抽動障礙合并過敏性疾病中西醫(yī)病因病機(jī)研究進(jìn)展

王雅娟，薛 征

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200071)

抽動障礙(Tic disorder，TD)是兒童常見的一種神經(jīng)精神障礙性疾病，以運動抽動和發(fā)聲抽動為主要臨床表現(xiàn)。本病學(xué)齡期兒童多見，男患兒多于女患兒，常因長期精神緊張、情緒波動癥狀加重，可因轉(zhuǎn)移注意力而減輕。TD的病程較長，受情緒影響較大，易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者可影響正常的學(xué)習(xí)和生活。根據(jù)臨床特點和病程長短，分為短暫性抽動障礙(Provisional tic disorder，PTD)、慢性抽動障礙和抽動穢語綜合征(Tourette’s syndrome，TS)。TD還常與其他疾病共患病，如過敏性疾病，TD患兒可能同時共患有一種或多種不同亞型的過敏性疾病——過敏性鼻炎、哮喘、結(jié)膜炎、皮炎等，另外還常合并強迫癥(Obsessive-compulsive disorder，OCD)、注意缺陷多動障礙(Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、睡眠障礙等。TD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大多認(rèn)為其發(fā)病與遺傳、神經(jīng)生化、免疫、激素、社會環(huán)境等因素相關(guān)[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TD患兒可能出現(xiàn)免疫損傷，表現(xiàn)為免疫功能相關(guān)的基因表達(dá)譜失調(diào)，免疫細(xì)胞亞群、免疫表型和效應(yīng)因子的改變[2]。過敏是一種免疫變態(tài)反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)過敏是誘發(fā)TD的重要因素之一，過敏誘發(fā)的免疫變態(tài)反應(yīng)攻擊人體免疫系統(tǒng)，造成免疫功能障礙[3]。因此TD與過敏性疾病可能存在一定的相關(guān)性。本文以抽動障礙與過敏性疾病共患病的相關(guān)研究綜述如下。

1 抽動障礙合并過敏性疾病的發(fā)病情況

國外研究統(tǒng)計，5～18歲未成年人TD患病率為0.4%～3.8%，總體患病率為1%，3%的學(xué)齡兒童曾有短暫性TD，慢性TD和TS的發(fā)病率分別為1.61%和0.77%，其中男女比例約4∶1[4]。國內(nèi)研究顯示，TD發(fā)病年齡為2～15歲，短暫性TD患病率約1%～7%，慢性TD患病率約1%～2%，TS患病率約0.05%～0.3%。近期研究報道，TD患兒常合并濕疹、過敏性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、哮喘等過敏性疾病[5]。一項回顧性研究表明，TS患者同時患有變應(yīng)性鼻炎、哮喘、皮炎和結(jié)膜炎的風(fēng)險更高。對照組中僅有20%患有過敏性疾病，而大于50%的TS患者同時存在過敏性疾病，如過敏性鼻炎、哮喘、濕疹等[6]。另一項研究也發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性疾病與TS和(或)OCD存在聯(lián)系，過敏性疾病如鼻炎、濕疹等與神經(jīng)精神障礙存在不同程度的聯(lián)系[7]。一項關(guān)于TD與過敏性疾病的Meta分析顯示，TD患者中過敏性疾病的發(fā)病率為57.4%，同時還分析了不同亞型的發(fā)病情況，過敏性鼻炎和過敏性結(jié)膜炎的發(fā)病率分別為34.1%和44.5%，哮喘和過敏性皮炎的發(fā)病率分別為19.2%和9.7%。在分層分析中發(fā)現(xiàn)，TD合并ADHD或OCD的患者患過敏性疾病的比例更高。與非TD患者比較，TD患者哮喘的發(fā)病風(fēng)險是對照組的2.23倍，發(fā)生過敏性鼻炎的風(fēng)險是對照組的2.88倍，患過敏性結(jié)膜炎的風(fēng)險約為對照組的6倍[8]。其中有過敏性鼻炎和結(jié)膜炎病史者更能增加PTD的風(fēng)險，可能與過敏反應(yīng)中釋放的細(xì)胞介質(zhì)、細(xì)胞因子等有關(guān)[9]。由此得出，TD患者更容易出現(xiàn)過敏癥狀，TD與過敏性疾病之間存在顯著相關(guān)性。

