隆乳假體相關(guān)乳腺腫瘤的研究進(jìn)展

趙吉 汪潔

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院乳腺外科，上海 200336）

隆乳術(shù)作為重塑女性形體美的重要手段，不僅提高女性社會(huì)心理的幸福指數(shù)及對(duì)乳房和身體形象的滿意度，而且降低了抑郁癥、飲食失調(diào)的發(fā)生[1-2]。在美國(guó)，每年約有數(shù)十萬(wàn)患者進(jìn)行隆胸手術(shù)。2017年中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)乳房整形分會(huì)發(fā)布的“中國(guó)女性隆胸現(xiàn)狀調(diào)查及手術(shù)規(guī)范臨床研究”中期數(shù)據(jù)[3]顯示，中國(guó)女性約42%傾向假體隆胸，35%傾向自體脂肪隆胸，13%傾向假體結(jié)合自體脂肪隆胸。目前，隆胸手術(shù)除在非乳房病變進(jìn)行外，乳腺癌術(shù)后乳房重建亦成為乳腺癌綜合治療的組成部分。近年來(lái)，以假體為基礎(chǔ)的乳房重建（implant-based breast reconstruction，IBBR）已經(jīng)成為主要的乳腺癌乳房重建的手術(shù)方式，但同時(shí)越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道顯示假體置入后數(shù)年到數(shù)十年都有引起假體相關(guān)乳房腫瘤的危險(xiǎn)。那么現(xiàn)階段假體相關(guān)腫瘤的發(fā)病相關(guān)研究怎樣？乳腺癌術(shù)后即刻假體植入是否同樣增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)？上述問(wèn)題有必要進(jìn)行詳細(xì)闡明，為此本文對(duì)此進(jìn)行了綜述。

1 隆乳術(shù)的變遷

隆乳術(shù)最早可追溯至19世紀(jì)末，逐漸從最初的注射隆乳術(shù)、自體組織隆乳術(shù)發(fā)展到目前的假體隆乳術(shù)，以及由多種移植物復(fù)合的隆乳術(shù)。根據(jù)隆乳材料可分為組織代用品充填隆乳術(shù)和自體組織移植隆乳術(shù)兩種類型。1889年Gemuny首先將液態(tài)石蠟直接注射乳房?jī)?nèi)進(jìn)行隆乳，是隆乳術(shù)的起源，但因嚴(yán)重不良反應(yīng)而迅速被禁用。1987年烏克蘭醫(yī)生應(yīng)用聚丙烯酰胺水凝膠（polyacrylamide hydrogel，PAAHG）注射隆乳，最初被認(rèn)為安全有效，但隨后出現(xiàn)了多種并發(fā)癥且取出困難，目前我國(guó)已禁用。填充物方面直到1964年Cronin等[4]報(bào)道使用硅膠囊隆乳，才使隆乳術(shù)得到迅速的推廣和普及。大量的臨床使用結(jié)果證明，硅膠假體具有較好的組織相容性，假體所形成的新乳房手感柔軟、自然，其形態(tài)有時(shí)比自然更為美好，假體置入的隆乳術(shù)已成為美容整形外科醫(yī)生日常施行最多的手術(shù)之一。

2 常見(jiàn)隆乳材料及其應(yīng)用

乳房填充物作為隆乳術(shù)的基石具有重要意義。早年的一些隆乳材料（PAAHG等）因并發(fā)癥多而被逐步摒棄。現(xiàn)階段我國(guó)隆乳術(shù)填充材料主要分為兩大類：一類是人工材料，包括硅橡膠、硅凝膠、高密度聚乙烯、膨體聚四氟乙烯等；另一類為生物材料，包括自體脂肪、透明質(zhì)酸、膠原蛋白等。

