-0.99，-0.10），Z=2.38，P=0.02，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1項(xiàng)研究為體針與常規(guī)西藥，SMD=-2.29，95%CI（-2.95，-1.63），Z=6.80，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3項(xiàng)研究為頭針與常規(guī)西藥，SMD=-2.18，95%CI（-2.55，-1.80），Z=11.37，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示頭針、體針分別具有較好療效。結(jié)果見圖5。

圖5 普通針刺治療兒童抽動(dòng)障礙納入文獻(xiàn)不同針刺部位YGTSS評(píng)分的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of Meta-analysis for YGTSS score of general acupuncture for the treatment of children’s tic disorders at different acupuncture sites included in the literature

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

納入的14篇文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了安全性。孫遠(yuǎn)征等[20]報(bào)道的不良反應(yīng)有困倦、乏力、口干、便秘、皮下出血、視物模糊。劉昊等[22]報(bào)道的不良反應(yīng)有嗜睡、口干、乏力、惡心、皮下出血。結(jié)果顯示：針刺組的不良反應(yīng)率均小于西藥組。結(jié)果見表3。

表3 普通針刺對比常規(guī)西藥治療兒童抽動(dòng)障礙納入文獻(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions to general acupuncture compared to conventional western medicine for the treatment of childhood’s tic disorders in the included literature[例（%）]

2.4.4 發(fā)表偏倚

納入的14項(xiàng)研究均報(bào)道了總有效率，對總有效率進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，即存在發(fā)表偏倚。結(jié)果見圖6。

圖6 針刺治療兒童抽動(dòng)障礙有效率的發(fā)表性偏倚漏斗圖Figure 6 Funnel plot of publication bias for total efficacy of acupuncture for the treatment of childhood’s tic disorders

3 討論

研究顯示，兒童抽動(dòng)障礙（TD）會(huì)影響患兒的學(xué)習(xí)、生活與人際關(guān)系，且患兒父母因擔(dān)心病情遷延、擔(dān)心患兒學(xué)習(xí)生活受到影響、擔(dān)心藥物的副作用，容易造成焦慮、抑郁情緒[31]，嚴(yán)重降低患兒及其父母的生活質(zhì)量。與此同時(shí)，TD還有發(fā)病率高、病程長、易反復(fù)的特點(diǎn)[32]，因此，尋求一種行之有效、安全性高的治療手段顯得尤為必要。目前，臨床上治療TD一般是常規(guī)西藥治療，包括多巴胺受體阻滯劑（代表藥物是氟哌啶醇和硫必利）、多巴胺受體激動(dòng)劑（代表藥物是阿立哌唑）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（代表藥物是舍曲林）、中樞α-受體激動(dòng)劑（代表藥物是可樂定）、選擇性單胺能拮抗劑（代表藥物是利斯培酮）、抗癲癇藥物（代表藥物是托吡酯、左乙拉西坦和丙戊酸），這些藥物存在錐體外系反應(yīng)、導(dǎo)致認(rèn)知障礙癥狀惡化或過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，易造成患兒惡心、嗜睡、體質(zhì)量增加[32]。TD的主要表現(xiàn)在于肌肉的痙攣和抽搐，針刺在治療TD方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，其中，體針能解除局部肌肉的痙攣，頭針可以調(diào)節(jié)頭部經(jīng)氣和腦功能[33]。既往發(fā)表了數(shù)篇文獻(xiàn)關(guān)于針刺治療TD的Meta分析，本研究從數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、納入研究類型兩個(gè)方面在既往研究的基礎(chǔ)上，有所更新：①既往研究檢索（檢索日期截至2018年12月）較早，2018年12月至今有不少新增的文獻(xiàn)，本研究納入了新增的文獻(xiàn)；②既往研究治療組包含了電針，聯(lián)合耳穴、心理療法、西藥等，影響因素更多，本研究只納入了普通針刺對比單純口服西藥的RCT，只包含頭針、體針，變量更單一，可以更加直觀地觀察針刺的療效和安全性；③本研究納入文獻(xiàn)均為RCT研究，數(shù)據(jù)相對較完整、可靠。

本研究的納入文獻(xiàn)中，選擇總有效率、YGTSS評(píng)分和不良反應(yīng)發(fā)生率作為結(jié)局指標(biāo)，其中，總有效率、YGTSS評(píng)分是目前比較公認(rèn)的評(píng)價(jià)TD療效的標(biāo)準(zhǔn)。YGTSS評(píng)分是目前國內(nèi)外檢查抽動(dòng)癥最權(quán)威的量表。不良反應(yīng)發(fā)生率是評(píng)價(jià)TD安全性的標(biāo)準(zhǔn)。其中，14篇文獻(xiàn)僅2篇報(bào)道了不良反應(yīng)，可能由于其余12項(xiàng)研究在試驗(yàn)過程中并未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，或者是其余RCT的重點(diǎn)在于療效對比，遺漏了不良反應(yīng)的記錄。在已報(bào)道的不良反應(yīng)中，針刺組最常見的是皮下出血，這可能是針刺過程中刺破毛細(xì)血管所導(dǎo)致的；西藥組最常見的不良反應(yīng)是困倦嗜睡，可能是藥物對中樞神經(jīng)的鎮(zhèn)靜作用導(dǎo)致的。

關(guān)于偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，納入14項(xiàng)研究的分配隱藏和盲法均不清楚，這是由于干預(yù)措施本身的特性決定的。普通針刺和口服西藥這兩項(xiàng)干預(yù)措施存在明顯的區(qū)別，無法實(shí)施盲法和分配隱藏。漏斗圖中有2項(xiàng)RCT出現(xiàn)在漏斗圖之外，分別是孫東瑋[30]和張喜娟等[23]報(bào)道的RCT，可能是由于樣本量小或統(tǒng)計(jì)方法不嚴(yán)謹(jǐn)導(dǎo)致的。

本研究結(jié)果顯示，普通針刺治療TD的總有效率高于常規(guī)西藥，YGTSS評(píng)分改善也優(yōu)于口服西藥，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明針刺治療TD療效可能相對較好，可以在臨床治療中推廣應(yīng)用。亞組分析結(jié)果提示：從總有效率而言，單獨(dú)頭針、單獨(dú)體針對治療TD均有較好的療效，但頭針+體針的療效要優(yōu)于前二者，這個(gè)結(jié)論有待于進(jìn)一步試驗(yàn)的驗(yàn)證；就YGTSS評(píng)分而言，有1項(xiàng)研究頭針+體針的療效不如西藥，但是有關(guān)YGTSS的其余4項(xiàng)單獨(dú)頭針或單獨(dú)體針的RCT療效均好于西藥，這可能與患兒的病程長短、統(tǒng)計(jì)方法是否嚴(yán)謹(jǐn)有關(guān)，是否能說明頭針+體針的效果不如單獨(dú)頭針或單獨(dú)體針，有待進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示單純針刺對TD有較好的療效，但存在以下的不足：①由于干預(yù)措施的特性，無法實(shí)現(xiàn)施盲，對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性有一定的影響；②對照組西藥的種類不統(tǒng)一，有多巴胺受體阻滯劑、多巴胺受體激動(dòng)劑等，可比性稍有下降，對Meta分析結(jié)果有一定偏差，但研究表明普通針刺對比于西藥的總有效率是更高的，故影響較??；③納入的14項(xiàng)研究僅有2項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，對不良反應(yīng)的分析較少，故結(jié)論尚有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。