2 抽動障礙與過敏共患病的發(fā)病因素

2.1 基因與神經(jīng)生化因素 現(xiàn)階段研究表明，TD的發(fā)病可能與多種神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的基因異常有關(guān)，包括多巴胺受體、谷氨酸能、血清素能基因等[10]。在TD病理生理機(jī)制中，多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸(Gama-aminobutyric acid，GABA)、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)異常是重要機(jī)制。GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在TD的神經(jīng)病理學(xué)研究中顯示皮質(zhì)-紋狀體內(nèi)GABA能的結(jié)構(gòu)失衡，含GABA能的中間神經(jīng)元數(shù)量減少。糾正皮質(zhì)紋狀體GABA與谷氨酸水平失衡可減少或消除抽動行為[11]。GABA基因也參與過敏反應(yīng)，GABA作為肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分子效應(yīng)物，作用于過敏性哮喘的免疫反應(yīng)和杯狀細(xì)胞反應(yīng)[12]。細(xì)胞黏附分子是一組與TD相關(guān)的基因，其作為細(xì)胞表面蛋白可介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用。Cadherin-26(CDH26)作為重要的黏附分子，與TD的病理過程存在相關(guān)性[13]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，抑制人CD4+T細(xì)胞的激活和IL-2分泌CDH26可在過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[14]。在過敏反應(yīng)中，白介素參與的炎癥反應(yīng)和免疫變態(tài)反應(yīng)已被大眾熟知，而TD與白介素之間的研究并不多。一項研究顯示，TD的白介素1受體拮抗劑基因的比值更高，受試者血清或基底神經(jīng)節(jié)中IL濃度有所改變[15]。由此可見，神經(jīng)生化和炎癥調(diào)節(jié)的部分基因組與TD和過敏性疾病的發(fā)病相關(guān)，在致病基因和病理過程中具有重疊性。

2.2 感染因素 研究已證實TD患者的血清IgE、抗鏈球菌溶血素O均升高，提示過敏和感染是TD發(fā)病的關(guān)鍵因素[16]。1998年，PANDAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)指出A族β-溶血性鏈球菌感染在TD發(fā)病中的作用[17]。近年來，研究已證實TD患者存在A族鏈球菌抗原的異常免疫反應(yīng)[18]。此外發(fā)現(xiàn)EV病毒與TD有較高的相關(guān)性[19]。研究表示，TD患者存在肺炎支原體感染，但該研究樣本數(shù)量有限，研究結(jié)論具有一定局限性[20]。Zhou等[21]研究表明，哮喘發(fā)病早期存在鏈球菌感染。EV病毒是哮喘、過敏性鼻炎和皮炎的重要感染源[22]，肺炎支原體是導(dǎo)致哮喘發(fā)作或加重的因素之一[23]。以上病原體的感染可能導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常，與過敏反應(yīng)共同作用促進(jìn)TD的發(fā)生發(fā)展。