2.1 硅橡膠及硅凝膠類人工材料

硅橡膠及硅凝膠類植入物是整形外科最重要的人工填充材料。1961年Thomas Cronin及Frank Gerow博士與美國(guó)Dow corning公司合作，共同研發(fā)出了世界上第一款硅膠乳房假體，由此極大地推動(dòng)了隆乳假體的進(jìn)步。醫(yī)用硅膠依據(jù)分子量可形成三種形態(tài)的多聚體，即硅橡膠（silicone rubber，SR）、硅凝膠（silicone Gel，SG）和硅油（silicone oil，SO），整形外科常用的是前兩種[5]。乳房假體有四種主要類型：凝膠型、鹽水型、囊壁泡沫型及雙囊型。硅膠乳房假體由硅橡膠外殼和填充材料組成。硅橡膠外殼作為植入物的外被，其強(qiáng)度、形狀、通透性等對(duì)于安全性及使用效果都有重要影響。根據(jù)假體表面的不同可分為光滑面假體、毛面假體、涂層假體等。毛面假體和涂層假體允許組織向內(nèi)生長(zhǎng)，使包膜纖維形成紊亂結(jié)構(gòu)，包膜攣縮發(fā)生率相較光滑面假體明顯下降。現(xiàn)階段應(yīng)用的硅膠假體分為圓形假體及解剖型假體。解剖型假體模擬胸部的水滴狀外觀進(jìn)行設(shè)計(jì)，因此比圓形假體更接近正常解剖形態(tài)。

2.2 自體脂肪移植

1997年Coleman提出脂肪微移植概念，并將脂肪塑形首先應(yīng)用于面部，然后發(fā)展到乳房和軀體[6]。目前，隨著脂肪抽吸技術(shù)的不斷發(fā)展，自體脂肪移植為自體組織隆乳提供了可能。但自體脂肪隆乳也存在多種并發(fā)癥，如硬結(jié)、血腫。此外，注射層次和注射量不當(dāng)，亦可引起不同程度的并發(fā)癥甚至危及生命。同時(shí)，移植后成活率不確定。已有整形外科醫(yī)師將假體隆乳同自體脂肪移植聯(lián)合應(yīng)用并獲得了較好的隆乳效果。

2.3 脫細(xì)胞異體真皮基質(zhì)

脫細(xì)胞異體真皮基質(zhì)（acellular dermal matrix，ADM）是同種異體皮膚用多重脫細(xì)胞方法去除表皮和真皮內(nèi)細(xì)胞成分，僅保留真皮的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的結(jié)構(gòu)和成分的產(chǎn)品，無(wú)抗原性，組織相容性好[7]，可來(lái)源于人尸、豬、牛、牛心包組織等。ADM可使宿主的血管及細(xì)胞在其表面快速增殖，與宿主完全融合。ADM對(duì)乳房的支撐力更好，組織相容性更佳，與人體組織最接近[8]。雖然價(jià)格昂貴且材料來(lái)源復(fù)雜（由于宗教原因接受程度不同），ADM仍然在臨床上得到了較多的應(yīng)用。

2.4 人工合成網(wǎng)片

另一種IBBR常用的人工材料是人工合成網(wǎng)片，其價(jià)格低于ADM，可滿足不同人群的要求[9]。根據(jù)制備的原材料不同，人工合成網(wǎng)片分為可降解網(wǎng)片（短期降解網(wǎng)片和長(zhǎng)期降解網(wǎng)片）和不可降解網(wǎng)片（鈦化物包裹的聚丙烯網(wǎng)片）。

2.5 其他隆乳材料

隨著醫(yī)用高分子材料研制的發(fā)展，人類仍在不斷尋找理想的生物材料來(lái)代替現(xiàn)有的隆乳材料。近年來(lái)報(bào)道的尚在實(shí)驗(yàn)階段的隆乳材料包括透明質(zhì)酸假體、聚乙烯吡咯烷酮假體、聚乙二醇假體、海膠假體以及羥丙基甲基纖維素假體等[10]。

3 隆胸材料的生物安全性

20世紀(jì)80年代末，美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)硅凝膠致癌和引起自身免疫性疾病的問(wèn)題，遂產(chǎn)生了爭(zhēng)論。此后，隨著乳腺假體相關(guān)腫瘤的報(bào)道增多，逐漸引起人們的關(guān)注和警惕。目前，乳腺假體置入后引發(fā)的腫瘤類型有纖維瘤病[11]、假體相關(guān)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（BIA-ALCL）[12-15]以及乳腺癌[16]。

隨著乳腺假體應(yīng)用越來(lái)越多，關(guān)于T細(xì)胞淋巴瘤的一種新的獨(dú)特的亞型，即BIA-ALCL，逐漸引起關(guān)注。間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）作為T細(xì)胞淋巴瘤的一個(gè)亞型由Stein等[12]于1985年首次報(bào)道，其特征是具有間變性的大T細(xì)胞和CD30陽(yáng)性表達(dá)。BIA-ALCL是一種罕見(jiàn)的、與乳房假體相關(guān)的，CD30陽(yáng)性、ALK陰性，T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。首例BIA-ALCL于1997年被報(bào)道。近年來(lái)，有關(guān)乳腺假體術(shù)后出現(xiàn)的ALCL的報(bào)道陸續(xù)增多[17]。2016年，WHO將BIA-ALCL作為一個(gè)獨(dú)立的臨床分類，與其他類型的ALCL區(qū)別。BIA-ALCL在所有成人非霍奇金淋巴瘤中占2%～3%，在所有乳房腫瘤中約占0.5%[18]。其他濾泡性淋巴瘤淋巴、胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫和Sezary綜合征也被認(rèn)為與乳房假體的置入有關(guān)[19-20]。

