柴胡疏肝散在肝臟疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

梁瀞云，唐 燕，司馬玲，伍漫漫，廖丹丹，梁 皓，陳啟帆，羅偉生

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧530200)

《景岳全書》中詳細(xì)記載了柴胡疏肝散這一方劑，其主要由柴胡、香附、炙甘草、炒枳殼、川芎、陳皮、芍藥組成，方中柴胡為君，臣藥包含川芎和香附，陳皮、枳殼、芍藥為佐，甘草調(diào)和諸藥。本方常用于治療肝郁氣滯引起的兩脅肋部疼痛，胸悶善太息，情緒急躁易怒，反酸噯氣，脘腹脹滿等。根據(jù)中醫(yī)癥候，臨床上常在辨證論治的基礎(chǔ)上隨癥加減，廣泛用于治療各種常見肝臟疾病。經(jīng)過長期的臨床實(shí)踐、基礎(chǔ)研究，目前柴胡疏肝散已取得了一定的理論研究成果，現(xiàn)對柴胡舒肝散治療肝臟疾病的臨床運(yùn)用及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

1 柴胡疏肝散方義分析

《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“治病必求于本。本者，病之因也。究其諸癥之因，為肝氣郁結(jié)使然。肝氣郁滯則經(jīng)氣不利，胸脅疼痛而善太息；郁之日久，則橫逆克土，胃氣失和而腹脹滿，故疏肝理氣是為當(dāng)務(wù)之急，法當(dāng)順其性而開其郁，并佐以他藥以對癥也?！惫十?dāng)以疏肝解郁、理氣止痛為法?！端幤坊x》云：“柴胡性輕清主升散，味微苦主疏肝。”方中柴胡苦、辛，微寒，歸屬于肝膽經(jīng)，長于疏肝解郁，升陽舉陷，為君藥。香附、川芎均味辛，歸于肝經(jīng)，可活血行氣止痛，二者同用可助柴胡疏肝解郁之效，共為臣；陳皮、枳殼均苦辛，同歸脾經(jīng)，可行氣健脾，為佐使；芍藥偏酸苦，可緩急止痛、養(yǎng)血柔肝，為佐藥；甘草調(diào)和諸藥。

2 柴胡疏肝散的藥理作用

柴胡疏肝散主要有皂苷類、黃酮類、酚酸類及萜類四種活性成分[1]。柴胡疏肝散單味藥化學(xué)成分的研究比較多，其中君藥柴胡[2-4]，用量較大，主要功效為疏肝解郁、行氣止痛、升陽舉陷，退熱效果好，主要的活性成分有皂苷類、多糖類、揮發(fā)油、黃酮類等，有抗抑郁、抗炎、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝、抗腫瘤、保護(hù)肝臟等作用。川芎[5]含有機(jī)酸、揮發(fā)油、苯酚類、酚類、生物堿、萜烯類等活性成分，長于祛風(fēng)止痛、行氣活血，對抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、改善血液黏稠度等有著獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用。佐藥陳皮與枳殼，理氣寬中作用較強(qiáng)。陳皮[6]的活性成分包括柚皮苷、橘皮素、5,7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮、川陳皮素、雙氫川陳皮。枳殼[7]的活性成分則偏向于揮發(fā)油類、生物堿類、黃酮類等微量元素。兩者都可以降血脂、抗腫瘤、抗氧化、保護(hù)肝臟。香附和芍藥均歸屬于肝經(jīng)，香附[8]疏肝解郁，理氣寬中，調(diào)經(jīng)止痛作用較強(qiáng)，其揮發(fā)油類活性成分較多，包括倍半萜類化合物、α-香附酮，異長葉烯-5-酮，桉油烯醇等，對抑郁癥治療有著十分重要的作用。芍藥[9]側(cè)重于養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽，其活性成分多為單萜及其苷類化合物、三萜類化合物、多酚類化合物、黃酮類化合物、多糖類化合物等，除有抗炎、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝、抗腫瘤、抗氧化等作用，兼有抗血栓及促進(jìn)造血的功能。另外，甘草調(diào)和諸藥。研究發(fā)現(xiàn)，甘草[10]的皂苷(主要為甘草甜素)、類黃酮、香豆素、生物堿、多糖、谷甾醇和氨基酸等活性成分相互作用，起到抗腫瘤、抗微生物、抗病毒、抗炎等作用。