2.3 免疫因素 近年來對TD發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，由過敏原刺激以及外界病原體感染引起的機(jī)體免疫功能異常與TD密切相關(guān)[24]。病原體感染機(jī)體后，可降低TD患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致免疫功能異常。在T淋巴細(xì)胞亞群中，Th淋巴細(xì)胞的異常率明顯升高，數(shù)量明顯減少，說明Th淋巴細(xì)胞的表達(dá)在TD中發(fā)揮重要作用[25]。與健康兒童比較，TD患兒Th1淋巴細(xì)胞明顯升高，Th2淋巴細(xì)胞明顯降低，Th1分泌的IFN-γ濃度升高，Th2分泌的IL-4濃度降低[26]。在TD合并過敏性疾病患兒的研究中，T淋巴細(xì)胞亞群CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4+/CD8+表達(dá)水平明顯低于單純TD患兒，過敏性疾病加重了TD患兒的T淋巴細(xì)胞亞群失衡和細(xì)胞免疫功能障礙。TD合并過敏性疾病患兒的YGTSS評分也高于單純TD，說明過敏性疾病可加重TD患者的臨床癥狀、情緒和社交問題[5]。T淋巴細(xì)胞亞群細(xì)胞比例失衡亦是過敏性疾病的重要發(fā)病機(jī)制之一[27-28]。CD4+T細(xì)胞以及分泌的細(xì)胞因子異常時，會出現(xiàn)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[29-30]。相似的免疫環(huán)境可能是導(dǎo)致TD與AD共患病的因素之一，但神經(jīng)-免疫相互作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.4 心理因素 過敏性疾病中尤其是哮喘，與精神疾病密切相關(guān)。研究表明，過敏性疾病患兒的焦慮障礙顯著多于對照組。一項大樣本量研究顯示，與對照組比較，哮喘兒童更有可能患有抑郁障礙、注意力缺陷多動障礙和學(xué)習(xí)障礙[31]。TD兒童的情緒特征常有別于正常兒童，表現(xiàn)為性格孤僻、情緒不穩(wěn)定、容易激惹等，針對其軀體化驚恐、廣泛性焦慮、分離性焦慮、社交恐怖等情緒問題，可采用心理干預(yù)的方式進(jìn)行治療[32]。因此，TD常常與強迫癥、注意缺陷多動障礙等同時出現(xiàn)。

2.5 季節(jié)因素 過敏性疾病是接觸過敏原引發(fā)的免疫變態(tài)反應(yīng)，花粉、塵螨是最常見的過敏原。春季和秋季是慢性變態(tài)反應(yīng)的高發(fā)季節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)TD在春秋季發(fā)病率明顯升高，這可能是接觸過敏原引起的變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常，從而引起TD，但其具體作用機(jī)制尚不明確。

盡管已從多角度表明TD與過敏性疾病之間存在相關(guān)性，但二者共患病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，有待更加系統(tǒng)深入的基礎(chǔ)研究。

3 抽動障礙合并過敏性疾病病因病機(jī)

3.1 中醫(yī)學(xué)對TD病因病機(jī)的認(rèn)識 中醫(yī)文獻(xiàn)中并沒有抽動障礙病名的記載，根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸結(jié)為“痙病”“肝風(fēng)”“抽搐”“慢驚風(fēng)”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為TD與肝風(fēng)關(guān)系密切，TD病因可分為內(nèi)因和外因，外因多從外風(fēng)立論，內(nèi)因多與情志、飲食、先天稟賦相關(guān)。小兒“肺臟嬌嫩”“肺常不足”，肌膚薄弱，腠理疏松，易感外邪?！端貑枴わL(fēng)論》曰：“風(fēng)者，百病之長也?！蓖怙L(fēng)為六淫之首，四季皆能傷人。外風(fēng)多先侵襲肺系，肺金有病，不能克制肝木，則肝木有余，風(fēng)痰戀肺引動肝風(fēng)，發(fā)為本病[33]。TD多由內(nèi)因引起。張驃等[34]認(rèn)為小兒多發(fā)性抽動癥發(fā)病主要責(zé)之于內(nèi)因，以先天稟賦不足，腎精虧虛，五志過極，肝郁陽亢為病因特點。古代醫(yī)家認(rèn)為小兒性情天真，少有情志病，然而現(xiàn)代兒童的學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)過重，精神壓力大，神經(jīng)發(fā)育類疾病發(fā)病率較高。萬全云：“兒性執(zhí)拗，凡平時親愛之人……不可失也，失則心思，思則傷脾……求之不得則怒，怒則傷肝?！毙焊螝庥艚Y(jié)，筋脈失養(yǎng)，或郁久化火，火極生風(fēng)，致肝風(fēng)內(nèi)擾發(fā)為本病。小兒有“脾常不足”“肝常有余”的生理特點，脾虛則氣血生化不足，不能濡養(yǎng)肝木，則肝亢風(fēng)動。若飲食不知自節(jié)或喂養(yǎng)不當(dāng)，則脾失健運，痰濕內(nèi)生，郁久化火，痰火引動肝風(fēng)，發(fā)為本病?，F(xiàn)代醫(yī)家常以平肝熄風(fēng)、健脾補腎平肝法治療抽動癥[35]。