除此之外，乳房假體置入后導(dǎo)致的假體相關(guān)性乳腺癌近年亦見(jiàn)報(bào)道，值得警惕。早在2003年Christensen等[21]就報(bào)道了PAAHG隆乳術(shù)后出現(xiàn)乳腺癌的案例。此后關(guān)于乳房假體相關(guān)的乳腺癌的報(bào)道逐步增多[15,22]。

4 隆乳材料相關(guān)乳腺腫瘤的發(fā)病概況

如前所述，目前乳腺假體置入后引發(fā)的腫瘤類型有纖維瘤病、BIA-ALCL以及乳腺癌，其中關(guān)于BIAALCL的報(bào)道相對(duì)稍多。

BIA-ALCL是一種罕見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，其發(fā)生率很低，約為1/300萬(wàn)到1/50萬(wàn)[13]。BIA-ALCL在所有成人非霍奇金淋巴瘤中占2%～3%，在所有乳房腫瘤中約占0.5%[18]，且發(fā)生在乳房的淋巴瘤90%是B細(xì)胞原發(fā)性乳房淋巴瘤。從置入假體到發(fā)病的間隔時(shí)間自4個(gè)月至44年均有報(bào)道[23]，平均8～11年[24-25]。發(fā)病的平均年齡在52歲（29～87歲）[24]。對(duì)于不同原因放入假體的患者，無(wú)論是隆乳術(shù)后（43.34%）還是乳房再造術(shù)后（56.00%），其患病率并無(wú)顯著差異[24]。

乳腺假體相關(guān)乳腺癌的發(fā)病情況目前未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)報(bào)道。

5 隆乳材料相關(guān)乳腺腫瘤的發(fā)病機(jī)制

BIA-ALCL發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但已有幾種理論被提出。Kadin等[26]研究表明，BIA-ALCL淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出慢性抗原刺激的特征。慢性炎癥刺激與活性氧的誘導(dǎo)釋放、microRNA不穩(wěn)定性和表觀遺傳變異有關(guān)，這些因素會(huì)增加遺傳不穩(wěn)定性并導(dǎo)致惡性克隆增殖的發(fā)生和發(fā)展。另一種假說(shuō)認(rèn)為，硅膠破裂或者硅膠滲漏后硅膠化合物顆粒穿過(guò)假體包膜導(dǎo)致假體周圍組織的慢性炎癥反應(yīng)，最終激活抗原提呈細(xì)胞[27]。此外，硅膠可能在基因易感患者的T細(xì)胞慢性刺激中起輔助作用。這種持續(xù)抗原刺激最終會(huì)導(dǎo)致突變，從而導(dǎo)致包括CD30-ALCL在內(nèi)的淋巴瘤。

引起乳房植入體患者慢性炎癥反應(yīng)的另一個(gè)原因可能是乳房假體周圍的慢性細(xì)菌生物膜感染。不同類型的細(xì)菌均能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的活化、擴(kuò)增和致癌突變，最終導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生。最近的一項(xiàng)研究分析了BIA-ALCL腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，并證明了惡性T細(xì)胞來(lái)源于Th1/Th17細(xì)胞[26]。

6 隆乳材料相關(guān)乳腺腫瘤的病理特點(diǎn)

假體植入后主要病理過(guò)程是富含巨噬細(xì)胞的慢性炎癥反應(yīng)。植入早期，包膜壁內(nèi)散在分布巨噬細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)硅膠顆粒不易辯認(rèn)；植入后數(shù)年，較薄的纖維包膜進(jìn)行性礦化；假體撕裂或滲漏后，大量的SG進(jìn)入組織間，激起片狀的空泡巨噬細(xì)胞的反應(yīng)，囊壁血管周圍可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多。