3 柴胡疏肝散在肝臟疾病中的應(yīng)用

3.1 肝纖維化 長期的炎癥刺激導(dǎo)致肝組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變，使細(xì)胞外基質(zhì)增生，形成纖維瘢痕，可逐漸發(fā)展成肝纖維化，甚至肝硬化或肝癌[11]。現(xiàn)已有許多研究表明，柴胡疏肝散可以通過抑制肝星狀細(xì)胞的增殖和激活、調(diào)控信號通路中的相關(guān)蛋白，抑制肝纖維化的形成。田新紅等[12]發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，柴胡疏肝散中劑量組TGF-β1、p-p38MAPK和α-SMA、TIMP-1蛋白表達(dá)顯著減弱，MMP-9蛋白表達(dá)顯著增強(qiáng)，表明柴胡疏肝散可能通過TGF-β/p38MAPK信號通路抑制HSC的活化。尚立芝等[13]發(fā)現(xiàn)模型組中的TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA和TGF-β1、p-Smad2/3的蛋白表達(dá)量明顯增加，Smad7基因表達(dá)顯著降低，而中劑量組的蛋白表達(dá)及基因表達(dá)恰好相反，這說明TGF-β1/Smad信號通路可能是抑制肝纖維化的信號通路。在中醫(yī)方面，肝纖維化目前沒有明確的病名。徐列明等[14]認(rèn)為肝臟損傷，陰精虧損，氣血運(yùn)行不暢，久聚不散而成積，可分為寒熱轉(zhuǎn)化、肝氣郁結(jié)、寒凝積滯等不同證型。西醫(yī)診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)為肝組織病理檢測[15]，但在臨床實(shí)踐中很難開展，故GLDH、ALT、AST、TBA、GGT、CHE等肝功能指標(biāo)[16]、肝纖四項(xiàng)、B超等檢測手段在輔助診斷方面尤為重要。柴胡疏肝散目前在肝纖維化的治療中已取得明顯效果。趙鵬飛等[17]對患者使用柴胡疏肝散前后的肝功能、肝纖維化指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，治療組比對照組總有效率高22%，證明柴胡疏肝散可以有效改善患者肝功能，降低肝纖維指標(biāo)，抑制肝纖維化。韓玫等[18]通過觀察比較使用柴胡疏肝散治療前后肝纖維化患者的ALT、AST、肝纖維化四項(xiàng)、肝臟超聲測量門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾臟厚度、肝臟硬度值，發(fā)現(xiàn)觀察組臨床總有效率高于對照組，說明柴胡疏肝散治療肝纖維化確有療效。

3.2 肝 癌 肝癌的發(fā)生發(fā)展與腫瘤細(xì)胞的侵襲密切相關(guān)，大多由慢性肝病遷延不愈所致，尤其是肝纖維化及肝硬化。有研究指出，肝癌遺傳史、糖尿病、煙草重度依賴、酒精重度依賴、HBV-DNA>104以及未進(jìn)行抗病毒治療是乙肝肝硬化合并原發(fā)性肝癌的重要危險因素[19]。根據(jù)診療指南，尚無明確有效的治愈藥物。肝癌在中醫(yī)方面歸屬于“肝積”“石水”“積聚”等范疇，其病因病機(jī)無外乎虛損成積，虛、瘀、痰、毒貫穿疾病始終[20]。周河燃等[21]從黃挺治療肝癌經(jīng)驗(yàn)中總結(jié)得出，肝癌的病機(jī)為脾虛肝郁，健運(yùn)脾土、行氣柔木、解毒抑癌為基本治法。余宋等[22]總結(jié)翟笑楓治療肝癌經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為肝癌的發(fā)生是由于脾虛肝郁，郁久成積。由此可見，補(bǔ)虛解郁是肝癌的重要治則。吳楊[23]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散加減聯(lián)合TACE介入治療可以改善患者肝功能，穩(wěn)定腫瘤大小，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生存質(zhì)量，這在肝癌治療方面具有重要意義。阿依寶塔·努臘勒木[24]通過對臨床肝癌患者治療前后的NRS評分、BIP評分以及患者的癥狀體征進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散加味治療可以降低原發(fā)性肝癌肝郁氣滯型患者的疼痛，提高患者生存質(zhì)量。