3.2 中醫(yī)學(xué)對過敏性疾病病因病機(jī)的認(rèn)識 中醫(yī)學(xué)并無“過敏”病名，但文獻(xiàn)中有類似過敏的描述，如《金匱要略·果實菜谷禁忌并治》篇云：“正月勿食生蔥，令人面生游風(fēng)?！薄督饏T要略·水汽病脈證病治》篇云：“風(fēng)強則有癮疹，身體為癢。”按照過敏性疾病發(fā)病特點，可在中醫(yī)學(xué)中找到類似的疾病，如過敏性鼻炎屬“鼻鼽”，兒童過敏性哮喘屬“小兒哮喘”，過敏性結(jié)膜炎歸屬“時復(fù)癥”“目癢”范疇，特應(yīng)性皮炎屬“濕瘡”“胎瘡”等范疇。此類疾病的發(fā)病均與風(fēng)邪關(guān)系密切，無論外風(fēng)還是內(nèi)風(fēng)都是重要的致病因素。鼻鼽內(nèi)因小兒肺脾腎三臟虛損，外因感受六淫邪氣或異氣之邪，以風(fēng)邪與寒邪為主。肺氣虛弱，腠理疏松，衛(wèi)外不固，易感外邪，從口鼻而入，致肺氣不宣，鼻竅不利而發(fā)為“鼻鼽”；外邪從皮毛而入，或夾濕夾熱，小兒脾虛不足濡養(yǎng)四肢，相搏于皮膚發(fā)為“濕瘡”。頭處高位，易受風(fēng)邪，侵犯眼部，可出現(xiàn)兩眥作癢、灼熱等不適，發(fā)為“目癢”。小兒哮喘責(zé)之肺脾腎三臟不足，痰飲伏肺，成為宿根，外感風(fēng)寒、風(fēng)熱引動伏邪，肺失宣降，痰氣搏結(jié)，氣機(jī)升降不利，發(fā)為哮喘。風(fēng)邪致病范圍較廣，善行數(shù)變，遍及全身，無處不至，故有數(shù)種過敏性疾病合并出現(xiàn)的發(fā)病特點。

3.3 TD合并過敏性疾病的病因病機(jī) TD病位涉及肝、肺、脾，過敏性疾病病位多在肺、脾、腎。二者的共同病位為肺、脾兩臟。小兒有“三有余，四不足”的特點，小兒脾常不足，或喂養(yǎng)不當(dāng)，傷于飲食，致水液代謝失調(diào)，水濕聚而成痰，痰飲停肺，循經(jīng)上擾清竅，可致鼻塞流涕，夾風(fēng)則出現(xiàn)鼻癢、噴嚏等；“風(fēng)善行數(shù)變”，循經(jīng)上犯眼部亦可出現(xiàn)雙目作癢、頻繁眨眼；相搏于皮膚則發(fā)濕疹、蕁麻疹。風(fēng)痰互結(jié)，流竄經(jīng)絡(luò)致肌肉抽動；痰阻氣道，痰氣搏結(jié)，可致喉間痰鳴，發(fā)為哮喘，亦可致尖叫穢語。鼻塞流涕、鼻癢噴嚏等鼻部癥狀反復(fù)發(fā)作，鼻竅失于濡養(yǎng)，虛則風(fēng)動，易誘發(fā)吸鼻、聳鼻等抽動癥狀。小兒肺亦不足，故多發(fā)肺系疾病，肺氣虛則易感外邪，外邪引動肝風(fēng)，致肝風(fēng)內(nèi)動。小兒脾虛，不能濡養(yǎng)風(fēng)木，易致肝陽上亢，循經(jīng)上擾引動肝風(fēng)，發(fā)為抽動。TD合并過敏性疾病以肺脾氣虛為共同病機(jī)基礎(chǔ)。風(fēng)與痰是致病因素，亦是病理產(chǎn)物，脾為生痰之源，肺為貯痰之器，肺脾失調(diào)，痰液內(nèi)生；肝、脾失調(diào)，肝風(fēng)內(nèi)動；風(fēng)痰相煽，痰隨風(fēng)動，風(fēng)動生痰，風(fēng)痰亂竄，阻于清竅，流于經(jīng)絡(luò)引起抽搐、眨眼、鼻塞、流涕、喉間痰鳴、尖叫穢語等癥狀。