BIA-ALCL組織病理學(xué)與原發(fā)系統(tǒng)型累及皮膚的ALCL相似，具有高多形性的T細(xì)胞、間變性、細(xì)胞核不規(guī)則以及核仁突出，核分裂象易見(jiàn)，通常有炎癥細(xì)胞的背景，包括小淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞[28]。分子生物學(xué)分析表明BIA-ALCL患者病變的T細(xì)胞的受體基因重新排列，均為CD30+，而CD4+和CD43+呈高表達(dá)，B細(xì)胞淋巴瘤2（BCL2）呈現(xiàn)出免疫染色強(qiáng)陽(yáng)性。CD3和CD2表達(dá)率僅分別為30%～46%和30%，CD5、CD7、CD8和CD15常表達(dá)缺失。

7 隆乳材料相關(guān)乳腺腫瘤的臨床表現(xiàn)

BIA-ALCL最常表現(xiàn)為遲發(fā)性的假體周圍血清腫（48%～70%），進(jìn)一步引起乳房腫脹，多數(shù)不伴有嚴(yán)重的不適，往往不能及時(shí)引起重視。但這不會(huì)導(dǎo)致疾病的擴(kuò)散，也不影響預(yù)后。

BIA-ALCL不屬于乳腺軟組織疾病，其表現(xiàn)為植入體周圍積液（或血清腫）、乳房增大及假體周圍包裹的纖維囊。局部腫脹是最常見(jiàn)的皮膚癥狀，較少見(jiàn)癥狀表現(xiàn)包括皮疹、瘙癢、疼痛、紅斑、包膜攣縮和壓迫感[28]。不伴有腫塊者的預(yù)后要明顯好于有腫塊者[29]。

乳房假體相關(guān)的乳腺癌臨床表現(xiàn)除可觸及腫塊外，還會(huì)出現(xiàn)腋窩局部淋巴結(jié)腫大，一般不會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱，如腫塊缺血壞死潰爛合并感染可出現(xiàn)發(fā)熱、腫痛。

8 隆乳材料相關(guān)乳腺腫瘤的診斷方法

對(duì)于懷疑BIA-ALCL的患者，首選超聲檢查，可以檢查假體周圍是否有積液或腫塊及局部淋巴結(jié)情況，如果結(jié)果不明確可以再行MRI檢查。對(duì)于積液可以細(xì)針穿刺抽出滲出液；對(duì)于腫塊或淋巴結(jié)可以進(jìn)行穿刺活檢，取出的標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)、微生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)等檢測(cè)。抽出液體的微生物學(xué)檢查結(jié)果一般為陰性。免疫組化檢測(cè)中，ALK-1陰性和CD30陽(yáng)性，STAT3表達(dá)有助于BIAALCL的診斷。對(duì)于懷疑有乳腺假體相關(guān)性乳腺癌的患者，應(yīng)結(jié)合患者病史、查體特點(diǎn)及多種影像學(xué)輔助檢查結(jié)果，進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確率。對(duì)凝膠隆乳術(shù)后要求取出PAAHG的患者應(yīng)注意盡可能完整切除可疑腫物，并送冰凍病理檢查。在有明確病史的前提下，超聲可用于檢查PAAHG假體術(shù)后并發(fā)癥，包括包塊形成、假體滲漏、破裂、炎性改變等。MRI不但可評(píng)估假體形態(tài)學(xué)情況，也可評(píng)估假體并發(fā)癥如腺體炎性變、癌變情況[30]。MRI相較于超聲的優(yōu)勢(shì)是能進(jìn)行整體、直觀評(píng)估，并對(duì)假體進(jìn)行相對(duì)準(zhǔn)確的定量分析，從而幫助臨床醫(yī)生制定相關(guān)手術(shù)計(jì)劃。

9 隆乳材料相關(guān)乳腺腫瘤的處理

新版的NCCN指南[31]證實(shí)，及時(shí)診斷和徹底手術(shù)是BIA-ALCL的最佳治療方案。外科治療手段包括取出假體，抽凈積液，切除假體包囊及受累淋巴結(jié)，并確保切緣陰性，術(shù)前應(yīng)及時(shí)完成所有影像學(xué)評(píng)估。多數(shù)情況下，局限于包膜的疾病可單獨(dú)手術(shù)治療，同時(shí)還應(yīng)考慮取出對(duì)側(cè)假體，因?yàn)榧s4.6%的對(duì)側(cè)乳房有偶發(fā)性的淋巴瘤。由于病例數(shù)較少，局部的淋巴結(jié)清掃是否有利于預(yù)后尚無(wú)明確結(jié)論[32]。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫塊的BIA-ALCL患者，單純的外科手術(shù)治療就可獲得很好的治療效果。而對(duì)于伴有腫塊的患者，術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率，建議給予更為激進(jìn)的綜合治療。