3.3 肝硬化 彌漫性肝纖維化及各種慢性肝病可導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)改變，若不加以干預(yù)，可逐漸發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌[25]。在中醫(yī)方面，肝硬化屬“臌脹”范疇，其病機(jī)多為血瘀、氣滯、水停，為正虛邪實(shí)、水瘀交結(jié)之證[26]。程波等[27]認(rèn)為，在中醫(yī)方面，肝氣郁結(jié)，機(jī)體陰陽失于調(diào)和，是引發(fā)肝癌的重要因素。燕騰飛等[28]通過比較柴胡疏肝散加減聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)后患者的瘤體體積，發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散能夠緩解患者情緒，減小腫瘤體積，降低肝癌的復(fù)發(fā)率。

3.4 脂肪肝 非酒精性脂肪肝是一種肝臟代謝性疾病，其主要的病理特點(diǎn)是肝細(xì)胞脂肪變性及貯積。高脂飲食、脂質(zhì)代謝紊亂、肥胖、高血壓、動脈硬化癥等是非酒精性脂肪肝發(fā)生、發(fā)展的重要因素[29]。本病屬中醫(yī)“肝著”“積聚”等范疇，目前尚無明確病名?！堆C論》所曰：“血積既久，亦能化為痰水。”《血證論·臟腑病機(jī)論》亦載：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化?！薄镀⑽刚摗て⑽甘⑺フ摗份d：“百病皆由脾胃衰而生也。”李勤等[30]認(rèn)為，本病多為本虛標(biāo)實(shí)之證，其病因病機(jī)為脾虛、痰濕、血瘀與肝郁，故應(yīng)從調(diào)理肝脾兩臟入手，疏肝解郁，理氣健脾，祛瘀化痰。柴胡疏肝散針對肝郁脾虛型的脂肪肝具有一定的療效。蘇偉[31]研究發(fā)現(xiàn)，針對非酒精性脂肪肝患者應(yīng)用柴胡疏肝散，治療組有效率大于70%，且治療組患者血清TG、TC和LDL-C水平均低于對照組，HDL-C水平高于對照組，說明柴胡疏肝散可以降低患者血脂水平。

4 其他疾病

目前研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散治療慢性膽囊炎、胃食管反流病、腸易激綜合征等消化系統(tǒng)疾病也有一定效果。郭麗萍[32]發(fā)現(xiàn)，慢性膽囊炎患者使用柴胡疏肝散后的中醫(yī)證候積分均明顯改善，膽囊收縮功能也較前恢復(fù)，膽囊壁更加平滑，炎癥因子水平也得到改善。王同單等[33]發(fā)現(xiàn)，服用柴胡疏肝散加減聯(lián)合鋁碳酸鎂咀嚼片的觀察組臨床總有效率比對照組高20%，且治療后治療組患者反酸、反食、燒心、胸悶不適等中醫(yī)證候積分均下降。

5 小 結(jié)

綜上所述，柴胡疏肝散長于疏肝解郁，理氣止痛，在臨床廣泛應(yīng)用于治療各種肝臟疾病。柴胡疏肝散組方中含有多種中藥，其成分復(fù)雜、靶點(diǎn)多、效用廣，可以通過不同的信號通路和蛋白抑制HSC的激活和活化，有效調(diào)節(jié)糖脂代謝、炎癥反應(yīng)、血脂功能、神經(jīng)遞質(zhì)及肝功能等，防止各種彌漫性肝病發(fā)展成肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌。目前柴胡疏肝散的研究仍大量停留在對其組方的基礎(chǔ)理論探討及對現(xiàn)代基本藥理研究方面。未來可以將蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)、中藥超分子理論及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等一系列較具創(chuàng)新性的技術(shù)結(jié)合起來，為柴胡疏肝散在肝臟疾病的治療上提供更多權(quán)威、系統(tǒng)、科學(xué)的理論依據(jù)。