何大雪[36]認(rèn)為TD與過敏性疾病均與風(fēng)邪相關(guān)，過敏性疾病起病、發(fā)展迅速，與“風(fēng)性善行數(shù)變”的特點相似。TD臨床表現(xiàn)和發(fā)病部位多變，抽動癥狀此起彼伏與風(fēng)邪有密切關(guān)系。李銳英[37]認(rèn)為“肺脾氣虛”是TD與過敏性疾病共病的病機(jī)基礎(chǔ)，易兼夾濕、痰、積滯。肺氣不足，衛(wèi)表不固，鼻竅失養(yǎng)，受風(fēng)邪侵襲導(dǎo)致鼻鼽。日久子盜母氣，脾氣亦虛，化源不足，脾土不能滋養(yǎng)風(fēng)木之臟，肝旺動風(fēng)出現(xiàn)抽動。脾氣不足致氣血虧虛，土不生金致肺氣虧虛，肺失宣降，津液久停聚集成痰，上犯鼻竅。石靜榆[38]通過對40例抽動患兒進(jìn)行辨證及系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，過敏性鼻炎為TD的常見共患病，證型以肝陽化風(fēng)、脾虛肝旺居多，兩者都以風(fēng)邪為共同誘發(fā)因素，病機(jī)為肝陽上亢化風(fēng)，或脾虛生痰動風(fēng)，或外邪侵犯引動內(nèi)風(fēng)攪拌，里應(yīng)外合，風(fēng)痰相煽從而出現(xiàn)抽動等癥狀。外風(fēng)侵襲，肺衛(wèi)不固，宣發(fā)肅降功能失司，鼻竅不利，使得鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞等癥狀反復(fù)出現(xiàn)，從而加重吸鼻、眨眼等顏面抽動。劉歌[39]通過分析李宜瑞治療小兒多發(fā)性抽動癥的經(jīng)驗，認(rèn)為兩者共病的病機(jī)為“脾虛痰聚”，脾為氣血生化之源，脾氣虛弱，健運不及，生化乏源，肺衛(wèi)失養(yǎng)，鼻竅不榮，肺失宣降，水液聚而生痰，上犯鼻竅。脾虛運化水飲功能失調(diào)，水濕內(nèi)停，聚而生痰，停留于肺，阻于鼻竅，橫竄經(jīng)絡(luò)，出現(xiàn)諸部位的抽動。脾失健運，氣血無以生化，土不榮木，肝木亢旺動風(fēng)。

綜上所述，TD合并過敏性疾病病位以肺、脾、肝為主，致病因素有風(fēng)、痰、濕、滯、火、郁，虛實夾雜，本虛為主，標(biāo)實為輔。虛證以肺虛、脾虛、氣虛為主，實證以風(fēng)痰、肝火多見。治療上以健脾補肺、化痰祛風(fēng)、平肝熄風(fēng)為治療原則。

4 小 結(jié)

近年來，大量臨床研究已經(jīng)證實TD與過敏性疾病之間存在相關(guān)性。TD與過敏共患病的發(fā)病率持續(xù)升高，其中過敏性鼻炎和結(jié)膜炎最為常見。過敏是誘發(fā)TD的重要因素之一，國內(nèi)外研究亦從不同角度分析了二者的關(guān)聯(lián)，包括共同的致病基因和病理生化過程、病原體感染誘發(fā)的免疫損傷，以及心理和季節(jié)等因素?，F(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)TD合并過敏性疾病發(fā)病特點，認(rèn)為其以風(fēng)、痰、濕、滯、火、郁為致病因素，以肺脾氣虛、肝亢動風(fēng)證為主要證型。目前對TD與過敏性疾病共患病的研究尚為粗淺，其臨床治療多依靠理論與實踐經(jīng)驗總結(jié)，缺乏較為深入系統(tǒng)的機(jī)制研究，日后可側(cè)重相關(guān)基礎(chǔ)研究，為其臨床治療提供理論依據(jù)。