對(duì)于確定需要進(jìn)行全身性化療和（或）放射治療的患者，需轉(zhuǎn)診腫瘤科、放射治療科進(jìn)一步治療。全身化療藥物包括環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿及潑尼松。最常用的化療方案是CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松龍），可以加用依托泊苷（CHOEP）來(lái)獲得更好的效果，但該方案毒性較大，可能并不適用于老年患者。NCCN推薦CHOP以14或21 d為1個(gè)療程[33]。BIA-ALCL僅化療的復(fù)發(fā)率達(dá)54.5%，因此不建議僅化療。對(duì)于不可切除腫塊或是淋巴結(jié)受累的晚期疾病等難治性疾病患者，在手術(shù)的同時(shí)需要結(jié)合化療等綜合治療，如療效仍然不佳，可以考慮自體干細(xì)胞移植[34]。假體相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤治療時(shí)去除腫瘤以及原有假體的置換是必須的，其次需根據(jù)NCCN指南輔助以相應(yīng)的放化療。

針對(duì)BIA-ALCL的特征性靶點(diǎn)藥物也已研發(fā)。如針對(duì)STAT3陽(yáng)性的患者的組蛋白脫乙酰酶抑制劑如帕比司他（Panobinostat）、羅米地辛（Romidepsin）、伏立諾他（vorinostat）等正在臨床實(shí)驗(yàn)中。

對(duì)于假體相關(guān)性乳腺癌的治療同乳腺癌，采用以手術(shù)為主，包括化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等的綜合治療。

10 隆乳材料相關(guān)性乳房腫瘤的預(yù)后和預(yù)防

假體植入后所出現(xiàn)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，目前報(bào)道的病例數(shù)有限，多數(shù)患者的病灶局限且預(yù)后良好，多數(shù)初始表現(xiàn)為與原發(fā)疾病相關(guān)的癥狀。

目前很少有與BIA-ALCL相關(guān)的死亡病例報(bào)告，大多數(shù)BI-ALCL患者可以治愈，Clemens等[32]的研究結(jié)論顯示，BI-ALCL患者的3年和5年總生存率分別為93%和89%。淋巴結(jié)受累（lymph node involvement，LNI）是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素，LNI的BIALCL患者和無(wú)LNI的BI-ALCL患者的5年總生存率分別為75%和97.9%[35]。完全去除假體和病變的患者復(fù)發(fā)率為6%～11%，中位生存期為12～13年[32]。術(shù)后是否化療并不改變總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期[32]。對(duì)于以積液為主要表現(xiàn)和以腫塊為主要表現(xiàn)的患者，前者的預(yù)后要明顯好于后者。

IBBR時(shí)利用胸肌作為覆蓋是假體乳房重建的基本方式，雖然有研究證實(shí)乳腺癌改良根治術(shù)中保留胸肌筋膜對(duì)腫瘤局部復(fù)發(fā)率、胸壁復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及總生存差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其腫瘤安全性仍存在爭(zhēng)議，同時(shí)不能忽視過(guò)度保留皮下脂肪的腫瘤安全性隱患。

雖然BIA-ALCL較為罕見(jiàn)，在假體放置術(shù)前仍需告知患者這一風(fēng)險(xiǎn)。FDA還規(guī)定在假體包裝上增加置入假體有患BIA-ALCL風(fēng)險(xiǎn)的文字性提示。對(duì)于無(wú)癥狀的患者，并不建議篩查和預(yù)防性的假體取出。由于該疾病的病因和易感因素尚未明確，所以目前沒(méi)有公認(rèn)的預(yù)防措施。

11 展望

愛(ài)美之心，人皆有之。隨著時(shí)代的發(fā)展和人們對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，隆乳技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。而材料學(xué)的進(jìn)步和對(duì)美的不懈追求，推動(dòng)著乳房整形術(shù)及乳腺癌根治術(shù)后乳房重建術(shù)在臨床的持續(xù)開(kāi)展。如今，隨著材料生物安全性的相關(guān)報(bào)道不斷增多，越來(lái)越多的患者會(huì)面臨乳房假體植入術(shù)后近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的困擾。但我們相信，隨著材料學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展以及隨訪監(jiān)控手段的進(jìn)步和提高，隆乳技術(shù)仍將呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展的無(wú)限生機(jī)。